急性髓系白血病非apl中国诊疗指南课件

1、急性髓系白血病非apl中国诊疗指南急性髓系白血病(非APL)中国诊疗指南第一部分 初诊患者入院检查、诊断12345年龄此前有无血液病史（主要指MDS、MPN等）是否为治疗相关性(包括肿瘤放疗、化疗)有无重要脏器功能不全(主要指心、肝、肾功能）有无髓外浸润(主要指中枢神经系统白血病CNSL)1病史采集及重要体征实验室检查骨髓细胞形态学(包括细胞形态学、细胞化学、组织病理学)血常规、血生化、出凝血检查免疫分型分子学检测：C-KIT、FLT3-ITD、NPM1、CEBPA基因突变细胞遗传学诊断、分型相关的分子标志检查(如PML/RAR、AML1/ETO、CBFb/MYH11、MLL重排等)2实验室检

2、查3诊断、分类1急性髓系白血病(AML)的诊断标准参照世界卫生组织(WHO 2008)造血和淋巴组织肿瘤分类标准，诊断AML的外周血或骨髓原始细胞下限为20%2证实以下克隆性重现性细胞遗传学异常：t(8;21) (q22;q22)inv(16) (p13;q22) t(16;16) (p13;q22)t(15;17) (q22;q12)即使原始细胞20%，也应诊断为AML3AML(含急性早幼粒细胞白血病-APL)的诊断应满足：2个髓系免疫表型阳性且淋系标记2个或髓过氧化物酶(+)或非特异性酯酶(+)或丁酸盐(+)由于许多单位无法开展遗传学检查，而且FAB分型和WHO分类又存在密切关系(WHO分

3、类中的类型多可以在FAB分型中找到对应类型)；在采纳WHO诊断AML的外周血或骨髓原始细胞下限为20%的前提下，也可以用FAB分型名称描述诊断4AML的预后和分层因素AML不良预后因素年龄60岁此前有MDS或MPN病史治疗相关性/继发性AML高白细胞(100109/L)合并CNS-L伴有预后差的染色体核型或分子学标志诱导化疗2疗程未达完全缓解(CR，再评估指征)4AML的预后和分层因素主要根据细胞遗传学/分子遗传学指标进行危险度分级（A）年龄60岁AML:预后等级细胞遗传学分子学异常预后良好inv(16)正常核型伴有孤立的NPM1突变t(8;21)t(16;16)预后中等正常核型t(8;21)

4、或inv(16)伴有C-KIT突变孤立的+8孤立的t(9;11)其他异常预后不良复杂核型(3种)正常核型伴有单独的FLT3-ITD-5-75q-7q-11q23异常，除外t(9;11)inv(3)t(3,3)t(6;9)t(9;22)4AML的预后和分层因素主要根据细胞遗传学/分子遗传学指标进行危险度分级（B）年龄60岁AMLt(15;17)属良好核型；累及3种染色体的复杂异常核型预后不良；染色体异常3种、无论是否具有5、7、3q的异常，和正常核型一样，均属中等预后。急性髓系白血病(非APL)中国诊疗指南 第二部分 急性髓系白血病(非APL)的治疗AML(非APL )患者的诱导治疗AML年龄6

5、0岁年龄60岁临床研究 Or 标准剂量Ara-C 100200mg/m2/天7天+IDA 8-12mg/m2/d3 天orDNR 90mg/m2/d3天II,MM(1类)Or Ara-C 200mg/m2/天7天 + DNR 60mg/m2/d3+克拉屈滨 5mg/m2/天5天(1类)nnOr HD Ara-C吗，oo 2g/m2/q12h6天ppor3g/m2/q12h4天 +IDA 12mg/m2/d3天orDNR 60mg/m2/d3天（一个周期）（2B类）诱导缓解治疗诱导缓解治疗见 AML-11诱导后的治疗见 AML-8诱导后的治疗见 AML-9诱导后的治疗AML-72009年以来临床

6、研究新进展自2009年以来，一系列AML临床研究结果相继发布，指南也相应做出重大修订。更改主要集中在以下两方面：一、对蒽环类药物诱导治疗剂量的再认识大剂量DNR与标准剂量DNR对比 -E1900 Study N Engl J Med 2009;361:1249-59 -HOVON43 Study N Engl J Med 2009;361:1235-48（60岁）大剂量DNR与标准剂量IDA对比 -AML201 Study Blood.2011; 117: 2358-65 -ALFA9801 Study J Clin Oncol. 2010;28(5):808-14 (60岁）二、去除诱导治疗

7、方案中对米托蒽醌的推荐AML-12 Study J Clin Oncol. 2009 Dec 28. E1900研究N Engl J Med 2009;361:1249-59.本研究是一个开放的、多中心、随机对照的前瞻性III期临床研究患者来源：2002年12月2008年11月间入组的657例初发的非M3的AML患者，中位年龄48岁（1760岁）；患者来自美国的99家医疗机构；目的：评价大剂量柔红霉素对成年AML患者的缓解率和长期生存的影响DNR 45mg/m2 3d，Ara-C 100mg/m27dDNR 90mg/m2 3d，Ara-C 100mg/m27d研究发起单位为成立于1955年的

8、美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group， ECOG）E1900研究主要结果大剂量柔红霉素组CR率显著升高，中位OS显著延长 CR 中位OS大剂量柔红组： 70.6% 23.7月标量柔红组： 57.3% 15.7月 P值 P0.05）JALSG AML201研究患者来源：2001年12月2005年12月间的129家中心入组的1,064例AML初发患者（非M3），1564岁（中位47岁）研究目的：比较大剂量DA（总量250mg/m2）和标量IA的疗效和副作用化疗方案：Ara-C 100mg/m2 d1-7 联用：DNR 50mg/m2 d1-5 （

9、 DA方案）IDA 12 mg/m2 d1-3 （ IA方案）Blood.2011; 117: 2358-65大剂量DA和标量IA的CR率相似Blood.2011; 117: 2358-65大剂量DA和标量IA的OS 与 RFS相似Blood.2011; 117: 2358-65JALSG AML201研究的主要结论大剂量DA、标量IA之间的疗效相似，具有相似的CR率两组OS、RFS等疗效指标相似该研究增加了亚洲人蒽环类剂量调整和随机对照的数据AML-12主要研究内容 1、 AML-12是一个多中心、随机对照的前瞻性III期临床实验研究。2、患者来源：1994年11月2002年5月间入组的2,

10、934例初发AML患者或继发性AML（非M3）。3、比较两种不同化疗方案ADE、MAE之间的疗效：在Ara-c 100mg/m2 d110联合VP-16 100mg/m2 d15的基础上，加用柔红霉素 50mg/m2X 3d米托蒽醌 12mg/m2X 3d J Clin Oncol. 2009 Dec 28. ADE/MAE化疗方案疗效分析CR率、诱导早期死亡率、RFS、OS均无差异；MAE复发率较ADE组低，但是CR期间的死亡率有增高的趋势，因此，二者8年OS相似J Clin Oncol. 2009 Dec 28. 两种化疗方案化疗血象和支持治疗比较对比ADE组，MAE组中性粒细胞、血小板恢

11、复时间明显较慢，所需要的输血量、抗生素治疗时间和住院天数也较多所有P值均提示两组显著性差异J Clin Oncol. 2009 Dec 28. AML12研究主要结论MAE与DAE方案的CR率、早期诱导死亡率和RFS均无差异；两组OS无差异。MAE组复发危险性较低，但是CR期间骨髓抑制明显，死亡率有升高的趋势；即使与50mg/m2的DNR相比，12mg/m2的MTN没有体现疗效上的优势，骨髓抑制更明显。NCCN指南不再推荐MTN作为诱导治疗用药AML(非APL )诱导治疗后的治疗年龄60岁，标准剂量Ara-C诱导后骨髓监测及对策停化疗后第7-10天（骨髓抑制期） 复查骨髓存在明显的 残留白血病

12、细胞细胞数明显减少tt伴低比例残留原始细胞骨髓增生减低： 等待恢复复查骨髓进行治疗调整完全缓解后治疗 见 rr,yy AML-10诱导治疗失败临床研究Or 配型相合的同胞或非血缘的HSCTOr 如果在等待供体、没有可用的临床试验时，用大剂量阿糖胞苷（如果既往在治疗顽固性白血病的第15天，没有使用过大剂量阿糖胞苷）+蒽环类药物（DNR or IDA） or 最佳支持治疗AML-8 HD Ara-C：2g/m2/q12h6vvor SD Ara-C+IDAorDNRII,WWOr 参见诱导失败的处理方法SD Ara-C+IDAorDNRII,WW一旦血象恢复正常，复查骨髓及适当的细胞遗传学、分子生

13、物学检查年龄60岁，大剂量Ara-C诱导后的后骨髓监测及对策存在明显的残留白血病细胞细胞数明显减少tt伴低比例 等待恢复残留原始细胞骨髓增生减低： 等待恢复完全缓解后治疗见 AML-10诱导治疗失败临床研究Or 配型相合的同胞或非 血缘的HSCT or 参见AML-F挽救性治疗Or 最佳支持治疗AML(非APL )诱导治疗后的治疗AML-9复查骨髓进行治疗调整停化疗后第7-14天（骨髓抑制期） 复查骨髓临床试验or配型相合的同胞或非血缘的HSCT or参见AML-F挽救性治疗Or 最佳支持治疗一旦血象恢复正常，复查骨髓及适当的细胞遗传学、分子生物学检查年龄80%Eur J Haematol 2

14、007; 78(6):477-486. 非移植患者10年生存率达37%N=20243%37%总生存概率1.00.80.60.40.20.0时间 (年)02468101214Eur J Haematol 2007; 78(6):477-486. 非移植患者10年无复发生存率达32%N=19540%32%无复发生存概率1.00.80.60.40.20.0时间 (年)02468101214Eur J Haematol 2007; 78(6):477-486. 善维达：老年患者同样获益45%39%31%38%总生存概率1.00.80.60.40.20.0时间 (年)02468101214100109/

15、L患者缓解缓慢/中枢神经系统白血病患者所有高危患者 (n=109)Eur J Haematol 2009; 83(2):99-107.4年总生存率为 44%N=279OS：44%累积生存概率年67121110985432101.00.80.60.40.20.0Eur J Haematol 2009; 83(2):99-107.危险度分层患者的OS情况60%57%23%Eur J Haematol 2009; 83(2):99-107.小结大剂量Ara-C单用巩固治疗方案，对60岁患者，能显著改善OS及DFS，4年的DFS类似异基因骨髓移植中大剂量Ara-C联合方案，特别是IA（善唯达+Ara-

16、C）方案诱导和巩固治疗方案，无论初始白细胞高低、患者年龄和预后危险分层情况，患者的OS都能明显获益年龄60岁诱导缓解治疗诱导缓解治疗年龄60岁PS 0-2预后良好的细胞遗传学/分子生物学标志且没有MDS病史/治疗相关性AML治疗相关性AML /有MDS病史或预后不良的细胞遗传学/分子生物学标志临床研究Or 标准剂量AraC100-200mg/m2 24h维持7天联合IDA(12mg/m2/d)或DNR(45-90mg/m2/d) 3天或Mitox(12mg/m2/d)Or 低强度治疗（皮下注射阿糖胞苷，氮杂胞甙,地西他宾）jjjOr 中等强度治疗（克罗拉滨）（2B）kkk 临床研究Or 低强度

17、治疗（氮杂胞甙,地西他宾）jjjOr 中等强度治疗（克罗拉滨）（2B）kkkOr 标准剂量AraC(100-200mg/m2 24h维持7天)联合IDAhhh(12mg/m2/d)或DNR(45-60mg/m2/d) 3天或Mitox(12mg/m2)诱导后治疗见 AML-13AML-11AML(非APL)年龄60岁患者的诱导治疗诱导后治疗见 AML-14诱导后治疗见 AML-13诱导后治疗见 AML-14AML(非APL)年龄60岁患者的诱导治疗年龄60岁诱导缓解治疗诱导缓解治疗年龄60岁PS 2临床研究Or 低强度治疗（氮杂胞甙,地西他宾jjj皮下注射阿糖胞苷， ）Or最佳支持治疗（羟基脲

18、，输液支持）PS0-3 伴严重合并症最佳支持治疗（羟基脲，输液支持）Or 低强度治疗（氮杂胞甙,地西他宾jjj皮下注射阿糖胞苷， ）参见AML-14参见AML-14AML-12HOVON43研究N Engl J Med 2009;361:1235-48.本研究是一个开放的、多中心、随机对照的前瞻性III期临床研究；患者来源：2000年10月27日2006年6月9日间入组的813例初发的非M3 的AML或高危难治性贫血患者，中位年龄67岁（6083岁）；患者来自比利时、德国、荷兰、瑞士、英国的医疗机构；目的： 评价大剂量DNR对60岁老年AML患者的缓解率和长期 生存的影响。主要终点为EFS（无

19、事件生存率）DNR 45mg/m2 3d，Ara-C 100mg/m27dDNR 90mg/m2 3d，Ara-C 100mg/m27d该研究由荷兰成人血液肿瘤工作组（HOVON）、瑞士临床和流行病学肿瘤研究组（SAKK）、德国 AML研究组织（AMLSG）联合发起和组织，众多欧洲国家的医疗机构参与两组EFS与OS相似，大剂量DNR组CR显著升高N Engl J Med 2009;361:1235-48.细胞遗传学危险度分层分析对60岁AML患者，HOVON43研究危险度分层结果：中危患者，高剂量DNR组CR/DFS/EFS无明显改善低危和高危患者，高剂量DNR组CR/DFS/EFS改善显著

20、HOVON43细胞遗传学危险度分析结果和E1900结果不一致两组P值无显著性差异N Engl J Med 2009;361:1235-48.65岁患者未能获益N Engl J Med 2009;361:1235-48.HOVON43研究主要结论HOVON43研究的主要研究终点EFS，未显示高剂量DNR组和标量DNR组的差异（P值 0.12）经细胞遗传学危险度分层分析，CR/DFS和EFS对高剂量DNR组中危患者无明显改善，低高危患者明显改善，且P值无差异，和E1900研究结果存在明显差异。经分层分析，60-65岁AML患者大剂量柔红的疗效显著； 65岁患者差异不显著-2010年NCCN 指南没

21、有采信HOVON43研究结果，未对60岁组的柔红霉素的剂量进行更新N Engl J Med 2009;361:1235-48.ALFA-9801研究患者来源：1999年12月2006年9月间入组的478例5070岁的初发非M3的AML患者（中位年龄60岁）比较3种不同化疗方案DNR、IDA3、IDA4的疗效。J Clin Oncol. 2010 Feb 10;28(5):808-14. Epub 2010 Jan 4.1st 随机分组2nd 随机分组第一组Ara-C：200mg/m2 d1-7DNR 80mg/m2 d1-3第二组Ara-C：200mg/m2 d1-7IDA12mg/m2 d1

22、-3第三组Ara-C：200mg/m2 d1-7IDA12mg/m2 d1-4CRCR巩固第一疗程Ara-C：1g/m2 BID d1-4DNR 80mg/m2 d1巩固第二疗程Ara-C：1g/m2 BID d1-4DNR 80mg/m2 d1-2巩固治疗第一疗程Ara-C：1g/m2 BID d1-4IDA12mg/m2 d1巩固治疗第二疗程Ara-C：1g/m2 BID d1-4IDA12mg/m2 d1-2CR无后续治疗rIL-2维持+挽救治疗3种化疗方案的CR率三组间的CR率差异显著（P=0.04）。其中IDA3与DNR差异p=0.007; IDA3与IDA4间无显著差异。P=0.0

23、4J Clin Oncol. 2010 Feb 10;28(5):808-14. Epub 2010 Jan 4.3种化疗方案的EFS和OS3种方案的EFS与OS均没有显著的差异，与DNR相比， IDA3、IDA4有延长EFS与OS的趋势。EFSOS4年DNRIDA3IDA4P值EFS1221220.19OS2332340.19J Clin Oncol. 2010 Feb 10;28(5):808-14. Epub 2010 Jan 4.ALFA-9801研究的主要结论IDA3、IDA4与高剂量DNR组的CR率分别为83%、78%与70% （P=0.04） IDA3、IDA4与高剂量DNR组的

24、复发率、EFS、OS无显著差异，可能与巩固疗程较少有关。ALFA9801提示 “标准剂量” IDA的疗效与“大剂量”DNR相似-2010年NCCN 指南引用此研究结果作为对IA方案在老年AML中的重要支持文献。J Clin Oncol. 2010 Feb 10;28(5):808-14. Epub 2010 Jan 4.年龄60岁标准剂量诱导后骨髓监测及对策存在明显的残留原始细胞骨髓增生减低临床试验Or 标准剂量的阿糖胞苷 +蒽环类药物（IDAhhh或DNRiii） or 米托蒽醌Or 如患者符合移植标准减低预处 理剂量的 配型相合的同胞或非 血缘的HSCTOr 等待恢复Or 支持治疗等待恢复参见缓解后的治疗 AML-14AML(非APL)年龄60岁患者诱导治疗后的治疗AML-13复查骨髓进行治疗调整停诱导化疗后第7-10天 复查骨髓年龄60岁诱导后治疗临床研究Or 减低预处理剂量的HSCTnnnOr 标准剂量Ara-C（100-200mg/m2/d 5-7天 1-2周期） +蒽环 (IDA、DNR)oooOr 一般状况良好、肾功能正常、正常或预后较好核型异 常患者可接受Ara-C 1-1.5g/m2/d4-6个剂量，1-2疗程。Or 每4-6周继续低强度的治疗方案（氮杂胞