2015年药二第十三章抗肿瘤药剖析

1、你的未来，我来导航天星培训你的未来，我来导航 第十三章抗肿瘤药（绝对重点）抗肿瘤药按照药理作用机制分为以下6类：（1）直接影响DNA结构和功能的药物。（2）干扰核酸生物合成的药物。（3）干扰转录过程和阻止RNA合成的药物。（4）抑制蛋白质合成与功能的药物。（5）调节体内激素平衡的药物。（6）分子和单克隆抗体靶向抗肿瘤制剂。第一节直接影响DNA结J和功能的药物（重点）直接影响DNA结构和功能的药物可以分为：破坏DNA的烷化剂。（2）破坏DNA的铂类化合物。（3）破坏DNA的抗生素类药物。（4）拓扑异构酶抑制剂。第一亚类破坏DNA的烷化剂一、药理作用与临床评价（一）作用特点由于烷化剂对细胞有直接毒

2、性作用，故又被称为细胞毒类药物。属于细胞增殖周期非特异性抑制剂。3具有广谱抗癌作用。（二）典型不良反应除长春新碱和博来霉素外几乎所有的细胞毒药，均可导致骨髓抑制。口腔黏膜反应常见症状有咽炎、口腔溃疡、口腔黏膜炎。2.抗肿瘤药所引起的脱发几乎在1或2周后可发生。3.化疗可诱导高尿酸血症，且与急性肾衰竭有关。4.大多数细胞毒类药都有致畸性，对妊娠及哺乳期妇女禁用。5.出血性膀胱炎是泌尿系统毒性的表现。（三）禁忌证对药物过敏者、妊娠及哺乳期妇女、严重肝肾功能损害者。（四）药物相互作用环磷酰胺肝药酶诱导剂如巴比妥类、糖皮质激素、别嘌醇及氯霉素等对本品的代谢、活性和毒性均有影响，并用时应注意。塞替派塞替

3、派可增加血尿酸水平，为控制高尿酸血症可给予别嘌醇。与尿激酶同时应用，可增加塞替派治疗膀胱癌的疗效。二、用药监护（一）骨髓功能抑制骨髓功能抑制常出现在给药后的710日，但是某些药可出现的更晚，如卡莫司汀、洛莫司汀和美法仑。（二）应对口腔黏膜反应。（三）抗肿瘤药药液外渗时的应对。（四）应用环磷酰胺应监护膀胱毒性。三、主要药品环磷酰胺典基医保（甲）Cyclophosphamide【适应证】用于恶性淋巴瘤、急性或慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤等。【注意事项】大剂量应用时，除密切观察骨髓造血功能外，尤其要注意非血液学毒性如心肌炎、中毒性肝炎及肺纤维化等。塞替派典基【适应证】用于乳腺癌、卵巢癌、癌性体腔

4、积液的腔内注射、膀胱癌的局部灌注、胃肠道肿瘤。【注意事项】下列情况慎用或减量使用：骨髓功能抑制者、肝功能损害、感染、肾功能损害等。（2）在用药期间，每周均要定期检查白细胞计数、血小板及肝肾功能。第二亚类破坏DNA的铂类化合物一、药理作用与临床评价（一）作用特点钳类化合物可与DNA结合，破坏其结构与功能，使肿瘤细胞DNA复匍J停止，阻碍细胞分裂，为细胞增殖周期非特异性抑制剂。铂类化合物的抗瘤谱非常广泛，常用铂类化合物有顺铂、卡铂和奥沙利铂。顺铂是非小细胞肺癌、头颈部及食管癌、胃癌、卵巢癌、膀胱癌、恶性淋巴瘤、骨肉瘤及软组织肉瘤等实体瘤的首选药之一；奥沙利铂是胃肠道癌的常用药，是结直肠癌的首选药之

5、一。奥沙利铂与顺铂、卡铂无交叉耐药性。（二）典型不良反应常见消化道反应（恶心、呕吐、腹泻）、肾毒性、耳毒性、神经毒性、低镁血症等,也可出现骨髓功能抑制、过敏反应。（三）禁忌症卡铂对卡铂或其他铂类化合物有过敏史者；有严重骨髓抑制、出血性肿瘤、严重。肾功能不全者及妊娠期妇女。顺铂肾功能不全者、对顺铂或其他含铂类化合物过敏者及妊娠期妇女。3奥沙利铂对奥沙利铂或其他铂类化合物过敏者、妊娠及哺乳妇女。（四）药物相互作用卡铂尽量避免与可能损害肾功能的药物如氨基糖苷类抗菌药物同时使用。顺铂与丙磺舒合用，可致高尿酸血症。奥沙利铂（1）因与氯化钠和碱性溶液（特别是氟尿嘧啶）之间存在配伍禁忌，所以奥沙利铂一定不能

6、与上述制剂混合或通过同一静脉途径给药。（2）奥沙利钳与氟尿嘧啶联合应用具有协同抗肿瘤作用。二、用药监护（考点）（一）关注顺铂所致的肾毒性（二）应用卡铂应监护骨髓造血功能等（三）仔细监测奥沙利铂的神经系统毒性（四）注意选择适宜的溶剂三、主要药品顺铂典基医保（甲）【适应证】用于非精原细胞性生殖细胞癌，晚期顽固性卵巢癌，晚期顽固性膀胱癌，顽固性头颈鳞状细胞癌姑息治疗。【注意事项】（1）老年人及哺乳期妇女慎用。（2）治疗期间可服用别嘌醇，以减低血尿酸水平。奥沙利泊幽Oxaliplatin【适应证】用于经过氟尿嘧啶治疗失败后的结、直肠癌转移的患者，可单独或联合氟尿嘧啶使用。【注意事项】静脉滴注期间不可食

7、用冷食和饮用冷水卡铂基医保（甲）Carboplatin【适应证】用于晚期上皮来源的卵巢癌的第一线治疗和其他治疗失败后第二线治疗，小细胞肺癌和头颈区鳞癌。【注意事项】（1）患有水痘、带状疱疹、感染、肾功能不全者慎用。（2）用药期间应监测听力、神经功能、肾功能、血常规；血清钙、镁、钾、钠的含量。第三亚类破坏DNA的抗生素一、药理作用与临床评价（一）作用特点破坏DNA的抗生素类抗肿瘤药有丝裂霉素和博来霉素。丝裂霉素的作用机制与烷化剂相同，博来霉素可使DNA单链断裂而抑制肿瘤细胞的增殖。（二）构效和构毒关系丝裂霉素分子结构中含有苯醌母核，在体内酶作用下经过氧化还原反应，生成双功能的烷化剂。与DNA的鸟

8、嘌吟和胞嘧啶碱基结合，抑制DNA的合成和功能。博来霉素的化学结构的左边部分含有多个少见的氨基酸、糖及嘧啶环、咪唑；右边部分含有平面的二噻唑环。在与DNA作用时，左边的部分和金属铁离子（Fe2+）形成螯合物，从而激活博来霉素；其右边部分的平面二噻唑环与DNA的小沟中特定的部分结合，导致DNA裂解，达到治疗肿瘤的目的。博来霉素类抗肿瘤药是一类天然存在的糖肽类抗肿瘤抗生素。这类药物直接作用于肿瘤细胞的DNA，使DNA链断裂和裂解，最终导致肿瘤细胞死亡。（三）典型不良反应丝裂霉素十分常见的是骨髓功能抑制，可致白细胞及血小板计数减少。2博来霉素常见间质性肺炎、白细胞计数减少；少见食欲减退、呕吐、厌食、口

9、内炎、腹泻、皮疹、荨麻疹、发热伴红皮症；罕见过敏性休克。（四）禁忌证丝裂霉素有过敏史、水痘或带状疱疹、妊娠及哺乳期妇女。2博来霉素有过敏史、严重肺部疾患、严重弥漫性肺纤维化、严重肾功能不全、严重心脏疾病、胸部及其周围接受放射治疗者、妊娠及哺乳期妇女。（五）药物相互作用1.丝裂霉素（1）与利血平、萝芙木、氯丙嗪三种药之一合用，均使后者作用加强或延长。（2）与他莫昔芬合用，可增加溶血性尿毒症的发生危险。（3）与多柔比星合用可增加心脏毒性。2博来霉素（1）与顺钳合用应谨慎。（2）对于非霍奇金淋巴瘤用博来霉素与其他细胞毒药物联合使用18%（15/83）发生急性可逆性肺部反应，故应谨慎和严密监测。二用药

10、监护（一）应用丝裂霉素需监护肝肾损害（二）注意博来霉素的肺毒性博来霉素所致间质性肺炎，捻发音是最初出现的体征，当发现异常时应立即停药。三、主要药品丝裂霉素典基医保（甲）【适应证】用于胃癌、结肠及直肠癌、肺癌等。【注意事项】长期应用本品可抑制卵巢及睾丸功能，造成闭经或精子缺乏。（2）用药期间应密切监测血常规、血尿素氮、血肌酐。（3）本品局部刺激严重。博来霉素典基医保（甲）Bleomycin【适应证】用于皮肤恶性肿瘤、头颈部肿瘤（颌癌、舌癌、唇癌、咽部癌、口腔癌等）、肺癌（尤其是原发和转移性鳞癌）、食管癌、恶性淋巴瘤、子宫颈癌、神经胶质瘤、甲状腺癌。第四亚类拓扑异构酶抑制剂一、药理作用与临床评价（

11、一）作用特点拓扑异构酶抑制剂是直接抑制拓扑异构酶，阻止DNA复制及抑制RNA合成。包括拓扑异构酶i抑铜J剂和拓扑异构酶II抑制剂。拓扑异构酶I抑制剂的代表药有依立替康、拓扑替康、羟喜树碱；拓扑异构酶II抑制剂的代表药有依托泊苷、替尼泊苷。喜树碱有较强的细胞毒性，对消化道肿瘤（如胃癌、结肠直肠癌）、肝癌、膀胱癌和白血病等有较好的疗效。但是毒性比较大，主要表现为尿频、尿痛和血尿等。依托泊苷的化疗指数较高，为小细胞肺癌化疗首选药。替尼泊苷脂溶性高，可以透过血一脑屏障，为脑瘤的首选药。（二）典型不良反应羟喜树碱可见呕吐、食欲减退、骨髓功能抑制、尿急、尿痛、血尿、蛋白尿及脱发。依立替康迟发性腹泻和中性粒

12、细胞减少为依立替康的剂量限制性毒性。依托泊昔可见骨髓抑制、白细胞及血小板计数减少、口腔炎、脱发、低血压及喉痉挛。（三）禁忌证依立替康对本品过敏者、慢性肠炎或肠梗阻者、胆红素超过正常值上限1.5倍者、严重骨髓功能衰竭者、WHO行为状态评分2者、妊娠及哺乳期妇女。依托泊昔骨髓功能抑制者、白细胞计数和血小板明显低下者、心肝肾功能严重障碍者、妊娠期妇女。本品含苯甲醇，禁用于儿童肌内注射。（四）药物相互作用1羟喜树碱尚不明确。依立替康（1）与洛莫司汀、多柔比星、顺铂、依托泊昔、氟尿嘧啶等并用，可增强抗肿瘤作用。（2）与神经肌肉阻滞剂之间存在相互作用。伊立替康具有抗胆碱酯酶活性，可延长去极化肌松药，如琥珀

13、胆碱的神经肌肉阻滞作用；拮抗非去极化药物，如米库氯铵的神经肌肉阻滞作用。你的未来，我来导航你的未来，我来导航天星培训你的未来，我来导航 依托泊苷（1）与阿糖胞苷、环磷酰胺、卡莫司汀有协同作用。（2）本品有明显的骨髓功能抑制作用，与其他抗肿瘤药联合应用，可能加重骨髓抑制的不良反应。（3）本品可抑制机体免疫防御机制，使疫苗接种不能激发人体抗体产生，从而增加活疫苗所致感染的危险。故禁止同时接种活疫苗（如轮状病毒疫苗）。处于缓解期的白血病患者，化疗结束后间隔至少3个月才能接种活疫苗。（4）本品与血浆蛋白结合率高，因此，与其他血浆蛋白结合的药物合用可影响本品排泄。（5）与大剂量环抱素（血药浓度超过200

14、0ng/ml）合用，可增加本品的分布容积并降低其清除率。（6）与他莫昔芬合用可增加本品的毒性，原因不明。二、用药监护（考点）（一）监护由依立替康所致的迟发性腹泻（1）应告知患者在使用本品24h后及在下周期化疗前任何时间均有发生迟发性腹泻的危险。静脉滴注后发生首次稀便的中位时间是第5天，一旦发生应即开始适当治疗。（二）应用依立替康期间应监测血象三、主要药品羟喜树碱【适应证】用于原发性肝癌、胃癌、膀胱癌、直肠癌、头颈部上皮癌及白血病。【注意事项】（1）用药期间严格监测血象。（2）本品仅限应用0.9%氯化钠注射液稀释，不宜用葡萄糖等酸性溶液溶解和稀释。伊立替康【适应证】用于晚期大肠癌。依托泊苷典基医

15、保（甲/己）【适应证】用于治疗小细胞及非小细胞肺癌、恶性淋巴瘤等。【注意事项】（1）哺乳期妇女慎用。（2）定期监测周围血象和肝肾功能。记忆口达：还磷酰胺广抗瘤，铂类破坏DNA,丝裂损害肝和肾，依托擅长小细胞，伊立腹泻需监测。第二节干扰核酸生物合成对的药物（抗代谢药）一，药理作用与临床评价（一）作用特点抗代谢肿瘤药物通过干扰细胞的代谢过程，导致肿瘤细胞死亡。抗代谢肿瘤药物分类：（1）二氢叶酸还原酶抑制剂：包括甲氨蝶吟、培美曲塞。（2）胸腺核苷合成酶抑制剂：氟尿嘧啶、卡培他滨。（3）嘌吟核苷合成酶抑制剂：巯嘌吟、硫鸟嘌吟。（4）核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲。（5）DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷、吉西他

16、滨。常用药物包括甲氨蝶吟、嘌吟和嘧啶衍生物等。（二）典型不良反应与禁忌证目前尚未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径，所以抗代谢药对肿瘤细胞的选择性较差，对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道黏膜等也呈现毒性。抗代谢药的主要不良反应及禁忌证见下表。抗代谢药主要不良反应及禁忌证药物名称急性毒性迟发毒性禁忌证氟尿嘧啶恶心、呕吐、腹泻口腔及胃肠溃疡、骨髓功能抑制、脱发、潮红、小脑失调伴水痘或带状疱疹者，衰弱患者，妊娠初期3个月内妇女阿糖胞苷恶心、呕吐、腹泻口腔溃疡、骨髓功能抑制妊娠及哺乳期妇女巯嘌吟恶心、呕吐骨髓功能抑制、肝损害妊娠初始3个月内妇女甲氨蝶吟恶心、腹泻骨髓功能抑制、胃肠溃疡、肝肾损害全身极度衰竭、

17、恶液质或并发感染及心、肺、肝、肾功能不全时（三）药物相互作用氟尿嘧啶（1）与甲氨蝶吟合用，两者可产生协同作用。应当先给予甲氨蝶吟，46h后再给予氟尿嘧啶。因为应用甲氨蝶吟后，细胞内磷酸核糖焦磷酸含量增加，可增加氟尿嘧啶核苷酸的形成，从而增强氟尿嘧啶的抗肿瘤能力。（2）与四氢叶酸合用时，可降低氟尿嘧啶毒性，提高氟尿嘧啶疗效。应当先给予四氢叶酸，再用氟尿嘧啶。（3）别嘌醇可以减轻氟尿嘧啶所引起的骨髓功能抑制，并可能改进治疗指数。（4）与西咪替丁合用，本品的首关效应降低。（5）用药期间不宜饮酒或同用阿司匹林类药，以减少消化道出血的可能。二用药监护（一）应用甲氨蝶吟应监测肾毒性为预防肾毒性，于化疗期间

18、充分补充液体，鼓励患者多饮水。（二）应用氟尿嘘啶需监测血象和用药程序在应用中注意监测：治疗前及疗程中定期检查周围血象。三、主要药品氟尿嘧啶典医保（甲/己）【适应证】用于消化道肿瘤、绒毛膜上皮癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、宫颈癌、膀胱癌及皮肤癌。【注意事项】（1）不宜与放疗同用。（2）用药期间不宜饮酒或服用阿司匹林类药。（3）不能作鞘内注射。阿糖胞苷典基医保（甲）【适应证】用于治疗急性淋巴细胞及非淋巴细胞白血病的诱导缓解期及维持巩固期，慢性粒细胞白血病的急变期。本品亦适用于恶性淋巴瘤。【注意事项】白细胞及血小板计数显著降低者，有胆道疾病、痛风病史等慎用。甲氨蝶吟典基医保（甲）Methotrexate

19、【适应证】用于乳腺癌、绒毛膜癌、恶性葡萄胎、急性白血病、恶性淋巴瘤等。【注意事项】长期应用可致继发性肿瘤的风险。（2）本品影响生殖功能。巯嘌吟医保（己）【适应证】用于绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、急性淋巴细胞白血病及急性非淋巴细胞白血病及慢性粒细胞白血病的急变期。【注意事项】（1）老年白血病患者确须服用本品时，需加强支持疗法，并严密观察症状。（2）对诊断的干扰：白血病时有大量白血病细胞破坏，在服用本品时则破坏更多，致使血及尿中尿酸浓度明显增高，严重者可产生尿酸性肾结石。记忆口诀：二氢主治白血病，急淋要选甲氨吟。天星培训你的未来，我来导航你的未来，我来导航你的未来，我来导航 第三节干扰转录过程和阻止

20、RNA合成的药物一、药理作用与临床评价（一）作用特点蒽环类抗肿瘤抗生素有柔红霉素（DNR）、多柔比星（ADM）。这些抗生素大多是直接作用于DNA或嵌入DNA,干扰DNA的模板功能，从而干扰转录过程，阻止mRNA的形成。（二）典型不良反应与禁忌证蔥环类抗肿瘤抗生素主要不良反应及禁忌证见下表。蔥环类抗肿瘤抗生素主要不良反应及禁忌证药物名称不良反应禁忌证急性毒性迟发毒性多柔比星恶心、呕吐、腹泻、注射部位局部反应、红尿骨髓抑制、心脏毒性、胃炎、脱发骨髓功能抑制、心肺功能失代偿、严重心脏病、重症感染、电解质或酸碱平衡失调、胃肠道梗阻、肝功能损害、水痘或带状疱疹，以及妊娠及哺乳期妇女柔红霉素同上同上有心脏

21、病史、严重感染及妊娠和哺乳期妇女（三）药物相互作用1.多柔比星（1）与各种骨髓抑制剂，特别是亚硝脲类、大剂量环磷酰胺、甲氨蝶吟、丝裂霉素配伍使用，或用药同时进行放射治疗，1次性剂量与总剂量均应酌减。（2）与B受体阻断剂合用，可能增加心脏毒性；与可能致肝功损害的药物配伍使用,可增加本品的肝毒性；与阿糖胞苷同用可导致坏死性结肠炎；与肝素、头抱菌素等同用易产生沉淀。（3）与柔红霉素、长春新碱和放线菌素D呈现交叉耐药性；与甲氨蝶吟、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、氮芥、丝裂霉素、博来霉素、环磷酰胺以及亚硝脲等则不呈现交叉耐药性，且与环磷酰胺、氟尿嘧啶、甲氨蝶吟、达卡巴嗪、顺铂、亚硝脲类药物合用，具有良好的协同作用

22、。二、用药监护（一）注意监护心脏毒性必须应用专属性极强的解毒剂右雷佐生起到保护心肌的作用。（二）注意监护肝肾毒性血液毒性血尿酸、尿尿酸，并劝患者多饮水以减少高尿酸血症的可能。三、主要药品多柔比星典基医保（甲）【适应证】用于治疗急性白血病（淋巴细胞性和粒细胞性）、恶性淋巴瘤、乳腺癌和肝癌等。【注意事项】（1）2岁以下幼儿，老年患者慎用。不能用于鞘内注射。柔红霉素典基医保（甲）Daunorubicin【适应证】用于治疗各种类型的急性白血病、红白血病、慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤，也可用于神经母细胞瘤及横纹肌肉瘤。【注意事项】（1）在治疗开始及治疗期，通过监测肝功能。（2）柔红霉素可引起男性和女性不

23、得到足够评估。记忆口诀：多柔都爱损心脏，肝肾也会受牵连。第四节抑制蛋白质合成与功能的药物（干扰有丝分裂药）一、药理作用与临床评价（一）作用特点（考点）主要作用于有丝分裂M期；作用机制为影响微管蛋白装配、干扰有丝分裂中纺锤体的形成，使细胞生长停滞于分裂中期。长春碱类包括长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨，用于治疗多种肿瘤，包括白血病、淋巴瘤和一些实体瘤（如乳腺癌和肺癌）。4紫杉烷类紫杉烷类药是一类广谱抗肿瘤药，紫杉醇是天然抗肿瘤药。处于聚合状态的微管蛋白是其作用靶点，妨碍纺锤体的形成，阻止细胞的正常分裂。长期应用可产生抗药性，出现多药耐药性现象。5高三尖杉酯碱是从我国三尖杉属植物中分离出的抗肿

24、瘤生物碱之一，其抗肿瘤作用机制为干扰核蛋白体功能阻止蛋白质合成的药物，为细胞周期非特异抗肿瘤药物，但对S期细胞更敏感。（二）典型不良反应与禁忌证干扰有丝分裂药的主要不良反应及禁忌证见下表。表13-4干扰有丝分裂的主要不良反应及禁忌证药物名称主要不良反应禁忌证长春碱骨髓功能抑制、消化道反应、神经系统毒性、血栓性静脉炎、脱发白细胞计数减少者、细菌性感染者、妊娠及哺乳期妇女长春新碱骨髓功能抑制、消化道反应、神经系统毒性、血栓性静脉炎、脱发妊娠及哺乳期妇女紫杉醇骨髓功能抑制、脱发、过敏反应对本品或聚氧乙基代蓖麻油过敏者、中性粒细胞计数1500nrr3的实体瘤患者、中性粒细胞计数0.1X109/L的AI

25、DS相关性卡氏肉瘤患者、妊娠期妇女高三尖杉酯碱骨髓功能抑制、消化道反应、脱发、心脏毒性妊娠及哺乳期妇女，严重或频发的心律失常者，器质性心血管疾病者门冬酰胺酶过敏反应、消化系统反应对本品有过敏史或皮试阳性者、有胰腺炎病史或现患胰腺炎者，患水痘、广泛带状疱疹等严重感染者、妊娠期妇女药物相互作用1.长春碱奎宁、红霉素、丝裂霉素、齐多夫定可增加本品毒性，合用时需要调整本品剂量。口服本品可降低苯妥英钠的胃肠道吸收，从而降低其作用。使用本品时接种活疫苗(如轮状病毒疫苗)，可增加活疫苗感染的风险，建议使用本品时禁止接种活疫苗。处于缓解期的白血病患者，化疗结束后间隔至少3个月才能接种活疫苗。长春新碱与含铂类化

26、合物合用，可能增强第训对脑神经障碍。与门冬酰胺酶、异烟肼合用，可能增强其神经系统及血液系统的毒性。为将毒性控制到最小，长春新碱应在门冬酰胺酶给药前1224h使用。本品可阻止甲氨蝶吟从细胞内渗出而提高其细胞内浓度，故常先注射本品，再用甲氨蝶吟。与非格司亭、沙莫司亭合用，可能产生严重的周围神经病。使用本品时接种活疫苗(如轮状病毒疫苗)，可增加活疫苗感染的风险。因此,使用本品时禁止接种活疫苗。处于缓解期的白血病患者，化疗结束后间隔至少3个月才能接种活疫苗。长春新碱与替尼泊昔合用可增强长春新碱的神经毒性。长春新碱与钙通道阻滞剂，如维拉帕米、硝苯地平、尼莫地平等合用，能提高肿瘤细胞对长春新碱的摄取量，并

27、阻滞其外流，使细胞内维持较高浓度，增强抗癌疗效。3紫杉醇顺铂可使本品的清除率降低约1/3。若使用顺铂后再给本品，可产生更为严重的骨髓抑制。研究表明，先给予本品24h持续滴注，再给予多柔比星48h持续滴注，可明显降低多柔比星的清除率，加重中性粒细胞减少和口腔炎。使用本品后立即给予表柔比星，可加重本品毒性。4高三尖杉酯碱与阿糖胞苷和干扰素合用，在体外显示可协同抑制慢性粒细胞白血病慢性期的白血病细胞生长。与其他可能抑制骨髓功能的抗癌药物或放射疗法合并应用时，毒性可加重，应调节本品的剂量与疗程。蔥环类抗生素有心肌毒性作用，老年患者及己反复采用多柔比星或柔红霉素等蔥环类抗生素治疗的患者，使用高三尖杉酯碱

28、应慎重或不用，以免增加心脏毒性。5.门冬酰胺酶与泼尼松、促皮质素或长春新碱合用，可增强本品的致高血糖作用，并可能增多本品引起的神经病变及红细胞生成紊乱的危险性。但有报告称，如果先用上述各药后再使用本品，则毒性似较先用本品或同时应用者为轻。本品可提高血尿酸浓度。与别嘌醇、秋水仙碱或磺吡酮等抗痛风药合用时，需调节抗痛风药的剂量，以控制高尿酸血症与痛风。一般抗痛风药首选别嘌醇，因为别嘌醇可阻止或逆转门冬酰胺酶引起的高尿酸血症。与硫唑嘌吟、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、环抱素、巯嘌吟、单克隆抗体CD3或放射疗法合用时，可提高疗效，因而应考虑降低化疗药、免疫抑制剂或放疗的剂量。与甲氨蝶吟同用时，可通过抑制细胞的

29、复制作用，阻断甲氨蝶吟的抗肿瘤作用。有研究表明，如果门冬酰胺酶在甲氨蝶吟给药前910日应用，或在甲氨蝶吟给药后24h内应用，可以避免产生抑制甲氨蝶吟的抗肿瘤作用，并可减少甲氨蝶吟对胃肠道和血液系统的不良反应。二用药监护（一）关注长春碱类的神经毒性长春碱类药的神经系统毒性为此类药物的剂量限制性毒性，主要表现为四肢麻木，腱反射消失等。（二）预防由紫杉醇所致的超敏反应紫杉醇因其以特殊溶剂聚乙烯醇蓖麻油进行溶解而可能导致严重的超敏反应，需常规进行糖皮质激素、抗组胺药和组胺地受体阻断剂的预处理。三、主要药品长春新碱期期医保甲3适应证】用于急性白血病、急性和慢性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤等。【注意事项】（

30、1）哺乳期妇女应用期间应停止哺乳。（2）2岁以下儿童的周围神经的髓鞘形成尚不健全，应予慎用。（3）有痛风病史、肝功能损害、感染、白细胞计数减少、神经肌肉疾病、尿酸盐性肾结石病史、近期接受过放疗或化疗者慎用。长春碱【适应证】用于霍奇金病、淋巴细胞瘤、组织细胞性淋巴瘤、晚期蕈样真菌病、以及单核细胞白血病等。【注意事项】（1）本品可使血尿酸、尿尿酸升高。（2）骨髓抑制、痛风病史、肝功能损害、感染、肿瘤侵犯骨髓等患者慎用。记忆口诀：有丝干扰长春碱，挤满淋巴白血病：长春可治多肿瘤，神经损伤不可免：紫杉醇类瘤谱广，超敏反应后不可略.第五节调节体内激素平衡的药物常用药物包括雌激素类、雄激素类、孕激素（甲羟孕

31、酮酯）、抗雌激素类（他莫昔芬、托瑞米芬）、糖皮质激素类、抗雄激素类（氟他胺、安鲁米特）等。一、药理作用与临床评价（一）作用特点（考点）1.雌激素类己烯雌酚作用机制一般认为是利用雌激素对下丘脑一垂体一性腺轴的负反馈作用。由于其不良反应较多，目前已很少用于治疗前列腺癌，有时用于治疗绝经后乳腺癌。常用药物包括己烯雌酚和炔雌醇。2抗雌激素类抗雌激素类药分为雌激素受体拮抗剂和芳香氨酶抑制剂。雌激素受体拮抗剂主要包括他莫昔芬和托瑞米芬。其中，他莫昔芬是目前临床上最常用的内分泌治疗药，主要用于治疗乳腺癌、化疗无效的晚期卵巢癌和晚期子宫内膜癌。芳香氨酶抑制剂主要包括来曲唑和阿那曲唑。芳香氨酶抑制剂通过抑制芳香

32、化酶的活性，阻断卵巢以外的组织雄烯二酮及睾酮经芳香化作用转化成雌激素，达到抑制乳癌细胞生长，治疗肿瘤的目的。孕激素类孕激素类主要包括甲羟孕酮及甲地孕酮。主要适应证为乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌、肾癌，也可用于改善晚期肿瘤患者的恶病质。雄激素类主要用于晚期乳腺癌的治疗，但目前已基本被其他药物所替代。5抗雄激素类抗雄激素类药的代表药为氟他胺。该药是一种非甾体的雄激素拮抗剂，适用于晚期天星培训你的未来，我来导航天星培训你的未来，我来导航 I*谕it砂廉煎前列腺癌患者。(二)典型不良反应禁忌证调节体内激素平衡的药物主要不良反应与禁忌证见下表。药品分类药品名称急性毒性迟发毒性禁忌证雌激素类己烯雌酚恶心、

33、呕吐高钙血症、水潴留、血栓栓塞、子宫出血对本品过敏者抗雌激素类他莫昔芬恶心、呕吐阴道出血、月经不调妊娠及哺乳期妇女、有眼底疾病者孕激素类甲地孕酮注射部位疼痛水滞留、离钙血症、黄疽妊娠及哺乳期妇女雄激素类睾酮无男性化、水潴留、高钙血症、黄疸没有报道抗雄激索类氟他胺恶心、呕吐、食欲增强、失眠男子乳房发育对本品成分过敏者、妊娠及哺乳期妇女药物相互作用1他莫昔芬与多柔比星、长春新碱、甲氨蝶吟、环磷酰胺、氟尿嘧啶等抗肿瘤药合用，可增强其活性和疗效，但应注意合用剂量。雌激素可影响本品治疗效果，不宜与雌激素合用。抑酸剂西咪替丁、法莫替丁、雷尼替丁等可改变胃内的pH,导致他莫昔芬肠衣片提前崩解，对胃产生刺激作

34、用。因此，他莫昔芬与上述药物合用，应间隔12h。他莫昔芬与华法林或任何其他芳香豆素类抗凝血药联合应用，可发生抗凝作用的显著升高，应密切监测患者可能导致出血的风险，一般不宜合用。与环磷酰胺、氟尿嘧啶、甲氨蝶吟等细胞毒药联合应用时，血栓栓塞的风险增加，合用时必须权衡利弊。(6)与依托泊苷合用可增加本品的毒性。骨转移的患者使用他莫昔芬治疗初期，那些能够降低肾脏钙排泄的药物，例如噻嗪类利尿剂，可能增加高钙血症的风险。甲地孕酮与利福平、苯巴比妥、氨苄西林及吡唑酮类镇痛药(保泰松)等合用，可产生肝微粒体酶效应，加速甲地孕酮在体内的代谢，导致子宫内膜突破性出血。与化疗药合并使用，可增强其抗肿瘤效果。氟他胺促

35、性腺激素释放激素类似物，如醋酸亮丙瑞林等，可抑制睾酮分泌，与本品合用可增加疗效。与抗凝血药如华法林、新双香豆素等联合应用，可见凝血酶原时间延长，增加出血倾向。因此必须监测凝血酶原时间，以此决定抗凝剂的首剂和维持用量。在氟他胺治疗后8天或治疗期间，应减少抗凝血药的服用剂量。二用药监护用前须监测雌激素受体表达和肝药酶的多态性他莫昔芬为前药，主要在肝脏经CYP2D6代谢，严重影响他莫昔芬对乳腺癌的疗效，并显著增加他莫昔芬对乳腺癌的复发率。于用药期间规避怀孕三、主要药品他莫昔芬基医保（甲）Tamoxifen【适应证】用于复发转移乳腺癌、乳腺癌术后转移的辅助治疗。【注意事项】肝肾功能异常者慎用。有骨转移

36、患者在治疗初期需定期查血钙。托瑞米芬Toremifene【适应证】用于绝经后妇女雌激素受体阳性或不详的转移性乳腺癌。记忆口诀：绝经前选他莫芬，绝经后选曲唑类。第六节靶向抗肿瘤药（新增）靶向抗肿瘤药按照分子大小，分为大分子单克隆抗体和小分子化合物。第一亚类酪氨酸激酶抑制剂一、药理作用与临床评价（一）作用特点目前临床上最常用的针对BCR-ABL酪氨酸激酶的小分子抑制剂（TKI）包括吉非替尼、厄洛替尼等。我国批准的吉非替尼、厄洛替尼适应证为经一个或两个化疗方案失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。（二）典型不良反应与禁忌证酪氨酸激酶抑制剂典型不良反应与禁忌证见下表。药物名称常见不良反应偏见不良反应禁忌

37、症吉非替尼皮肤毒性、腹泻间质性肺炎对过敏反应者、妊娠及哺乳期妇女、严中骨髓功能抑制者厄罗替尼皮肤毒性、腹泻间质性肺炎妊娠及哺乳期妇女、严重骨髓功能抑制者（三）药物相互作用1吉非替尼（1）本品通过CYP3A4酶代谢。诱导CYP3A4活性药可增加吉非替尼的代谢并降低其血浆浓度。与CYP3A4诱导剂如苯妥英钠、卡马西平、利福平、巴比妥类或圣约翰草合用，可降低疗效。（2）在健康志愿者中，本品与利福平（CYP3A4酶诱导剂）同时给药，平均AUC降低83%;与伊曲康唑（CYP3A4抑制剂）合用，平均AUC增加80%，这类药物中的酮康唑、克霉唑、利托那韦等，同样可能抑制吉非替尼的代谢；与能引起胃pH持续升高

38、三5的药物合用，可使本品的平均AUC减低47%.（3）本品与细胞毒性药如铂类、紫杉类有协同作用，与传统化疗药无交叉耐药，可用于治疗经铂类或多西他赛治疗失败的晚期非小细胞肺癌患者。2厄洛替尼（1）体外研究发现，厄洛替尼是CYPIA1的强效抑制剂、CYP3A4和CYP2C8的中度抑制剂、UGTIA1诱导的葡萄苷酸化的强抑制剂。（2）厄洛替尼经肝脏代谢，主要通过CYP3A4，少量通过CYPIA2和非同工酶CYPIA1代谢。任何通过这些酶代谢的药物或酶的抑制剂或诱导剂均有可能与厄洛替尼发生相互作用。（3）CYP3A4强抑制剂可以降低厄洛替尼的代谢，使其血浆浓度升高。与单独使用厄洛替尼相比，酮康唑（一次

39、200mg，日2次，连续5日）通过抑制CYP3A4代谢活性导致厄洛替尼的AUC平均增加86%）,Cmax二增加69%。厄洛替尼与CYP3A4和CYPIA2抑制剂环丙沙星合用时，厄洛替尼的AUC及Cmax。分别增加39%和17%,活性代谢产物的AUC和Cmax分别约增加60%和48%。二、用药监护（一）监护不良反应吉非替尼和厄洛替尼所致不良反应中以皮肤毒性和腹泻最为常见。（二）注意肝药酶的相互作用三、主要药品吉非替尼Gefitinib【适应证】用于既往接受过铂化合物和多西他赛治疗或不适于化疗的晚期或转移性韭小细胞肺癌。【注意事项】（1）接受本品治疗者，偶可发生急性间质性肺炎。（2）应告诫患者有眼

40、部症状、严重或持续的腹泻、恶心、呕吐或厌食加重时应立即就医。（3）定期监测肝功能，AST及ALT轻、中度升高者慎用，严重升高者停药。厄洛替尼Erlotinib【适应证】用于两个或两个以上化疗方案失败的局部晚期或转移的非小细胞肺癌。【注意事项】（1）同服华法林或其他双香豆素类抗凝药的患者应定期监测凝血酶原时间。（2）哺乳期妇女用药期间应暂停母乳喂养。第二亚类单克隆抗体一、药理作用与临床评价（一）作用特点单克隆抗体的作用机制是药物在癌细胞膜外与生长因子竞争结合受体，阻断信号传递过程，从而阻止癌细胞的生长和扩散。单克隆抗体抗肿瘤药（简称单抗药）在癌症治疗方面最突出的优点是选择性“杀灭”，就是只对癌细胞起作用而对正常体细胞几乎没有伤害，从而有效地抑制癌细胞的增长和扩散，并大幅度降低毒副作用。曲妥珠单抗、利妥昔单抗、西妥昔单抗主要通过上述机制发挥作用，贝伐单抗作用机制较为特殊作用于血管内皮生长因子（VEGF），阻碍VEGF与其受体在内皮细胞表面相互作用，从而阻止