弥散性血管内凝血

1、弥散性血管内凝血弥散性血管内凝血弥散性血管内凝血 (diseminated intravascular coagulation,DIC )是发生在多种疾 病基础上，由于致病因素激活凝血系统，导致全 身微血栓形成，凝血因子大量消耗并继发纤溶亢 进，引起广泛的全身性出血及微循环衰竭的临床 综合征。临床上主要表现为出血、休克、溶血、 微血管栓塞及多器官功能衰竭。DIC是许多危重 疾病的一个中间病理过程，是凝血功能衰竭的表 现，病势凶险，死亡率高，是目前急危重症中一 个棘手的难题。本章主要讨论急性弥散性血管内 凝血。病因与发病机制引起DIC的病因很多，可见于临床各科的 急危重症患者。据统计：以感染最常

2、见，占DIC 发病总数的31 %-43%;其次为恶性肿瘤，占24 %-34 %;严重创伤、大手术、烧伤、休克、病 理产科、体外循环，也都是急性DIC发生的常见病因。各种病因引发 DIC的发病机制不完全 相同，常见几种病因引起 DIC的机制如下：一、感染细菌、病毒、立克次体、真菌等引起的全身 严重感染，均可促使 DIC发生，尤其革兰氏阴 性菌感染所致DIC在危重病中受到高度重视， 其中关键因素是内毒素。发病机制为：1.病原体、 毒素及免疫复合物损伤血管内皮细胞， 激活凝血 系统；2.激活血小板，促进聚集与释放；3.感染 可导致全身炎症反应综合征（SIRS）,失控的炎 症反应可损伤全身血管内皮细胞

3、，激活凝血系 统；4.感染可引起单核细胞、血管内皮细胞组织 因子（TF）的过度表达和释放。二、严重创伤和大手术严重的复合性外伤、挤压伤综合征、大面积 烧伤、大手术（尤其富含组织因子的器官，如脑、 胸、胰腺、前列腺、子宫及胎盘等）均可诱发 DIC。发病机制为：1.组织损伤后导致组织因子 和（或）组织因子类物质释放入血，激活外源性 凝血系统；2.广泛血管破坏，胶原组织暴露，血 小板粘附和聚集，激活内源性凝血系统；3.诱发 SIRS发生；4.合并休克。三、病理产科常见病因有羊水栓塞、感染性流产、死胎滞 留、重症妊高症、子宫破裂、胎盘早剥、前置胎 盘等。发病机制为：1.羊水和胎盘等组织中有大 量的组织

4、因子进入血液循环，激活外源性凝血系 统；2.妊娠期血液高凝状态，妊娠是DIC的重要 诱发因素，与妊娠期多种凝血因子水平增高、血 小板活性增强、纤溶活性降低有关。四、休克休克既是DIC的重要临床表现之一，亦是 DIC发病的重要诱因。且休克的发生与 DIC互 为因果，形成恶性循环。发病机制为：1.休克时 微循环血流缓慢、淤滞，有利于 DIC的发生、 发展；2.休克时常伴代谢性酸中毒，酸中毒是 DIC的重要诱发因素，可使DIC发生率增加3-4 倍，与酸中毒时血液凝固性增高、血小板聚集性 增强、酸性代谢产物对血管内皮细胞有损伤作用 有关；3.休克导致组织、细胞缺氧，缺氧状态下 组织坏死、细胞溶解、组织

5、因子释放，血管内皮 损伤等因素均与DIC的发生发展有关。五、恶性肿瘤各种恶性肿瘤，尤其是血液系统恶性肿瘤（如 急性早幼粒细胞白血病）均可发生DIC。在癌肿 中DIC特别容易发生在有广泛转移或有大量组 织坏死的病例。发病机制为：1.肿瘤细胞释放促 凝物质，如组织因子、前凝血物质、粘蛋白等；2.化疗损伤单核-巨噬细胞系统，导致凝血因子清 除障碍；3.肿瘤组织的新生血管为异常内皮细胞 组成，易激活凝血系统。六、医源性因素占DIC的4%-8%,其发生率日趋增高。主 要与药物（如抗纤溶药6-氨基己酸、止血芳酸等 不当使用）、手术及其它医疗操作、肿瘤手术、 放疗、化疗、血型不合输血及不正常的医疗过程 有关

6、。七、全身各系统疾病几乎涉及各系统，常见于重症肝病、严重溶 血反应、过敏反应、中暑、冻伤、蛇咬伤、结缔 组织病、巨大血管瘤、恶性高血压、肺心病、 ARDS、急性胰腺炎、急进性肾炎、糖尿病酮症 酸中毒、脂肪栓塞、移植物抗宿主病等。上述致病因素在引起组织损伤、血管内皮损伤 的同时，通过各种途径激活内源性和外源性凝血 系统，使机体出现高凝状态，微循环内纤维蛋白 沉积，血小板聚集，从而导致微循环内凝血，而 后由于凝血因子消耗性减少，继发纤维蛋白溶解 亢进而导致出血，在DIC的发生发展过程中， 凝血酶和纤溶酶的形成是两大关键因素，二者的 作用在体内产生了许多凝血和纤溶活性的物质， 是血管内血栓形成、凝血

7、因子减少及纤溶亢进等 改变的重要机制。近年来，大量实验与临床资料表明绝大多数 DIC的发生是通过组织因子途径实现的。感染、 严重创伤、休克、产科意外、烧伤、缺氧等通过 激活血管内皮细胞和单核巨噬细胞表达 TFo某 些病态细胞(如恶性肿瘤细胞)及受损伤组织 TF的异常表达和释放，激发过度的血管内凝血 是DIC最重要的始动机制。分期与分型一、分期根据DIC的病理发展过程，临床上将DIC分 为三期：.初发性高凝期为DIC早期，由于凝血系统被激活，血中 凝血酶含量增多，血液呈高凝状态，血液循环中 有微血栓形成。实验室检查血浆凝血酶原时间(PT)可缩短。.消耗性低凝期由于凝血系统被激活和微血栓形成，消耗

8、了 大量凝血因子和血小板，血液呈低凝状态，易发 生出血倾向，此期持续时间较长，具有典型DIC 临床表现及实验室检查异常。.继发性纤溶亢进期出现在DIC晚期，凝血系统被激活后可激 活纤溶酶原激活物，使大量纤溶酶原转变为纤溶 酶，此时又有FDP形成，纤溶酶和FDP均有很 强的纤溶和抗凝作用，此期血液凝固性进一步下 降，出血更加严重，实验室检查纤溶活性亢进。在DIC的发生发展中，栓塞与出血倾向相继 或同时存在成为本病的基本病理过程，以上三个 阶段往往交叉重叠进行，造成 DIC在出血、凝 血问题上的复杂性。二、分型DIC分为以下三型：.急性DIC:数小时或1-2天内发病，伴有 明显的出血症状，见于重症

9、感染、羊水栓塞、溶 血性输血反应、严重创伤及外科大手术后。.亚急性DIC :在数天或数周后发病。.慢性DIC :起病缓慢，可持续几周，高凝 状态表现明显，出血症状较轻，见于癌肿播散、 死胎滞留、系统性红斑狼疮。临床表现DIC的临床表现可因原发病、DIC类型、分 期的不同而有较大差异。常见表现有出血倾向、 休克、栓塞及溶血。危重病患者出现异常广泛出 血时，应高度警惕急性DIC。一、出血倾向DIC出血发生率达84 %-95 %。常具有以下特 点：1.不能用原发病解释的自发性、多发性出血， 部位可遍及全身，多见于皮肤、粘膜，其次为某 些内脏出血，如咯血、呕血、便血、血尿、阴道 出血，严重者可致颅内出

10、血，而且常为DIC的致 死原因；2.早期可表现为注射、穿刺部位淤斑、 持续渗血或试管内血不凝固；3.单纯补充凝血因 子效果不好，而适当采用抗凝治疗同时补充凝血 因子、血小板，往往取得良好效果。二、休克发生率约为30%-80%oDIC所致休克一般具 有以下特点：1.常伴有全身多发性出血，但休克 程度与出血量不成比例；2.早期常出现重要脏器 损害甚至出现多器官功能障碍综合征 （MODS ）; 3.休克多甚顽固，常规抗休克治疗效果不佳，且 与DIC互为因果，形成恶性循环，顽固性休克 是DIC病情严重，预后不良的征兆。DIC时休 克的发生与以下因素有关：1.由于微循环障碍， 回心血量减少；2.大量出血

11、致血容量不足；3.血 管通透性增强，血浆外渗；4.微循环障碍，血流 淤滞，局部代谢障碍，容量血管扩张。三、微血栓形成与脏器栓塞急性DIC患者常同时存在出血及微血管栓 塞。出血在临床上易于发现，也较易控制，而栓 塞症状则较隐匿，易被忽视，但广泛的微血栓形 成却是导致多器官功能衰竭的重要原因。DIC的 微血栓可出现在全身各组织器官，常见于肺、肾、 皮肤与肾上腺，其次是胃肠道、肝、脑、胰腺与 心脏等。栓塞症状取决于受累器官与受累程度。 皮肤粘膜微血栓表现为灶性坏死及脱落，多见于 眼睑、四肢、胸背及会阴部，粘膜损伤易发生在 口腔、消化道、肛门等部位；肺、肾、肝脏、脑、 心脏等重要脏器的微血栓可表现为相

12、应脏器栓 塞的症状，严重时可发生受累器官功能障碍与衰 竭。四、微血管病性溶血约见于25%的DIC患者，主要由于循环中 红细胞遭受机械性损伤所致。临床表现为进行性 贫血、黄疸、血红蛋白尿。实验室检查实验室检查是诊断 DIC的重要依据，目前 尚无一项特异性很强的可以确诊 DIC的检测指 标，临床上常把几项化验结果结合起来进行诊 断。一、消耗性凝血障碍的指标是诊断DIC的初步化验项目，包括以下指标：.血小板（PLT）测定 DIC时血小板进 行性下降；血小板150X 109/L可排除DIC; 血小板释放及代谢产物增多，如血小板第4因 子（PF4）、血栓烷B2 （TXB2）、血小板a颗粒 膜蛋白140

13、（GMP-140）等在DIC时均明显升 高。.凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血活酶 时间（APTT ）二者分别用来检查外源性和内源性凝血系统，在DIC早期高凝状态时，PT可 缩短或正常，DIC中、晚期由于凝血因子消耗， 使PT与aptt延长，如PT和APTT均延长对 DIC诊断意义更大，一次测值正常不能排除 DIC ,而对其进行连续动态检测有助于诊断和治 疗。.纤维蛋白原含量测定正常值2-4g/L, DIC时V1.5g/L,但早期可升高达4.0g/L以上。二、凝血系统激活的指标.凝血酶原碎片1 + 2 （F1 + 2） 是凝血酶原转 变为凝血酶过程中的降解产物，反映凝血酶生成 及高凝状态的特

14、异性、敏感性分子标记物，可指 导抗凝治疗。.纤维蛋白肽A （FPA）是凝血酶水解纤维 蛋白原的产物。DIC时由于病理性凝血酶生成增 多，血浆FPA水平升高，FPA是反映凝血酶生 成及凝血激活过程启动的指标。.凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT） 反映凝 血酶的生成。DIC时由于凝血酶生成增多，TAT 水平升高。.血浆可溶性纤维蛋白单体（SFM） 是凝 血活化的标志物，DIC时SFM含量升高。三、纤维蛋白溶解激活的指标.纤维蛋白降解产物（FDP）的测定 FDP 是纤维蛋白和纤维蛋白原经纤溶酶降解后产物 的总称。当纤溶亢进时，FDP的产生超过单核- 巨噬细胞系统的吞噬能力，血浆及尿中 FDP的 含量升

15、高，是临床诊断 DIC的重要指标。FDP 增高是体内纤溶亢进的标志，但不能鉴别原发性 纤溶和继发性纤溶。正常值0-8mg/L。.D-二聚体测定D-二聚体是纤维蛋白的降解产物，增高是继发性纤溶的标志。正常值 0-1 mg/L o.纤溶酶原（PLG）测定 DIC中、晚期， 大量纤溶酶原转化为纤溶酶，血中 PLG水平下 降。四、其它实验室检查.鱼精蛋白副凝（3P）试验 鱼精蛋白可与 FDP结合，使纤维蛋白单体（FM ）从可溶性 FM-FDP复合物中分离出来，再聚合形成纤维蛋 白，致3P试验阳性。3P试验阳性说明血浆中既 有纤维蛋白单体存在，又有 FDP存在，即体内 凝血和纤溶过程同时存在，是诊断DI

16、C的较敏感指标之一。.反映血管内皮损伤的分子标志物内皮素-1 （FT-1）:由血管内皮细胞合成和分泌， 是最强的缩血管物质，亦是重要的促凝和抗纤溶 物质，DIC时FT-1含量升高。血栓调节蛋白 （TM）:存在于血管内皮细胞膜表面的糖蛋白， 是凝血酶的受体，内皮细胞受损后TM释放入血，为内皮细胞受损的特异性分子标志物。.抗凝血酶田（AT-m）测定 DIC 时，凝 血酶产生过多，AT- m与凝血酶及多种激动凝血因子形成不可逆复合物，导致 AT-m消耗，血中AT-田活性下降，当DIC治疗有效时，AT-田回 升较快。由于肝素的抗凝血酶作用依赖 AT-m, 因而血中AT-田水平影响肝素疗效。因此目前认

17、为AT-田检测具有诊断、指导治疗及疗效监测的 意义.因子皿：C的测定 因子皿由皿：C与皿： VWF两部分组成，川：C为其促凝成分，DIC 时皿：C因被消耗而减少。.组织因子（TF）测定 在DIC 时，63.6 %的病例TF活性升高，TF测定不仅反映DIC 的结果，而且可反映 DIC的病因（多为感染、 内毒素血症、休克和白血病）。.组织因子途径抑制物（TFPI ） 是外源性 凝血途径的特异性抑制物，DIC时TFPI水平下 降，TFPI升高表示预后良好。诊断1999年第七届全国血栓与止血学术会议提出了 DIC诊断标准修订方案如下: 一、DIC 一般诊断标准.存在易致DIC的基础疾病，如感染、恶性

18、肿瘤、病理产科、大型手术及创伤等。.有下列2项以上临床表现：严重或多发 性出血倾向。不能用原发病解释的微循环障碍 或休克。广泛性皮肤、粘膜栓塞，灶性缺血性 坏死，脱落及溃疡形成，或不明原因的肺、肾、 脑等脏器功能衰竭。抗凝治疗有效。.实验室指标：同时有下列3项以上异常：血小板计数V 100X 109/L或呈进行性下降（白血病、肝病50 X109/L =，或下列2项以上血小板活化分子标 志物血浆水平增高：3血小板球蛋白（伊TG ）; 血小板第4因子（PF4）;血栓烷B2（TXB2）; 血小板-a颗粒膜蛋白-140 （GMP-140）。血 浆纤维蛋白原含量V 1.5g/L （肝病V 1.0g/L,

19、白 血病 1.8g/L=或 4.0g/L ,或呈进行性下降。 3P实验阳性，或血浆FDP20mg/L （肝病 60mg/L）或血浆D二聚体水平增高（阳性）。 PT延长或缩短3秒以上（肝病 5秒）；AT- 田活性60% （不适用于肝病）或蛋白 C （PC） 活性降低。血浆纤溶酶原（PLG ） v 300mg/L。 因子即：C活性50% （肝病必备）。血浆 内皮素-1 （ET-1）含量80pg/ml或凝血酶调节 蛋白（TM ）增高。疑难或特殊病例应有下列2项以上异常： 血浆凝血酶原碎片1 + 2 （F1 + 2）、凝血酶抗凝血酶 复合物（TAT）或纤维蛋白肽A （FPA）含量增 高。血浆组织因子（

20、TF）含量增高或组织因 子途径抑制物（TFPI ）水平下降。血浆可溶 性纤维蛋白单体（SFM）含量增高。血浆纤溶 酶-纤溶酶抑制物复合物（PIC）水平升高。二、前DIC （pre-DIC ）诊断参考标准根据上述诊断标准，典型DIC并不难诊断， 但这种状态治疗效果差，死亡率高，为了早期诊 断DIC,近年来，提出了 pre-DIC的概念，其诊 断标准如下：.存在易致DIC的基础疾病。.有下列1项以上临床表现：皮肤、粘膜 栓塞，灶性缺血性坏死，脱落及溃疡形成。原 发病不易解释的微循环障碍，如皮肤苍白、湿冷 及紫绡等。不明原因的肺、肾、脑等轻度或可 逆性脏器功能障碍。抗凝治疗有效。.有下列3项以上实验

21、异常：正常操作条 件下，采集血标本不易凝固，或PT缩短 3秒,ATPP缩短5秒以上。血浆血小板激活分子标 志物含量增加： &TG;PF4;TXB2; GMP-140。凝血激活分子标志物含量增加： Fi + 2；TAT;FPA;SFM。抗凝活性降 低：AT-III活性降低；PC活性降低。血管 内皮细胞受损分子标志物增高：ET-1;TM。抢救与治疗措施DIC治疗是一项综合性措施，由于 DIC过 程中凝血-纤溶，血栓-出血常同时存在，因此治 疗应遵循序贯性、个体性、动态性的原则，在治 疗基础疾病的前提下，恰当选择使用抗凝，补充 凝血因子，抗纤溶等治疗措施。一、治疗基础疾病及清除诱因积极控制感染，治疗

22、肿瘤，处理产科疾病及 创伤，纠正休克、缺氧、酸中毒等致病因素是抢 救DIC的关键。二、抗凝治疗抗凝治疗是终止DIC病理过程、减轻器官 功能损伤、重建凝血-抗凝平衡的重要措施。DIC 的抗凝治疗应在治疗基础病的前提下，与凝血因 子的补充同步进行。.肝素治疗普通肝素急性DIC时 10000-30000u/d, 一般15000u/d左右，每6小时用量不超过5000u, 静脉滴注，根据病情可持续使用 3-5天。低分子肝素 常用剂量75-150IUAXa （抗活 化因子X国际单位/ （Kg.d）, 一次或分两次皮下 注射，连用3-5天。与普通肝素相比，低分子肝 素具有以下优点：抗凝作用可预测，不需严密

23、监测；半衰期较长，每日仅需给药 1-2次/分; 肝素诱导的血小板减少性紫瘢少见； 对抗凝 血酶田依赖性较少，抗凝血因子 Xa作用强。目 前临床已逐渐取代肝素。肝素的使用指征 DIC早期（高凝期）； 血小板及凝血因子呈进行性下降，微血管栓塞 表现明显的患者；消耗性低凝期，但病因短期 内不能去除者，在补充凝血因子情况下使用。肝素的禁忌症有手术或组织损伤创面未经良好止血者；近期有活动性出血；蛇毒 所致DIC ;DIC晚期，患者有多种凝血因子缺 乏及明显纤溶亢进。肝素监测指标 APTT :反映内源性凝血 系统各凝血因子的综合情况，是监测肝素的首选 指标，正常值为40 5秒，肝素治疗使其延长60-100

24、%为最佳剂量。凝血时间（CT）:肝素 治疗中CT在20-30分钟为宜。若 APTT 100 秒，CT 30分钟提示肝素过量，立即停用，可 用鱼精蛋白中和，鱼精蛋白1mg中和肝素100u。.抗凝血酶田（AT-m）是人体内最重要的生理性抗凝物质，急性 DIC时约80%患者AT-m消耗性降低。肝素对 DIC的疗效与AT-m的血浆浓度密切相关，当血 浆AT-m浓度V 30%时，肝素7B疗失败。DIC时 AT-m浓度下降，可降低人体抗凝活性，加速、 加重DIC病理过程，同时导致肝素治疗效果不 佳及增加出血并发症。因此，适时适量补充 AT- m,是dic治疗中的关键措施之一。at-m与肝 素合用可减少肝素用量，增强肝素疗效，避免停 用肝素后反跳性血栓形成。用量为每次 1500-3000U,静脉滴注，每日2-3次，可连用5-7 天。AT-III是从正常人血浆制备浓缩而成，若无 AT- in制剂，可用新鲜血浆或全血代替，1u相当 于1-2ml新鲜血浆中AT-4的含量。.其它抗凝及抗血小板药物常用制剂有复方丹参注射液、低分子右旋糖 酎、曝氯匹