肺癌血清学标志物

1、 肺癌血清标志物1厨房油烟吸烟和被动吸烟冬季取暖环境污染致肺癌高发室内装修路边烧烤2环境污染致肺癌高发PM 2.53 肺癌的流行病学4 肺癌：全球性发病率和死亡率高的恶性肿瘤最常见的恶性肿瘤之一，是首位死亡的恶性肿瘤；吸烟是最主要的风险因素：83%肺癌来自吸烟或既往吸烟人群Globocan database 2008努力提高肺癌诊断和治疗水平，但5年生存率仍仅为13%左右，与25年前差别不大5 肺癌的组织学分类腺癌（30-40%）外周区域，高转移来源于分泌粘液细胞鳞癌（25-30%）中间区域，低转移来源于气道上皮细胞小细胞癌小细胞肺癌（SCLC）占肺癌20-25%肺部神经内分泌病变中间区域，快

2、速侵袭性生长小或散在病灶，影像学难发现诊断时多发生转移，预后差治疗方式： 放化疗为主肿瘤分期： 局限期（局限在胸腔内） 广泛期（扩展到胸腔外）非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌80%治疗方式： 手术治疗为主组织学分类：大细胞癌（10-15%）外周区域，高转移肿瘤超过2.5-4cm6 肺癌病理发展过程肿瘤大小 2mm标志物可能被检出肺癌基因启动 导致死亡潜伏期约10年诊断关键点临床期约2年高危有效筛查CT筛查可发现早期NSCLC，但对SCLC并无筛查获益7 肺癌早期诊断面临的挑战肺部疑似肿块和肺部结节需要与肺癌进行鉴别诊断如何更早的发现SCLC？通过活检确诊，但并非所有的患者均可进行活检- 致死性

3、- 不稳定的临床状况- 非局限性的肿瘤- 错误的活检痰细胞学检查 超过15%错误判断血清肿瘤标志物检测方便、快速、费用低，创伤小，有局限性8 中国原发性肺癌临床诊疗流程继续随访影像学检查肺癌相关标志物检测组织病理学检查明确诊断与TNM分期排除诊断可切除性评估可切除不可切除以手术为主的综合治疗以放化疗为主的综合治疗随访复发转移门诊拟诊肺癌患者原发性肺癌诊疗规范（2011年版）9 肺癌肿瘤标志物 胃泌素释放肽前体 （ pro-gastrin-releasing peptide，proGRP） 鳞状上皮细胞癌抗原 （ squarmous cell carcinoma antigen ，SCC） 细胞

4、角蛋白19片段 （cytokeratin 19 fragment，CYFRA 21-1） 神经特异性烯醇化酶（neurone specific enolase，NSE） 癌胚抗原（ carcinoembryonic antigen ，CEA） 肺癌辅助诊断，疗效监测，预后评估发挥重要作用 美国临床生化委员会(NACB)和欧洲肿瘤标志物专家组(EGTM) 推荐的常用肺癌标志物Tumour markers in lung cancer Guideline:EGTM recommendations10 鳞状上皮细胞癌抗原 （ squarmous cell carcinoma antigen ）SCC

5、Ag 是由鳞癌细胞产生并分泌的抗原，常出现于临床进展期， 正常鳞状细胞内该成分不易释放入血，故正常含量极低，对肺鳞癌患者特异性较高；汗液、唾液可使测定结果增高； Body JJ, et al. Evaluation o f SCC antigen as a new marker for lung cancer . Cancer, 1990.SCC11 CK19是一种酸性多肽，主要存在肺肿瘤上皮细胞质中， 能被蛋白酶降解或细胞死亡后以溶解片段的形式释放到血液中；CYFRA21-1在NSCLC中水平明显增高，一般认为对肺鳞癌有 较高的敏感性；在治疗中CYFRA21-1下降20%认为化疗有效；浓度高

6、比浓度低者生存期短；CYFRA 21-1细胞角蛋白19片段 （cytokeratin 19 fragment）12 神经特异性烯醇化酶（neurone specific enolase） NSE 是糖酵解通路中的一种酶，存在于神经元或神经内分泌组 织细胞里，在细胞被破坏时释放出来； 小细胞肺癌是一种能分泌NSE的神经内分泌性质的肿瘤，所以 NSE用于SCLC的诊断和治疗监测有一定价值； SCLC患者在接受化疗后NSE水平较前升高提示预后不良和生存期 短 ； Plebani M, e t al. Clinica l evaluation of seven tumor markers in lun

7、g cancer diagnosis: can any combination improve the results. Br J Cancer,1995.NSE13 GRP胃泌素释放肽 （ pro-gastrin-releasing peptide）GRP是27个氨基酸构成的生物活性肽，分子量 2850 D，可促进胃泌素的释放；存在于正常人脑、胃肠的神经纤维以及胎儿肺的神经内分泌细胞；14 生理学功能 初始作为胃肠激素被检测 刺激胃的G细胞分泌胃泌素 参与平滑肌细胞的收缩 促进细胞间的相互作用 参与上皮细胞增殖、转移和细胞扩散 GRP SCLC可分泌较高水平的 GRP，作为自主生长因子，以自

8、分泌或旁 分泌的形式促进肿瘤快速增长中枢神经系统迷走神经气管支气管节后纤维 呼吸道平 滑肌细胞副交感神经节15 GRPGRPGRPR肿瘤发生、增殖、血管形成和侵袭肿瘤治疗的分子靶点抑制肿瘤生长反式激活肿瘤细胞的EGFR 作用机制复杂，尚未清楚PI3KAKT肿瘤细胞增殖+GRP16 GRP的体内代谢PreproGRPGRPproGRP27aa未被识别的序列半衰期短血液中不稳定 t1/2 2 min 血清或血浆样本检测多个裂解产物氨基酸链表观健康人血清浓度2 - 50pg/ml 酰胺化内源性蛋白分解稳定前体蛋白裂解产物148aa125aa31-115, 31-118, 31-125aa 三个亚型，

9、检测共有31-98片段17 SCLC以外的疾病，也可致其升高，但多100pg/mLproGRP在良性疾病中的分布 51.6%的慢性肾衰患者proGRP水平升高 Molina R et al. Anticancer Res. 2005, 25, 1773-177818 proGRP在不同肿瘤中的分布proGRP升高的百分比NSCLCSCLC乳腺癌宫颈癌结直肠癌肝癌胰腺癌肾癌ENT-TU 在SCLC中 proGRP显著升高Petra Stieber, Inst. F. Klin. Chemie, Klinikum der Universitt Mnchen Grosshadern, 201019

10、proGRP临床诊断样本数（n）Plasma proGRP（均值，pg/ml）健康者4942.5良性疾病2340.1肺癌155336.4 SCLC371367.5 NSCLC11656.3 鳞癌5938.7 腺癌4059.2 未分化型NSCLC1235.2 大细胞癌5290.9继发转移性癌234.3proGRP在不同疾病血浆中的水平J Korean Med Sci, 2011,26:625-630.20 患者男性、71岁 胸片：肺部异常阴影CT：左肺上叶结节状阴影PET：左肺上叶放射性摄取增高灶proGRP：59.5 pg/ml 两个月后增加至83.0 pg/mlCASE 1 Kyobu Ge

11、ka. 2012, 65(12):1067-1070. 手术治疗，术中活检病理检查，不支持恶性肿瘤。 最终诊断：矽肺相关纤维化术后2年 proGRP：58.5 pg/ml 肺癌外其他原因亦引起proGRP水平轻度增高21 患者男性、78岁，因食欲下降就诊 体格检查：颈部淋巴结肿大 胸片：右肺上叶高密度结节影 CT：右肺上叶3.5cm结节状阴影 上下消化道内镜：未见肿瘤 实验室检查：LDH 406 IU/L CYFRA21-1，SCC，CEA，proGRP ：正常CASE 2支气管镜肺活检：印戒细胞腺癌（70%） + 低分化腺癌（30%） Int J Clin Exp Pathol. 2012;

12、 5(2): 171174. 诊断：肺淋巴瘤？诊断：原发性肺印戒细胞癌22 CASE 3Schneider J. et al. Clin. Lab. 2003;49:35-4269岁女性SCLC患者 SCLC患者治疗中proGRP水平变化提示治疗疗效23 proGRP vs NSEproGRP对于SCLC局限期病变诊断的效能明显高于NSEEuropean Journal of Clinical and Medical Oncology,2009,1(2):25-32.24 proGRP vs NSEproGRP对于区分SCLC-NSCLC及SCLC-良性疾病的能力高于NSEEuropean J

13、ournal of Clinical and Medical Oncology,2009,1(2):25-32.,870,900区分SCLC- NSCLC区分SCLC- 良性疾病25 proGRP vs NSE治疗后proGRP的降低与肿瘤直径缩小的相关性较NSE更为显著Lung Cancer 76（2012）：439-444. 118名接受化疗或化疗+放疗的小细胞肺癌患者对治疗的反应治疗前后肿瘤标志物水平的变化率proGRP（%）NSE（%）肿瘤直径的变化率 0.50 *（P 410 ng/L，平均随访18个月28 应用肿瘤标志物指导肺癌的治疗NSCLC：由于再分化为神经内分泌肿瘤发生了耐药

14、更换治疗方案治疗无效的患者可能存在：SCLC： 治疗期间转化成腺癌或混合型肿瘤NSE, proGRPCEA, CYFRA21-1判断是否需要更换治疗方案，组织学信息是必要的29 肺癌肿瘤标志物诊断的敏感性Tumor Biol 2003, 24:209-218Tumor Biol 2004,25: 56-61.040206080SCLCn=167NSCLCn=687% SENSITIVITY100040206080% SENSITIVITY100SCCCYFRA21.1CEACA125NSEProGRPSCCCYFRA21-1CEACA125NSEProGRP702352395931404155

15、627633317186345069 692420 1828M0M1M0M1在SCLC中，proGRP 是敏感的标志物在NSCLC中，CYFRA 21-1是敏感的标志物30 检测项目NSCLC阳性率SCLC阳性率 proGRP 30.0% 73.0% NSE 22.5% 64.0% CEA 55.6% 53.0% CYFRA 21-1 65.2% 46.0% SCC 26.7% 4.5% Molina R, et al. Pro-gastrin- releasing peptide ( ProGRP ) in patients with benign and malignant disease

16、s comparison with CEA, SCC, CYFRA 21-1 and NSE in patients with lung cancer . Anticancer Res, 2005.肺癌肿瘤标志物诊断的阳性率31 单指标肿瘤标志物检测的局限性项目诊断患者（n）对照（n）敏感度特异度准确性CEASCLCNSCLC5425205833.23%89.56%48.72%CYRA21-1NSCLC9737630146.96%91.37%64.41%SCCNSCLC202995529.71%96.93%51.22%NSESCLC2641159343.31%90.76%61.16%proGR

17、PSCLC 88372257.08%91.69%72.64%单项肿瘤标志物对于肺癌诊断的敏感度和准确性有限Xianfeng LU, et al. meta-analysis of serum tumor markers in lung cancer. Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2010,13:1136-1140.32 项目诊断患者对照敏感度特异度准确性NSE+proGRPSCLC33824488.9%72.82%82.16%NSE+CYRA21-1NSCLC、SCLC37221272.9%90.3%79.22%NSE+CEASCLC、NSCLC27115671.69%93

18、.58%79.69%CEA+CYFRA21-1SCLC、NSCLC21317280.19%93.57%86.17%CEA+CYFRA21-1 +NSESCLC、NSCLC104388687.20%86.30%86.79%CEA+SCC+NSESCLC，NSCLC25322385.80%94.00%89.64%Xianfeng LU, et al. meta-analysis of serum tumor markers in lung cancer. Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2010,13:1136-1140.肺癌肿瘤标志物的联合检测57.08%72.64%33 肺癌肿

19、瘤标志物与CT联合检测CEA+CYFRA 211+SCC+proGRP肺癌 （N=64)CT阳性5014CT阴性肺癌标志物阳性肺癌标志物阴性8（8/14=57%）6 多肿瘤标志物联合CT检测可降低肺癌的漏检率，提高敏感性检查项目 敏感性 CT 78.1% （50/64） 肺癌标志物 81.2% （52/64） CT+肺癌标志物 90.6% （58/64）34 肺癌肿瘤标志物的联合检测NSCLC：CEA + CYFRA 21-1 + SCCSCLC： proGRP + NSE对于疑似肺癌(咯血、胸痛、肺部肿物)的患者，联合检测的特异度为92%，对NSCLC诊断的敏感度为82%，对SCLC诊断的敏

20、感度为80%rafael Molina. ProGRP: A new biomarker for small cell lung cancer. European Journal of Clinical and Medical Oncology,2009,1(2):25-32.35 肺癌肿瘤标志物临床指南Stieber P. et al. Cancer Biomarkers 2009/2010, 6, 22122436 NACB推荐肺癌肿瘤标志物临床指南NACB: Practice Guidelines And Recommendations For Use Of Tumor Markers In The Clinic: Lung Cancer (Section 3P) 组织学治疗前治疗后和随访未知CYFRA 21-1, CEANSE, ProGRP, 术后：根据组织学结果选择标志物晚期肿瘤：选择首选的标志物腺癌CYFRA 21-1 和 CEA CYFRA 21-1和/或 CEA鳞癌CYFRA 21-1 和 CEA 和SCC CYFRA 21-1和/或 CEA大细胞癌CYFRA 21-1 和