药物化学-循环系统药物

1、 循环系统药物1 重点药物地西泮 美沙酮 氯丙嗪 唑吡坦 苯妥英钠 卡马西平 氟哌啶醇 丙咪嗪 吗啡 喷他佐辛溴新斯的明 氯贝胆碱 阿托品 阿曲库铵 肾上腺素 氯苯那敏 普鲁卡因 利多卡因普萘洛尔 硝苯地平 胺碘酮 卡托普利 氯沙坦 硝酸甘油 洛伐他丁西米替丁 雷尼替丁 法莫替丁 奥美拉唑 阿司匹林 对乙酰氨基酚 吲哚美辛 双氯芬酸钠 布洛芬 萘普生 环磷酰氨 氟尿嘧啶青霉素钠 头孢噻污钠 红霉素 氯霉素环丙沙星 左氧氟沙星 异烟肼 甲氧苄啶 氟康唑 奥司他韦 阿昔洛韦 齐多夫定利巴韦林 青蒿素甲磺丁脲 格列苯脲雌二醇 丙酸睾酮 氢化可的松维生素A 维生素C2 第四章 循环系统药物抗心律失常药

2、物抗高血压药物强心药物降血脂药物抗血栓药物抗心绞痛药物强心药物3 循环系统图维持生命最重要的系统4 循环系统药物特点种类繁多且更替快作用机制复杂作用靶点多新型作用机制药物不断出现涉及化学、生物学、药理学的问题特别复杂5 1 - 受体阻滞剂- Adrenergic Block Agents- 受体(肾上腺能受体)： 1 - 受体 心脏 2 - 受体 血管及支气管平滑肌但发现同一器官可同时存在1和2亚型兴奋 : 1 - 受体心脏兴奋 2 - 受体血管舒张、支气管舒张拮抗: 1 - 受体心脏抑制 2 - 受体血管收缩、支气 管收缩概述6 - 受体阻滞剂的分类:根据各种- 受体阻滞剂对1和2 受体的

3、亲和力的差异，分成：一. 非选择性- 受体阻滞剂同一剂量对b1和b2-受体产生相似幅度的拮抗作用 盐酸普萘洛尔、吲哚洛尔、纳多洛尔、艾司洛尔二. 1- 受体阻滞剂 酒石酸美托洛尔、阿替洛尔、普拉洛尔三. 非典型的- 受体阻滞剂对、都有阻滞作用拉贝洛尔、卡维地洛7 基本结构类型具有异丙肾上腺素的骨架阻断- 受体的作用芳氧丙醇胺类比芳基乙醇胺类强1、芳环或杂环；2、乙醇型或氧代丙醇；3、较大取代的仲胺芳氧丙醇胺类芳基乙醇胺类8 发展 1948Black设想50年代中受体阻断药 19561957 DCI的发现1957Lilly公司 芳基乙醇胺丙萘洛尔拉贝洛尔 1962芳氧丙醇胺类1964 Propr

4、anolol 20世纪90年代, Black 因而获得诺贝尔9 盐酸普萘洛尔(propranolol Hydrochloride)化学名：1-异丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐1-（1-methylethyl)amino-3-(naphthalenyloxy)-prOpanol hydrochloride10 结构特点1-异丙氨基2-丙醇3-（1萘氧基）11 理化性质性状: 药用外消旋体, 但 S(-) 活性 R(+)3. 氧化变质: 对热、碱: 稳定 对光: 氧化 对酸: 氨基侧链氧化分解 4. 5. 杂质: -萘酚 检测: 对重氮苯磺酸盐(重氮盐反应)12 体内代谢本品 -萘酚

5、与葡萄糖醛酸结合侧链氧化:-羟基-3-(1-萘氧基)-丙酸(脱氨氧化)13 合成 14 临床用途Propranolol Hydrochloride为非选择性 -R阻断剂 心率、心肌收缩力、传导、 循环量、心肌耗氧；及血管扩张， 临床上用于心绞痛、窦性心动过速、房扑、房颤、或早博(心律失常)、 高血压.15 结构改造得超短效药物优点：能克服用于抗心律失常时抑制心脏和诱发哮喘的副作用艾司洛尔（Esmolol):血浆半衰期8min，用于室性心律失常，急性心肌局部缺血引入易水解基团16 结构改造得长效药物（降压药）吲哚洛尔Pindolol每周只需服12次波吲洛尔opindolol可产生96h作用纳多洛

6、尔Nadolol每日只需服一次普萘洛尔的羟肟衍生物，先水解成酮，再还原成醇。用于青光眼前药化前药化17 构效关系18 艾司洛尔(Esmolol)作用特点:非选择性超短效- 受体阻滞剂T1/2=8min. (结构中母核 萘环苯环, 苯环4-取代丙酸甲酯,易被血浆酯酶水解)临床上用于室性心律失常, 急性心绞痛.一旦发生副作用, 停药即可消失吲哚洛尔(Pindolol)非选择性- 受体阻滞剂, 长效, 抗高血压.(12次/周纳多洛尔(Nadolol)非选择性- 受体阻滞剂,长效, 抗高血压.(1次/日)19 选择性1- 受体阻滞剂- 受体阻滞剂在用于治疗心律失常和高血压时,可发生支气管痉挛, 并延缓

7、低血糖的恢复,使哮喘患者和糖尿病患者的应用受到限制选择性1- 受体阻滞剂，仅抑制交感性心脏兴奋的作用，较适合有哮喘、外周血管病、糖尿病的患者。酒石酸美托洛尔Metoprolol Tartrate1-异丙氨基-3-对-(2-甲氧基乙基)苯氧基-2-丙醇 L-( + )-酒石酸盐(2 : 1)结构特点：4-取代苯氧丙醇胺类4-醚取代Metoprolol有手性,药用外消旋体但酒石酸为右旋临床用途:选择性1 -R阻断剂用于轻中度高血压,心绞痛.尤其适合有哮喘、外周血管病、糖尿病的患者。20 普拉洛尔(Practolol) 阿替洛尔(Atenolol)4-胺取代的苯氧丙醇胺类各种选择性1 -R阻断剂的开

8、发基本上是从发现Practolol具有选择性抑制心脏兴奋的作用开始,均集中在4-取代基上选择性较强的1 -R阻断剂21 非典型的- 受体阻滞剂对、受体均有阻滞作用,特别适用于高血压患者.单纯性的受体阻滞剂的血流动力学效应使外周血管阻力增加,使肢端循环发生障碍兼有1受体阻滞剂的扩外周血管作用, 可产生协同作用22 拉贝洛尔(Labetalol)非典型的- 受体阻滞剂临床用于重症高血压和充血性心衰的治疗23 2. 钙通道阻滞剂Calcium Channel Blockers钙通道阻滞剂 是在通道水平上选择性地阻滞Ca2+经细胞膜上的钙离子通道进入细胞内,减少细胞内Ca2+浓度的药物.钙通道阻滞剂的

9、生理效应 Ca2+内流:细胞内Ca2+浓度增加,心肌收缩力增加,血管收缩加强,激素分泌、递质释放增加;阻滞Ca2+内流:细胞内Ca2+浓度降低,心肌收缩力减弱,血管舒张激素分泌、递质释放减少24 钙通道阻滞剂特点有选择性和非选择性之分；与存在多种亚型，且在组织器官的分布及其生理特性不同有关；L-亚型钙通道主要存在于心肌、血管平滑肌中，是细胞兴奋时钙内流的主要途径；二氢吡啶类钙拮抗剂对L-亚型钙通道具有特殊选择性。25 钙通道阻滞剂的分类1. 选择性钙通道阻滞剂 二氢吡啶类: 硝苯地平 苯烷胺类: 维拉帕米苯并硫氮卓类: 地尔硫卓2. 非选择性钙通道阻滞剂 氟桂利嗪类: 普尼拉明类:26 二氢吡

10、啶类钙通道阻滞剂27 硝苯地平(Nifedipine)化学名:2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢- 3,5-吡啶二甲酸二甲酯1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5-pyridine dicarboxylic acid dimethyl ester28 理化性质1. 性状2. 光歧化反应 ( 地平类): 避光Nifedipine在光照和氧化剂存在的条件下,分别生成两种降解氧化产物: 1). 硝基苯吡啶衍生物 (芳构化) 2). 亚硝基苯吡啶衍生物(有毒)29 体内代谢Nifedipine 口服经胃肠道吸收完全,经肝代谢, 体内

11、代谢物均无活性,80%由肾排泄.代谢过程:芳构化 酯水解 甲基羟化内酯化30 临床用途 二氢吡啶类钙拮抗剂特异性高,作用强.具有强扩血管作用,在整体条件下不抑制心脏.临床用于冠脉痉挛、心肌梗死、高血压等.可与受体阻断剂、强心苷合用.31 合成32 二氢吡啶类钙通道阻滞剂的X-射线晶体学研究苯环与二氢吡啶环在空间上几乎相互垂直, 此构象应该为钙拮抗剂的药效构效.3,5-位取代基不同时,4-位碳为手性碳原子3,5-位取代基的位阻作用有利于此药效构象的存在33 二氢吡啶类钙通道阻滞剂的构效关系1). 1,4-二氢吡啶环:2). 3,5-甲酰酯基:3). 3,5-甲酰酯基取代不同:4). 4-取代基:

12、5). 4-取代苯基:34 35 尼莫地平(Nimodipine) 氨氯地平(Amlodipine)治疗缺血性脑血管疾病用于高血压、缺血性心脏病36 苯烷胺类钙通道阻滞剂盐酸维拉帕米 (Verapamil Hydrochloride)结构特点:一个碱性中心N原子与两个烷基连接,Verapamil为手性化合物,右旋体R(+)活性 左旋体S(-),药用外消旋体 作用特点:钙通道阻滞剂: 抑制心肌及房室传导, 扩张冠状动脉冠脉流量扩张外周血管,作用于急慢性冠状动脉不全、心绞痛、房室交界处心动过速 (心律失常)抑制胃肠道平滑肌,引起便秘等副作用37 苯并硫氮卓类钙通道阻滞剂盐酸地尔硫卓(Diltiaz

13、em Hydrochloride)作用特点:高选择性钙通道阻滞剂, 口服有较高的首过效应.扩张血管作用,尤其是对大的冠状动脉和侧支循环有较强的扩张作用临床用于治疗包括变异型在内的各种缺血性心脏病、有减缓心率作用; 长期服用可预防心血管意外无耐药性和明显的副作用38 四、非选择性钙通道阻滞剂氟桂利嗪类（二苯哌嗪类）选择性作用于脑血管，用于脑血栓、脑中风等普尼拉名类能扩外周及冠脉血管，用于心绞痛及心肌梗死等 桂利嗪 氟桂利嗪 普尼拉名39 3. 钠、钾通道阻滞剂 Sodium and Potassium Channels Blokers一. 钠通道阻滞剂钠通道和动作电位钠通道维持细胞的兴奋性及生理

14、功能是局麻药和抗心律失常药的作用靶点分布在心肌细胞膜上的钠通道具有去极化心肌细胞和传播动作电位的作用当受到刺激时,钠通道开放,大量Na+从细胞外经钠通道快速内流,导致膜电位迅速升高,形成动作电位的0相钠通道阻滞剂的作用机制抑制Na+内流抑制心肌细胞动作电位振幅和超射幅度, 减慢传导,延长有效不应期减慢心率, 适用于心率过快型心律失常40 钠通道阻滞剂的分类钠通道阻滞剂属于类抗心律失常药 (根据1971年Vaughan Williams 对抗心律失常药的分类方法) 根据对钠通道的选择性和钠通道的阻滞特性,钠通道阻滞剂又分为: a 类: 阻止Na+内流: 硫酸奎尼丁 b 类: 提高颤动阈值: 美西

15、律 c 类: 延缓传导: 普罗帕酮Vaughan Williams 对抗心律失常药的分类方法类抗心律失常药钠通道阻滞剂: a b c 类抗心律失常药 受体阻滞剂类抗心律失常药 钾通道阻滞剂类抗心律失常药 钙通道阻滞剂41 钠通道阻滞剂(I类抗心律失常)分类 Ia 类：为适度（30%）阻滞钠通道，除抑制钠离子内流外，还能抑制钾通道，延长所有心肌细胞的有效不应期，为广谱抗心律失常药。如：奎尼丁，普鲁卡因胺，丙吡胺。Ib类：为轻度（10%以下）阻滞钠通道，对钠离子内流抑制作用较弱，属窄谱药，只用于室性心律失常。如：美西律，利多卡因，妥卡尼。Ic类：为重度（ 50%以上）阻滞钠通道，抑制钠通道能力最强

16、，能有效地抑制心肌的自律性、传导性，延长有效不应期，在消除折返传导和冲动形成异常方面均有作用，亦属广谱抗心律失常药。如：普罗帕酮，氟卡尼。42 a 类钠通道阻滞剂硫酸奎尼丁(Quinidine Sulfate)化学名:(9S)-6-甲氧基-脱氧辛可宁-9-醇硫酸盐二水合物 构型分别是3R，4S，8R，9S，为右旋体。奎尼丁分子碱性较强，可制成各种盐类。膜稳定剂 治疗心房纤颤、阵发性心动过速和心房扑动43 结构特点Thalleioquin44 2-羟基奎尼丁 O-去甲基奎尼丁 乙烯基氧化物奎尼丁的代谢反应45 b 类钠通道阻滞剂盐酸美西律:(Mexiletine Hydrochloride):用

17、于各种室性心律失常，如过早搏动、心动过速，尤其是洋地黄中毒、心肌梗死或心脏手术引起的心律失常46 c 类钠通道阻滞剂普罗帕酮(Propafenone): 用于防治室性、室上性早搏，心动过速47 钾通道阻滞剂盐酸胺碘酮Amiodarone Hydrochloride化学名(2-丁基-3-苯并呋喃基) 4-2-(二乙氨基)乙氧基-3,5-二碘苯基甲酮盐酸盐48 理化性质1.性状: 2.稳定性: 固体避光稳定( 存在大共轭体系)水溶液不稳定, 但在氯仿和乙醇中稳定性比在水中好鉴别反应含I: 在硫酸中温热、分解、氧化紫色 碘49 体内代谢Amiodarone Hydrochloride口服吸收慢,起效

18、极慢,一般在一周左右才起效,半衰期长达9.3344天,分布广泛,可蓄积在多种组织和器官内主要代谢产物: 氮上去乙基( 有活性)50 临床用途 Amiodarone Hydrochloride在20世纪60年代, 主要用于治疗心绞痛 20世纪70年代才用于抗心律失常, 具有广谱作用, 可用于其它药物治疗无效的严重心律失常51 合成(CH3CH2CH2CO)2O,H3PO4 H2NNH2.H2O,KOHAlCl3,ClCH2CH2Cl I2,KIO3CH3CH2OHKOH,ClCH2CH2Cl52 4. 血管紧张素转化酶抑制剂 及血管紧张素受体拮抗剂Angiotensin Converting E

19、nzyme Inhibitors And Angiotensin Receptor Antagonists53 Ang.受体支气管收缩作用于肾素血管紧张素醛固酮系统RAAS54 一、ACE 抑制剂 卡托普利二、Ang受体拮抗剂 氯沙坦卡托普利氯沙坦55 血管紧张素转化酶抑制剂( ACE I )卡托普利(Captopril)化学名:1-(2S)-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基-L-脯氨酸开博通；巯甲丙脯酸56 发现谷色脯精脯谷亮脯替普罗肽有抑酶活性，但口服无效受羧肽酶A抑制剂研究的启发对酶有特异性抑制作用，作用弱引入手性碳巯基对锌的亲和力更强增加脂溶性有利吸收57 从先导物替普罗肽到卡托普利的

20、结构改造过程58 Captopril与ACE相互作用酰胺的羰基则可和受体形成氢键羧基阳离子对结合酶起重要作用吡咯环与S2结合2-甲基丙酰基与S1结合。巯基与Zn2+结合59 结构特点两个手性碳: 均为S构型60 理化性质1. 性状2. 酸性:Captopril具有酸性, 羧酸的pKa3.7, 巯基pKa9.8(较弱)3. 稳定性:Captopril结晶固体稳定性好, 其甲醇溶液也稳定Captopril水溶液易发生氧化和水解a. 氧化: (含-SH) 水溶液易O 二硫化合物(-S-S-) O 受pH、金属离子(尤其Cu2+、Fe3+)和浓度的影响,pH 230mg/100ml血浆甘油三酯 140

21、mg/100ml血浆HDL低，也易发生动脉粥样硬化(HDL起运转胆固醇的作用)99 动脉粥样硬化血脂长期过高，血脂及其分解产物逐渐沉积在血管壁上，导致细胞和组织增生，出血、血栓形成或钙质沉着动脉内积聚的脂质外观呈黄色粥样，因此称为动脉粥样硬化使动脉血管增厚变硬，弹性降低，管腔变窄，最终引发所支配的器官组织缺血性病变100 药物分类羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂: 洛伐他汀（1987）、辛伐他汀1988 、普伐他汀1989氟伐他汀1994阿托伐他汀1997瑞舒伐他汀2003影响胆固醇和甘油三酯代谢药物:苯氧基烷酸类: 非诺贝特烟酸类:其他类:阿托伐他汀1997 1998年18亿 1999年40亿2

22、00164亿2002年79亿2003年103亿101 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂内源性的胆固醇合成102 洛伐他汀( Lovastatin)1S-1 (R*), 3 , 7, 8 (2S*, 4S*) 8a - 2-甲基丁酸 1,2,3,7,8a-六氢-3,7-二甲基-8-2-(四氢-4-羟基-6-氧-2H-吡喃 a-2-) 乙基- 1-萘酯1987年103 结构特点104 发现1976年，日本科学家从桔青霉菌的培养提取物中发现了康帕定（compactin），即美伐他汀（mevastatin)抑制HMGCoA还原酶，能明显降低血浆胆固因结构复杂，当时工业化生产技术所限，日本医药企业未继续研究

23、。 105 发现西方医药界对先导物mevastatin甚感兴趣，投入大量人力、物力进行研究。不到20年的时间，西方各国共计开发包括mevastatin在内的十多个他汀类调血脂药。洛伐他汀（lovastatin）是在红曲霉菌和土曲霉菌中发现的。默克公司开发，1987年首次在美国上市，为第一个上市的他汀类药物。106 发现mevastatin的活性代谢物普伐他汀（pravastatin）;lovastatin的甲基化衍生物辛伐他汀（simvastatin）;对药物的疗效和作用机制进行了研究。活性较强，副作用较低毒性较低 107 理化性质内酯环能迅速水解 产物羟基酸，为较稳定化合物水解反应伴随的副反

24、应则较少108 体内代谢Lovastatin的代谢主要发生在内酯环和萘环的3位上代谢物由胆汁排泄109 110 临床用途竞争抑制HMG-CoA还原酶，使 LDL， HDL 用于治疗原发性高胆固醇血症，冠心病，预防冠状动脉粥样硬化111 新伐他汀(Simvastatin)活性比洛伐他汀强一倍降血脂1988年112 阿托伐他汀 atorvastatin多取代吡洛衍生物全合成品，药用其钙盐辉瑞公司开发，1997年在英国上市，2000年的年销售额50亿美元，2006年的年销售额超过120亿美元，位居他汀类榜首。首个用于混合型高脂血症和家族性高脂血症 。113 影响胆固醇和甘油三酯代谢药物:苯氧基烷酸类

25、:烟酸类:其他类:非诺贝特烟酸114 降胆固醇药物的作用部位及作用机制吸收抑制剂他丁类药物外源性（小肠）胆固醇内源性（肝脏）树脂类药物胆酸胆固醇酯、维生素D、甾体激素吸收阻断生物转化阻断代谢促进生物转化115 降TG的苯氧基烷酸类药物作用机制核内受体PPAR-a诱导脂蛋白酶基因表达脂蛋白酶增加促进CM、VLDL中TG水解苯氧基烷酸类药物激活降TG的烟酸类药物作用机制脂肪组织中TG肝脏合成TG自由脂肪酸LDL、VLDL烟酸类药物脂肪酶载脂蛋白116 非诺贝特插入 一个 苯甲酰基异丙醇酯117 吉非罗齐化学名： 2，2-二甲基-5-（2，5-二甲基苯氧基）戊酸，吉非贝齐5-(2,5-Dimethy

26、lphenoxy)-2,2- dimethylpentanoic acid 118 烟酸类:icotinic acid119 右旋甲状腺素(Dextrothyroxine):作用特点激素类, 有降血脂作用.服用外源性的激素药物, 易产生激素样副作用.甲状腺素结构中有一手性中心.必需严格控制左旋的含量.120 8. 抗血栓药Antithrombotic Drugs血栓是产生冠脉血栓(冠心病)和脑血栓 的主要病因.防止血栓的形成是预防冠心病和脑血栓的有效措施.形成血栓的因素:血小板在损伤的血管壁表面上粘附和聚集、血流淤滞、凝血因子的激活促使凝血酶的形成、纤维蛋白溶酶活性低下等 121 血栓的形成与

27、分解122 药物类型抗血小板药: 氯吡格雷 阿司匹林抗凝血药: 华法林钠溶血栓药: (生化药物) 尿激酶123 抗血小板药血小板是血栓形成的必需物质抑制血小板聚集药, 在血栓的预防和治疗中发挥重要的作用水杨酸类 阿司匹林吩噻并吡啶类 氯吡格雷 噻氯匹啶磺酰基和苯丙氨酸 替罗非班 124 氯吡格雷(Clopidogrel)噻吩并四氢吡啶 乙酸甲酯-C为手性碳, 药用品S构型在体外无生物活性, 口服后经肝酶系转化产生活性的代谢物临床用于预防缺血性脑卒中、心肌梗死、外周血管病.疗效强于阿司匹林作用特点125 抗凝血药抑制凝血酶和凝血因子华法林钠(Warfarin Sodium)苯并吡喃-二酮作用特点

28、临床用于急性心肌梗死、肺栓塞、心房纤颤、人工心脏瓣膜等在治疗血栓栓塞性疾病时, 先用作用快的肝素,再用华法林钠维持治疗溶血栓药酶类(尿激酶、链激酶)基因工程药物126 9. 其它心血管系统药物 Miscellaneous Agents一. 作用于肾上腺素受体的药物突触前2受体兴奋, 去甲肾上腺素释放减少, 心率减慢, 血管平滑肌松弛,血压下降突触后1受体被阻滞, 引起血管扩张, 血压下降非选择性 受体拮抗剂选择性1受体拮抗剂2受体激动剂非选择性 受体拮抗剂阻滞血管平滑肌上1受体, 血管扩张.又阻滞中枢2受体, 增加去甲肾上腺素的释放,增加心输出量.如酚妥拉明、酚苄明127 酚妥拉明(Phentolamine)咪唑环叔胺 短效抗抗高血压药作用特点短效的抗高血压药物