即脂蛋白相关性磷脂酶A2Lp课件

1、磷脂酶A2与冠心病 理论与实践武警广西总队医院 洪绍彩磷脂酶(PLA)根据对磷脂水解部位不同分为4 类: 磷脂酶A1、A2、C、D。PLA2 是一类能够在磷脂甘油部分的Sn- 2 位点选择性断裂酯键的酶, 大量存在于蛇毒、蜂毒、蝎毒, 动物胰脏及植物组织中;PLA2介导产生的脂质介质对磷脂转运、膜修复、胞外水解及神经元转移因子的释放有重要作用。PLA2分类根据存在部位、底物特异性、辅助因子的需求和生理学作用PLA2主要分为4类：分泌型:s PLA2,对Ca2+ 的高度敏感性;胞浆型:c PLA2,对Ca2+ 的高度敏感性;非钙离子依赖型:iPLA2,分子量高血小板激活因子型:即脂蛋白相关性磷脂

2、酶A2(Lp-PLA2),与AS有关PLA2理化特性热稳定性: 置65水浴中75min 或90,30 min 活性不变。底物分子排列方式影响酶活性。易溶于水。脂蛋白相关性磷脂酶A2(Lp-PLA2)生物学特性受炎性介质调节:干扰素和脂多糖抑制其分泌，血小板活化因子( PAF)促进其分泌;相对分子量为45. 4 103，可以水解磷脂甘油支架sn-2 位上的乙酰基;生成溶血卵磷脂和游离的氧化脂肪酸。分3型:分泌型(sPLA2)、胞质型(cPLA2，)均表现出对钙离子(Ca2+)的高度敏感性；还有Ca2+非依赖型(iPLA2)。Lp-PLA2生物学特性合成和分泌:几种在As中起关键作用的炎症细胞(如

3、成熟的巨噬细胞、T淋巴细胞、单核细胞和肥大细胞等)合成和分泌。存在形式:人循环中的Lp-PLA2主要是与脂蛋白颗粒结合的形式存在，其中2/3与LDL结合，1/3与HDL及VLDL结合.Lp-PLA2抗AS作用PAF有促进血小板聚集、中性粒细胞和单核趋化、促进白三烯等炎症介质释放等作用，促进血栓形成和炎症反应。Lp-PLA2能将PAF水解为无活性的溶血血小板活化因子, 减少炎症和血栓的形成，具有抗炎和抗AS作用.Lp-PLA2抗AS作用机理（1）抑制-VLDL氧化，趋化因子减少，巨噬细胞向内皮趋化能力减弱;（2）抑制脂蛋白氧化，使氧化脂蛋白的沉积减少，抑制内膜增生和抑制AS斑块形成;（3）促进巨

4、噬细胞内胆固醇的排出，抑制泡沫细胞形成.Lp-PLA2的促AS作用外周血LDL-Lp-PLA2复合物经管腔进入血管内膜,水解内膜上的氧化卵磷脂为溶血卵磷脂(lyso-PC)和氧化型游离脂肪酸(ox-FA);lyso-PC和OX-FA是促炎介质，能刺激产生黏附分子和细胞因子，促进单核细胞由血管腔向血管内膜聚集。单核细胞在内膜聚集衍生为巨噬细胞，吞噬OX-LDL变成泡沫细胞，最终聚集成AS斑块.细胞因子和蛋白酶降解斑块纤维帽的胶原基质和平滑肌细胞，使斑块变得脆弱、破裂，导致血栓形成和CV事件的发生。卵磷脂(PC)氧化修饰的 PC溶血卵磷脂 (Lyso-PC)氧化脂肪酸 (oxFA)氧化Lp-PLA

5、2LDL氧化过程+Tselepis AD, Chapman MJ. Athero Suppl 2002;3:57-68.AS是一种进展性的炎性病变炎症反应对斑块的形成、破裂有直接作用炎症标记物对预测心血管病风险有帮助LP-PLA2是AS性疾病的血清标记物炎症反应与冠心病Lp-PLA2 和 CRP: 相互独立、不同的炎性标记物CRPLp-PLA2全身性炎症的标记物血管炎症的标记物肝脏在炎症急性期产生巨噬细胞产生的一种酶与心血管疾病的特异性不明确与血管炎症过程开始的早期阶段有关存在于炎症状态,不适合所有病人极小的生物变异性,不受其他炎症状态的影响无特异性干预手段冠心病治疗的特殊靶点Lp-PLA2

6、与 CHD流行病学研究WOSCOPS - West of Scotland Coronary Prevention Study (西苏格兰冠心病预防研究)ARIC - Atherosclerosis Risk in Communities (社区动脉粥样硬化风险研究)WOSCOPS: CRP, Lp-PLA2 与 冠心病风险相对风险 (可信区间)标记物模型 1模型2模型3CRP1.27 (1.14-1.42)1.21 (1.06-1.39)1.13 (0.98-1.29)WCC1.22 (1.09-1.37)1.15 (1.02-1.31)1.10 (0.97-1.25)Fibrinogen1

7、.19 (1.07-1.31)1.04 (0.92-1.17)1.02 (0.90-1.15)Lp-PLA21.20 (1.08-1.34)1.19 (1.07-1.33)1.18 (1.05-1.33)单变量所有的炎症标记所有危险因子Packard CJ, OReilly DSJ, Caslake MJ, et al. N Engl J Med 2000;343:1148-1155.WOSCOPS 研究结论LP-PLA2升高与首次冠心病事件存在显著的相关性；男性LP-PLA2第五分位水平的冠心病风险较第一分位的风险增加1倍；Lp-PLA2 是预测不良事件最强的因子/标记.Packard CJ

8、, OReilly DSJ, Caslake MJ, et al. N Engl J Med 2000;343:1148-1155.ARIC: 统计模型与危险分层LDL二元法130 mg/dLCRPAHA 危险分层3 g/mLLp-PLA2三分法 422 ng/mL低中高统计模型调整了人口、吸烟、血压、糖尿病、LDL、HDL、CRP和其他的混杂因素.Ballantyne C, Hoogeveen R, Bank H, et al. Circulation 2004;109:837-842.ARIC 研究结论CHD患者Lp-PLA2 水平较高;Lp-PLA2 水平与CHD具有显著的相关性, 高于

9、其他危险因素和CRP;LDL-C 130mg/dL的个体:在调整了其他的危险因素和CRP 后, Lp-PLA2 与CHD具有独立的相关性;Lp-PLA2 与CRP 相互独立, 均可独立的预测 CHDLp-PLA2 和 CRP 同时升高CHD风险最大.Ballantyne C, Hoogeveen R, Bank H, et al. Circulation 2004;109:837-842.Lp-PLA2与冠心病WOSCOPS研究首次提出Lp-PLA2是CHD新的危险因子，能独立预测心血管事件;血浆Lp-PLA2活性能反映冠脉粥样硬化病变的严重程度；Lp-PLA2是预测冠脉内皮功能异常的独立指标

10、;血浆Lp-PLA2可作为易损斑块的炎性标志物，价值与hsCRP相仿或更优;结论:高Lp-PLA2水平与高重大心脏事件发生率之间存在相关性，是独立于传统冠心病危险因子和CRP之外的一个预测因子。Lp-PLA2相关临床试验超过25个前瞻性的流行病学研究证明：升高的Lp-PLA2与未来的冠状动脉事件和中风的联系;11/12研究显示：升高的Lp-PLA2与冠脉或心血管事件有关;12/13研究提示：Lp-PLA2与再发的冠脉及心血管事件有关；测量Lp-PLA2可用于指导心血管危险分层，Lp-PLA2可能可作为潜在的治疗靶点。拮抗Lp-PLA2研究进展生活方式:通过改变生活方式可以降低Lp-PLA2水平

11、33%, 与LDL-C下降关系不大;他汀类、贝特类调血脂药、阿司匹林、-受体阻滞剂均能降低Lp-PLA2.洋地黄类:使Lp-PLA2活性轻度增加.Darapladib ( SB-480848) : Darapladib 作为选择性Lp-PLA2抑制剂，已经进行第III期临床研究。降脂治疗与 Lp-PLA2普伐他汀降低 Lp-PLA2 17%;非诺贝特降低小而密LDL患者Lp-PLA2 22%28%;阿托伐他汀降低Lp-PLA2 28%42%.1. Caslake MJ, Packard CJ. Curr Opin Lipidol 2003;14:347-352. 2. Tsimihodimos

12、 V, Kakafika A, Tambaki AP, et al. J Lipid Res 2003; 44;827-834.3. Tsimihodimos V, Karabina SA, Tambaki AP, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003;44:306-311.Lp-PLA2 临床应用需要检测 Lp-PLA2 的患者:具有 CHD 家族史而血脂相对正常者;具有多重危险因素但在目前指南划分为不治疗者, 如Lp-PLA2 升高需要更积极的治疗。Lp-PLA2 目前不作为常规的筛查项目, 但可作为筛查需要积极治疗患者的选择.daraplad

13、ib 期临床试验 随机、双盲、安慰剂对照临床试验;330例血管造影诊断明确的CHD者被随机分为两组，分别给予darapladib或安慰剂持续治疗12个月;两组间LDL-C水平无明显差异;darapladib组Lp-PLA2水平显著降低59%（P=0.001）；冠状动脉粥样硬化斑块变形性和CRP水平均无显著差异；darapladib 期临床试验总斑块体积的变化同样无明显差异;斑块坏死核心体积在安慰剂组中显著增大（4.517.9mm3，P=0.009），darapladib则能够有效抑制坏死核心体积的增大（-0.513.9mm3， P=0.71），两组间差异明显（-5.2mm3，P=0.012）。

14、STABILITY 研究(darapladib初治的AS斑块稳定作用的期临床试验)随机、双盲、安慰剂对照的临床试验;预计纳入15，500名慢性CHD，包括中国在内的全球39个国家同时进行。受试者将随机分为两组，在标准治疗方案的基础上分别加用darapladib或安慰剂;观察有效性和安全性，同时确定darapladib是否能显著降低CHD心血管事件的发生风险。整个试验预计为期35年。STABILITY研究作为迄今第一种，可能也是唯一一种直接作用于AS斑块，而且能够稳定斑块、防止斑块破裂的药物，darapladib一旦获准上市，无疑将成为他汀类药物的有力补充；全球第二大制药企业葛兰素史克宣布启动;预计2