大环内酯类抗生素在治疗儿童非典型病原中课件

1、大环内酯类抗生素在治疗儿童非典型病原感染中的地位广州市妇女儿童医疗中心 邓 力非典型病原体概述大环内酯类抗生素在治疗儿童非典型病原中的地位难治性肺炎支原体肺炎目 录一、非典型病原体概述国内外非典型病原体流行病学儿童非典型病原体肺炎的临床特征内 容非典型病原体种类支原体 肺炎支原体(MP)衣原体 肺炎衣原体(CP) 沙眼衣原体 鹦鹉热衣原体军团菌 嗜肺军团菌肺炎支原体，肺炎衣原体是最常见的两种非典型病原体儿童CAP的常见病原菌病毒呼吸道合胞病毒、A型或B型流感病毒、 1、2和3型副流感病毒、腺病毒、鼻病毒*、麻疹病毒支原体肺炎支原体衣原体沙眼衣原体、肺炎衣原体 细菌肺炎链球菌、结核分支杆菌、金黄

2、色葡萄球菌、 b型流感嗜血杆菌、未分型流感嗜血杆菌Mcintosh K. Community-acquired pneumonia in children. N Engl J Med, 2002; 346 (6):429 -437非典型病原体国外流行病学北美Michelow IC, et al. Pediatrics, 2004;113(4):701-707.儿童下呼吸道感染病原体检出率（）细菌病毒肺炎支原体肺炎衣原体6045149该研究纳入154例住院儿童（2月-17岁）下呼吸道感染患者非典型病原体国外流行病学欧洲Mark Woodhead, Chest 1998; 113:183s-187

3、s肺炎链球菌051015202530肺炎衣原体病毒肺炎支原体嗜肺军团菌流感嗜血杆菌革兰阴性肠肝菌等鹦鹉热衣原体伯氏考克斯体金黄色葡萄球菌卡他莫拉菌其它发病率(%)10个欧洲国家26个前瞻性研究5961位CAP住院患者非典型病原体国内流行病学北京地区病原检出率（）肺炎支原体嗜肺军团菌肺炎衣原体肺炎链球菌流感嗜血杆菌混合感染22.3%2.9%1.9%11.7%8.7%肺炎克雷伯菌6.8%5.8%非典型病原体尤其是肺炎支原体感染在CAP中占据重要地位，混合感染也不容忽视刘又宁等 中华结核和呼吸杂志 2004；27（1）：2730非典型病原体国内流行病学上海地区病原检出率（）肺炎支原体肺炎衣原体嗜肺军

4、团菌细菌和非典型病原体混合感染26.7%7%2.9%6.1%黄海辉等 中国抗感染化疗杂志 2003；3(6):321-324非典型病原体在社区获得性肺炎中占重要地位Bartlett JG,et al. Clin Infect Dis, 1998,26:811-838 Am J Respir Crit Care Med Vol 163. P 1730-1754,2001非典型病原体感染在CAP中占重要地位不典型致病原在CAP中占340%肺炎支原体感染在CAP中占2-30%肺炎衣原体感染在CAP中占6-22%军团菌属感染在欧美CAP中占2-15%CAP病原变迁趋势非典型病原体已成为引起CAP前几位

5、的病原体赵铁梅等 中华结核和呼吸杂志 2002；25（1）：753755肺炎链球菌肺炎支原体肺炎衣原体国内外非典型病原体流行病学儿童非典型病原体肺炎的临床特征内 容 支气管肺炎两中下肺野小片状密度增高影，纹理增重、模糊 大叶性肺炎右肺中叶实变，均匀密度增高，水平叶裂增宽、密度增高、边缘清楚，为叶间积液间质性肺炎双肺中下叶细网格状影急性间质性肺炎MP是5-15岁儿童CAP常见病原，占10-30以上沙眼衣原体肺炎主要见于新生儿及6月以内婴儿肺炎衣原体是5岁常见的呼吸道感染病原体中华医学会儿科学分会呼吸学组. 儿童社区获得性肺炎管理指南(试行)（2006,10）儿童支原体、衣原体肺炎儿童支原体、衣原

6、体肺炎潜伏期约23周症状轻重不一：咳嗽、发热、部分有喘鸣、关节痛、头痛、肺部罗音，眼部粘稠分泌物（衣原体）胸片特殊改变：间质浸润、小叶性、大叶性肺实变和肺门淋巴结肿大，还可有胸腔积液实验室检查：MP-IgM, 咽试子PCR, 血常规、血沉、CRP中华医学会儿科学分会呼吸学组. 儿童社区获得性肺炎管理指南(试行)（2006,10）小 结非典型病原体在CAP机率有日趋上升，因此，在经验治疗呼吸道感染时，需选择覆盖非典型菌的药物。对于非典型病原体感染的儿童CAP患者，需要根据多种临床特征及检查结果综合评价病情。非典型病原体概述大环内酯类抗生素在治疗儿童非典型病原中的地位难治性肺炎支原体肺炎目 录二、

7、大环内酯类抗生素在治疗儿童非典型病原中的地位大环内酯类 是一类具有14-16元大环内酯基本化学结构的抗生素第一代大环内酯类红霉素 乙酰螺旋霉素 麦迪霉素 吉他霉素 交沙霉素（14元环）（16元环）抗菌机理蛋白合成（-）（-）与50S亚基结合 抑制肽酰基转移酶转肽作用 mRNA移位通常为抑菌药，高浓度时杀菌不良反应直接刺激反应：口服胃肠道反应静滴血栓性静脉炎 肝损害：表现：转氨酶升高、肝肿大及黄疸等处理：停药数日可恢复正常 过敏反应药疹、耳鸣、暂时性耳聋 克拉霉素（clarithromycin） 罗红霉素（roxithromycin） 阿奇霉素（azithromycin） 罗他霉素（rokita

8、mycin）第二代大环内酯类（14元环）（15元环）（16元环） 特点（与第一代大环内酯类相比）对胃酸稳定，生物利用度提高； 血药浓度及组织浓度高； 半衰期延长； 抗菌谱更广，抗菌活性增强； 有良好的抗生素后效应和免疫调节功能； 主要用于呼吸道、泌尿道和软组织感染； 不良反应较少阿奇霉素(azithromycin)特点：抗菌谱 红霉素，增加了对G-菌的作用对某些细菌有快速杀灭作用；耐酸，口服易吸收，生物利用度为37%，组织浓度高，高于同期血浆浓度约500倍；半衰期是大环内酯类中最长者，希舒美的 t1/2长达68hr不良反应轻，经胆道代谢，大部分以原形由粪便排泄非住院患者服3停4，在停药的4 天

9、中，其组织浓度仍然能达到MP 的MIC90) 以上轻、中度MP 感染采用抗MP 抗生素2 4 周重症以4 6 周为宜对于难治性MP感染的住院患者有主张序贯疗法：先静脉滴注红霉素10 天左右，然后口服阿奇霉素3 天，停4 天，如此反复疗 程阿奇霉素与头孢呋辛钠的临床实验比较治疗CAP有效率比较治疗CAP症状改善时间比较治疗组：给予注射用头孢呋辛钠1.5g Q12h,联合注射用希舒美0.5Qd；5d后希舒美改为0.5Qd口服续贯治疗，5-7d后停药。对照组：给予注射用头孢呋辛钠1.5g Q12h,联合注射用国产阿奇霉素0.5Qd。 两组均以7-14d为一疗程。 阿奇霉素联合头孢呋辛钠治疗 重度CA

10、P或合并基础疾病阿奇霉素联合头孢呋辛钠治疗 重度CAP或合并基础疾病结果：临床症状及理化检验改善时间（d）P值均50%）治疗组4.921.186.722.077.591.5310.761.99对照组5.671.467.742.578.391.8511.522.23希舒美和国产阿奇霉素的对照药物稳定性好，疗效可靠有效期长可与食物同服第三代的大环酮内酯类增结合靶点：泰利霉素(telithromycin) ：肝、视力损安万特赛红霉素(cethromycin)雅培非典型病原体概述大环内酯类抗生素在治疗非典型病原体中的地位难治性肺炎支原体肺炎目 录三、难治性肺炎支原体肺炎定 义MP肺炎经大环内酯类抗生素

11、治疗效果不佳（单用大环内酯类抗生素一周以上病情未见好转）患儿病情重（除肺部严重病变外尚可有多系统肺外损害）迁延不愈者（病程常大于4周） 2000-2006各年龄组MP肺炎治疗转归(3岁) 8712.200.874.6 22.6 2.8 0 69.8 23.2 3.5 3.5 张冰，陈志敏。浙江大学附属儿童医院研究生论文2008难治性MP感染的可能原因基因变异（耐药）免疫机制与炎症反应全身感染（支原体血症)肺内阻塞性并发症混合感染耐药与变异2001年Okazaki等首次报道MP耐药菌株MP的耐药问题越来越受到关注。MP耐药 1985-2006大环内酯类耐药株检出率 年份 检测MP株数 耐药株19

12、85-1989 171 01990-1994 87 01995-1999 38 02000-2004 48 72005-2006 37 8-Okazaki N,et al. Jpn J Infect Dis, 2007; (60):325MP耐药机制MP药物靶点发生碱基点突变MP药物结合位点发生甲基化或二甲基化MP产生大环内酯类抗生素纯化酶，破坏抗生素结构MP细胞膜成分的改变，形成异常膜蛋白，促进药物排出体外替代药物：第三代的大环酮内酯类增结合靶点：泰利霉素(telithromycin) ：肝、视力损安万特赛红霉素(cethromycin)雅培Daxboeck F, Krause R, Wen

13、isch C. Laboratory diagnosis of Mycoplasma pneumoniae infectionJ. Clin Microbiol Infect, 2003, 9(4): 263- 273.难治性MP感染的可能原因基因变异（耐药）免疫机制与炎症反应全身感染（支原体血症)肺内阻塞性并发症混合感染免疫机制与炎症反应MP抗原与人体心、肺、肝、脑、肾和平滑肌组织存在部分共同抗原诱导严重的自身免疫反应，损害机体组织，并引起肺外多系统损害，尤其是中枢神经系统MP作为过敏原诱导特异IgE产生，及持续气道高反应性与哮喘发生（尤其在过敏体质患儿） 肺炎支原体感染 高细胞因子血症 全

14、身炎症反应肺部广泛病变 感染性休克 嗜血细胞综合征免疫机制与炎症反应严永东. 难治性肺炎支原体肺炎患儿免疫功能变化及匹多莫德的治疗作用. 临床儿科杂志, 2008,26(7):570-572.免疫机制与炎症反应Mizukane R, et al. Respiration. 2002;69(1):87. 免疫机制与炎症反应Mizukane R, et al. Respiration. 2002;69(1):87. 致死性肺炎支原体肺炎致死性肺炎支原体肺炎Daxboeck F,et al. Wien Klin Wochenschur, 2007; 119/11-12:379难治性MP感染的可能原因

15、基因变异（耐药）免疫机制与炎症反应全身感染（支原体血症)肺内阻塞性并发症混合感染MP感染的发病机制肺炎支原体黏附宿主气道上皮细胞引起广泛性上皮细胞损伤毒素产生纤毛损害免疫损害与自身抗体支原体血症MP的发射电子图显示MP顶端吸附结构与上皮细胞紧密结合，Jordan JL& Krause DC支原体血症MP是胞外寄生菌，主要在宿主细胞外生存顶端的特殊结构紧密粘附于宿主细胞膜表面较少侵入血液与组织内支原体血症有学者应用实时PCR在患者血清中检测出MPDaxboeck F, et al. Int J Med Microbiol. 2005 Aug;295(4):279-85.Narita M, et

16、al. Clin Infect Dis. 1996 Sep;23(3):522-5.少数文献报道从中耳液、脑脊液中检出MPChiba N, et al. Infect Chemother. 2009 Apr;15(2):92-8. (1/168)Tay ST, et al. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 2000 Dec;31(4):684-7. (6/244)Storgaard M, et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2004 Feb;48(2):97-9 (1/150)客观上存在支原体血症并可能直接侵

17、犯肺外组织难治性MP感染的可能原因基因变异（耐药）免疫机制与炎症反应全身感染（支原体血症)肺内阻塞性并发症混合感染肺内与肺外并发症由于MP对纤毛粘膜上皮的破坏导致大小气道的炎症明显，并引起气道阻塞异常的免疫反应与过强炎症反应可引起阻塞性肺炎、胸腔积液、闭塞性支气管炎、闭塞性毛细支气管炎、肺不张、坏死性肺炎甚至肺脓肿MP肺炎伴闭塞性毛细支气管炎MP坏死性肺炎难治性MP感染的可能原因基因变异（耐药）免疫机制与炎症反应全身感染（支原体血症)肺内阻塞性并发症混合感染混合感染由于MP对纤毛上皮的破坏作用强，可能为继发感染创造条件以混合细菌感染最为常见，尤其应注意耐药性较高的葡萄球菌等继发感染也可发生与其

18、它非典型菌、病毒甚至真菌混合感染之可能混合感染下列情况应考虑联合使用其它抗菌药物： 痰、BALF或胸水细菌培养阳性胸水常规生化检查示细菌感染经大环内酯类类抗生素治疗后血WBC、CRP等炎症指标持续升高者难治性MP感染的对策选择合理的抗生素免疫抑制与免疫调节治疗纤维支气管镜干预处理并发症 难治性MP感染的对策-选择合理的抗生素大环内酯类抗生素的选择：阿奇、红霉素同样有效选择其它MP敏感的抗生素加用有效抗生素应对存在的混合感染其它备选药物氨基糖苷类呼吸喹诺酮类利福平、利福霉素多西环素难治性MP感染的对策选择合理的抗生素免疫抑制与免疫调节治疗纤维支气管镜干预处理并发症 免疫抑制与免疫调节治疗下列情况

19、可考虑给予激素或IVIG急性期发展迅速、病情严重的MP肺炎肺部病变迁延并出现并发症者（坏死性肺炎、闭塞性毛细支气管炎等）对年龄小、病程长、免疫功能低下而恢复缓慢者可适当添加免疫增强剂。激素治疗严重MP肺炎15例严重MP肺炎，年龄6.11.9岁，男/女10/5 抗生素治疗无效,持续发热、胸片恶化入院后61.5天给与予强的松龙1mg/kg，共3-7天，后逐渐减量14例24小时内退热，数天后临床与胸片改善Lee KY, et al. Pediatr Pulmonol,2006;41(3):263激素治疗难治性MP肺炎Tamura A, et al. J Infect,2008;57:223Tamura A, et al. J Infect,2008;57:223MP肺炎伴闭塞性毛细支气管炎（激素治疗前，2009.8.4）MP肺炎伴闭塞性毛细支气管炎（激素治疗后，2009.9.1）难治性MP感染的对策选择合理的抗生素免疫抑制与免疫调节治疗纤维支气管镜干预处理并发症 纤维支气管镜