依折麦布的研究

1、依折麦布的替代终点研究和终点研究 ENHANCE研究 (The Ezetimibe aNd simvastatin in Hypercholesterolemia enhANces atherosClerosis rEgression)研究人群研究药物主要终点研究疗程研究全称依折麦布与辛伐他汀联用治疗家族性高胆固醇血症(Ezetimibe aNd simvastatin in Hypercholesterolemia enhANces atherosClerosis rEgression )720例杂合子家族性高胆固醇血症患者（30-75岁）颈动脉内中膜厚度的变化随访24个月依折麦布 10 m

2、g/天 + 辛伐他汀 80 mg/天 vs. 辛伐他汀 80 mg/天 + 安慰剂Adapted from Kastelein et al, NEJM 2008;358:1431-43 2 （月）ENHANCE LDL-C水平进一步降低了16.5 % 06121824-40-50-60-700-10-20-3010Percentage change from baselineP0.01-16.5 % incremental reductionKastelein et al, ENHANCE NEJM 2008;358 ;1431-43 依折麦布+辛伐他汀组辛伐他汀组Baseline（mg/dL

3、）24months(mg/dL)辛伐他汀组3186619360依折麦布+辛伐他汀组31965141533 ENHANCE联合治疗比单药显著降低CRPMedian percent change from Baselinep 0.013612182410-10-20-30-40-50-60-70-800-26 % incremental reductionKastelein et al, ENHANCE NEJM 2008;358 ;1431-43 依折麦布+辛伐他汀组辛伐他汀组Baseline（mg/L）24months(mg/L)辛伐他汀组1.7(0.8-4.1) 1.2(0.6-2.4)依折

4、麦布+辛伐他汀组1.7(0.8-3-9) 0.9(0.5-1.9)（月）4 ENHANCE： 其他脂质参数和载脂蛋白的变化 自基线变化率辛伐他汀80依折麦布/辛伐他汀10/80P 值Total Cholesterol-31.90.8-45.30.80.01LDL-cholesterol-39.10.9-55.60.90.01Triglycerides (median)-23.2-29.80.01HDL-cholesterol7.80.910.21.00.05Apo B-33.10.9-46.70.90.01Apo A16.90.86.30.80.56Kastelein et al, NEJM

5、2008;358:1431-43 5 ENHANCE 24个月治疗随访期间的cIMT变化cIMT均数 (mm)辛伐他汀依折麦布-辛伐他汀61218240.600.700.750.800.65月P=0.88Kastelein et al, NEJM 2008;358:1431-43 6 cIMT 试验成功的关键因素ASAPSimva LDLc -40%Atorva LDLc -52%同样的 FH 人群基线cIMT减少25%斑块出现消褪! ENHANCESimva LDLc -40%Simva/Eze LDLc -57%斑块逆转斑块进展cIMT mmyears0120.800.850.750.90

6、0.950.700.65ASAP - 1997ENHANCE - 20037 何为颈动脉内中膜厚度? （CIMT）颈总动脉颈内动脉颈外动脉FlowDivider10 mm颈内动脉10 mm10 mm颈动脉分叉颈总动脉正常和患病动脉壁的组织学改变皮肤表层8 颈动脉内中膜厚度（Carotid Intima media thickness）1=Intima/lumen2=Media/adventia9 技术上问题 动脉粥样硬化发生在内膜， 而非在中膜认识上问题 影响IMT的因素诸多 年龄: 90 3* 20 yrs中层平滑肌肥厚血流速、血管张力、管腔大小。cIMT的正常值 ? 年龄是关键1.61.2

7、0.80.40455565年龄（年） 黑人女性 黑人男性 白人女性 白人男性IMT(mm)颈总动脉IMT分层10 ENHANCE：研究结果及解析和以往的研究结果非常一致，再次证实联合治疗可以强化LDL-C的降低, 同时CRP也比单药进一步降低 受试者基线cIMT值处于正常值范围，因而难以通过降胆固醇治疗使之进一步减小11 SEAS研究 (Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis)研究人群研究药物研究疗程研究全称他汀单药和联合依折麦布对主动脉瓣狭窄转归的影响(The Stop Atherosclerosis in Native Diabetics

8、Study)1873例主动脉狭窄患者4.5 年 (至少随访 4 年)辛伐他汀 40 mg + 依折麦布 10 mg 或安慰剂Adapted from Rossebo A B et al, NEJM 2008; 359:1343-1356 12 SEAS主要终点及次要复合终点主要终点: 心血管死亡主动脉瓣置换术 (AVR)主动脉瓣狭窄进展导致的充血性心力衰竭非致死性心肌梗死CABGPCI因不稳定型心绞痛住院非出血性卒中主动脉瓣事件:主动脉瓣置换术 主动脉瓣狭窄进展导致的充血性心力衰竭 心血管死亡缺血性心血管事件:心血管死亡非致死性心肌梗死CABGPCI 因不稳定型心绞痛住院非出血性卒中Rosse

9、bo A B et al, NEJM 2008; 359:1343-1356 13 SEAS：治疗随访期间LDL-C的变化研究年数LDL-C均值 (mg/dL) 标准差00.511.522.533.544.555.50255075100125150依折麦布/辛伐他汀10/40 mg安慰剂Rossebo A B et al, NEJM 2008; 359:1343-1356 -3.8%-53.8%P 0.00114 SEAS：主要心血管事件意向治疗人群012345研究年数01020304050至少出现1次事件的患者百分比依折麦布/辛伐他汀10/40 mg安慰剂对照组联合治疗组 10/40 mg危

10、险病人数比值比: 0.96, P=0.591 906 817 713 618 53 884 791 696 586 56 Rossebo A B et al, NEJM 2008; 359:1343-1356 15 SEAS次要终点: 主动脉瓣事件研究年数914 836 732 635 55 895 814 725 611 58 意向治疗人群依折麦布/辛伐他汀10/40 mg安慰剂01234501020304050比值比: 0.97, P=0.732至少出现1次事件的患者百分比Rossebo A B et al, NEJM 2008; 359:1343-1356 对照组联合治疗组 10/40

11、mg危险病人数16 SEAS次要终点: 缺血性心血管事件 917 898 867 838 823 788 769 729 76 76 至少出现1次事件的患者百分比意向治疗人群研究年数比值比: 0.78, P=0.024依折麦布/辛伐他汀10/40 mg安慰剂0123450102030Rossebo A B et al, NEJM 2008; 359:1343-1356 对照组联合治疗组 10/40 mg危险病人数17 SEAS：癌症死亡930 916 912 890 884 865 855 835 89 94 P=0.05012345研究年数05101520比值比: 1.67死于癌症的患者百分

12、比依折麦布/辛伐他汀 10/40 mg安慰剂意向治疗人群n=23 (2.5%)n=39 (4.1%)Rossebo A B et al, NEJM 2008; 359:1343-1356 对照组联合治疗组 10/40 mg危险病人数18 SEAS: 研究结果及解析辛伐他汀/依折麦布联合治疗主动脉瓣狭窄，并不能减少首要复合终点事件发生率这种联合治疗可减少缺血相关事件的发生，但不能减少主动脉瓣狭窄相关的事件癌症的发病率有所增加19 SEAS观察结果引发的思考 降脂治疗会不会增加癌症发生和死亡风险？20 他汀荟萃分析癌症发生的相对风险Peto R et al, NEJM 2008;359:1357-

13、66. 21 荟萃分析证实依折麦布研究中肿瘤发生的相对风险未随时间而增加Peto R et al, NEJM 2008;359:1357-66. 22 SEAS和SHARP/IMPROVE-IT研究癌症发生没有明显特异性Peto R et al, NEJM 2008;359:1357-66. 23 HPS 11年延长研究癌症发生没有明显特异性Lancet 2011 Dec 10;378(9808):2013-20. Epub 2011 Nov 2224 在癌症不良事件方面与其他他汀类药物 对比的独立上市后分析结论：该针对不良事件进行的上市后大型分析并不支持依折麦布或依折麦布/辛伐他汀会增加癌症

14、风险的观点。25 2009年12月22日：FDA has now completed its review of the data from the SEAS trial as well as a review of interim data from two large-scale ongoing cardiovascular trials with Vytorin - the SHARP and IMPROVE-IT trials. Based on the currently available information, FDA believes it is unlikely that

15、Vytorin or Zetia* increase the risk of cancer or cancer-related death.(Quoted from FDA website)FDA关于SEAS研究安全性问题的声明*Zetia在中国的商品名为益适纯FDA已完成对SEAS研究数据以及两个大型未完成试验SHARP和IMPROVE-IT中期数据的审查。基于现有的数据及信息，FDA相信Vytorin或Zetia*并不会增加癌症风险以及癌症相关的死亡。（摘自FDA网站）26 ENHANCE研究 (The Ezetimibe aNd simvastatin in Hypercholester

16、olemia enhANces atherosClerosis rEgression)研究人群研究药物主要终点研究疗程研究全称依折麦布与辛伐他汀联用治疗家族性高胆固醇血症(Ezetimibe aNd simvastatin in Hypercholesterolemia enhANces atherosClerosis rEgression )720例杂合子家族性高胆固醇血症患者（30-75岁）颈动脉内中膜厚度的变化随访24个月依折麦布 10 mg/天 + 辛伐他汀 80 mg/天 vs. 辛伐他汀 80 mg/天 + 安慰剂Adapted from Kastelein et al, NEJM

17、 2008;358:1431-43 27 （月）ENHANCE LDL-C水平进一步降低了16.5 % 06121824-40-50-60-700-10-20-3010Percentage change from baselineP0.01-16.5 % incremental reductionKastelein et al, ENHANCE NEJM 2008;358 ;1431-43 依折麦布+辛伐他汀组辛伐他汀组Baseline（mg/dL）24months(mg/dL)辛伐他汀组3186619360依折麦布+辛伐他汀组319651415328 ENHANCE联合治疗比单药显著降低CR

18、PMedian percent change from Baselinep 0.013612182410-10-20-30-40-50-60-70-800-26 % incremental reductionKastelein et al, ENHANCE NEJM 2008;358 ;1431-43 依折麦布+辛伐他汀组辛伐他汀组Baseline（mg/L）24months(mg/L)辛伐他汀组1.7(0.8-4.1) 1.2(0.6-2.4)依折麦布+辛伐他汀组1.7(0.8-3-9) 0.9(0.5-1.9)（月）29 ENHANCE： 其他脂质参数和载脂蛋白的变化 自基线变化率辛伐他汀

19、80依折麦布/辛伐他汀10/80P 值Total Cholesterol-31.90.8-45.30.80.01LDL-cholesterol-39.10.9-55.60.90.01Triglycerides (median)-23.2-29.80.01HDL-cholesterol7.80.910.21.00.05Apo B-33.10.9-46.70.90.01Apo A16.90.86.30.80.56Kastelein et al, NEJM 2008;358:1431-43 30 ENHANCE 24个月治疗随访期间的cIMT变化cIMT均数 (mm)辛伐他汀依折麦布-辛伐他汀612

20、18240.600.700.750.800.65月P=0.88Kastelein et al, NEJM 2008;358:1431-43 31 cIMT 试验成功的关键因素ASAPSimva LDLc -40%Atorva LDLc -52%同样的 FH 人群基线cIMT减少25%斑块出现消褪! ENHANCESimva LDLc -40%Simva/Eze LDLc -57%斑块逆转斑块进展cIMT mmyears0120.800.850.750.900.950.700.65ASAP - 1997ENHANCE - 200332 何为颈动脉内中膜厚度? （CIMT）颈总动脉颈内动脉颈外动脉

21、FlowDivider10 mm颈内动脉10 mm10 mm颈动脉分叉颈总动脉正常和患病动脉壁的组织学改变皮肤表层33 颈动脉内中膜厚度（Carotid Intima media thickness）1=Intima/lumen2=Media/adventia34 技术上问题 动脉粥样硬化发生在内膜， 而非在中膜认识上问题 影响IMT的因素诸多 年龄: 90 3* 20 yrs中层平滑肌肥厚血流速、血管张力、管腔大小。cIMT的正常值 ? 年龄是关键1.61.20.80.40455565年龄（年） 黑人女性 黑人男性 白人女性 白人男性IMT(mm)颈总动脉IMT分层35 ENHANCE：研究

22、结果及解析和以往的研究结果非常一致，再次证实联合治疗可以强化LDL-C的降低, 同时CRP也比单药进一步降低 受试者基线cIMT值处于正常值范围，因而难以通过降胆固醇治疗使之进一步减小36 SEAS研究 (Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis)研究人群研究药物研究疗程研究全称他汀单药和联合依折麦布对主动脉瓣狭窄转归的影响(The Stop Atherosclerosis in Native Diabetics Study)1873例主动脉狭窄患者4.5 年 (至少随访 4 年)辛伐他汀 40 mg + 依折麦布 10 mg 或安慰剂Adapt

23、ed from Rossebo A B et al, NEJM 2008; 359:1343-1356 37 SEAS主要终点及次要复合终点主要终点: 心血管死亡主动脉瓣置换术 (AVR)主动脉瓣狭窄进展导致的充血性心力衰竭非致死性心肌梗死CABGPCI因不稳定型心绞痛住院非出血性卒中主动脉瓣事件:主动脉瓣置换术 主动脉瓣狭窄进展导致的充血性心力衰竭 心血管死亡缺血性心血管事件:心血管死亡非致死性心肌梗死CABGPCI 因不稳定型心绞痛住院非出血性卒中Rossebo A B et al, NEJM 2008; 359:1343-1356 38 SEAS：治疗随访期间LDL-C的变化研究年数LD

24、L-C均值 (mg/dL) 标准差00.511.522.533.544.555.50255075100125150依折麦布/辛伐他汀10/40 mg安慰剂Rossebo A B et al, NEJM 2008; 359:1343-1356 -3.8%-53.8%P 130mmHg, LDL-C100mg/dL499名患者Howard BV, et al. N Engl J Med 2008;358:1431-43. 研究结果：LDL-C的变化Russell M, et al. Journal of Clinical Lipidology 2010;4:435443.强化治疗组标准治疗组强化目

25、标值(70)标准目标值(100) SANDS 研究结果颈动脉IMT的改变J Am Coll Cardiol. 2008 Dec 16;52(25):2198-205.Journal of Clinical Lipidology 2010; 4: 435443.强化治疗(n=252)标准治疗(n=247)加用依折麦布(n=69)标准治疗(n=204)不加用依折麦布(n=154)在积极治疗组中，联用依折麦布与单用他汀相比LDL-C和非HDL-C的变化相似，对CIMT的益处一致积极治疗组LDL-C 分别降低 31mg/dl,32mg/dl55依折麦布与替代终点的研究ERA研究Bogiatzi C,

26、et al. Stroke. 2012;43(4):1153-5.依折麦布逆转颈动脉粥样硬化(ERA研究) 研究以在血管预防门诊内接受随访的卒中患者为受试者，并对添加依折麦布的效果进行了分析患者大多数因肌痛和肌病无法接受大剂量他汀治疗受试者均测定颈动脉粥样斑块负荷（总斑块面积）用于指导治疗评估患者添加依折麦布之前和之后2年的总斑块面积的进展和逆转情况依折麦布逆转颈动脉斑块Ezetimibe and Regression of Carotid Atherosclerosis - ERA研究方法Bogiatzi C, et al., Storke published online. Jan 5,

27、2012.2003 +EZE statinsstatinsstatins231 Pts530 PtsStroke. 2012;43:1153 研究结果：血脂谱的改变血脂谱的改变：LDL-C在添加治疗前(P0.0001)、后(P=0.003)显著降低；TC在添加治疗前(P0.0001)、后(P0.0001)显著降低；TG在添加治疗前显著降低(P0.0001)，但添加依折麦布后无显著变化(P=0.48)；HDL-C在添加治疗前无显著变化(P=0.87)，但之后出现显著降低（P=0.03）添加依折麦布未添加依折麦布TCHDL-CTGLDL-CTCTGHDL-CLDL-CBogiatzi C, et

28、al. Stroke. 2012;43(4):1153-5. 研究结果：依折麦布逆转颈动脉斑块添加依折麦布后斑块面积较加用前明显下降未添加依折麦布斑块面积持续增加Bogiatzi C, et al. Stroke. 2012;43(4):1153-5.P 3年, 冠脉多支病变LDL-C 50-125 mg/dL (或之前服用过调脂药物则50100 mg/dL) 主要排除标准：采用CABG治疗ACS目前使用比辛伐他汀40mg更强的他汀治疗肌酐清除率30天)，或卒中N=18,144*如果 LDL-C 79mg/dL，则剂量上升至80mg(根据2011年FDA批准的说明书有所调整)研究设计 *3.2

29、mM *2.6mMCannon CP AHJ 2008;156:826-32; Califf RM NEJM 2009;361:712-7; Blazing MA AHJ 2014;168:205-12 9%的差异，统计学效力为90% 基线特征Simvastatin(N=9077)%EZ/Simva(N=9067)%年龄 (岁) 6464女性2425糖尿病2727心梗病史2121STEMI / NSTEMI / UA 29 / 47 / 2429 / 47 / 24ACS发生至随机的天数 (四分位距) 5 (3, 8)5 (3, 8)导管/PCI 88 / 7088 / 70之前服用调脂药物3536发生ACS事件时LDL-C (mg/dL, 四分位)95 (79, 110)95 (79,110)LDL-C 和其他血脂指标改变1年时的平均值LDL-CTCTGHDLhsCRPSimva69.9145.1137.148.13.