肾小管上皮细胞病及其发病机理

1、肾小管上皮细胞病及其发病机理一、肾小管上皮细胞功能1、肾小管上皮细胞（TEC）的重吸收功能肾小管上皮细胞通过主动、被动以及吞饮（胞饮）的功能，对流经肾小管的原尿中的电解质（Na+、Cl-、K+、HCO3-）与葡萄糖、氨基酸以及水等物质起到重吸收作用。2、肾小管上皮细胞的分泌与排泄功能（1）泌K+、泌H+、泌NH3、碱性磷酸盐（NaHPO4）及排酸功能，排出酸性磷酸盐（NaH2PO4）；此Na2HPO4/ NaH2PO4为血浆中一对重要的缓冲物质。3、调节水、电解质平衡功能（1）通过尿的浓缩和稀释作用来调节体内的水钠平衡，与渗透压的平衡。（2）调节电解质平衡 通过调节尿钠排出多少，来保持体内血钠

2、浓度相对稳定（其血钠浓度维持在142mmol/L，变动范围不超过2%）。通过钾的排出量多少来维持体内血钾浓度相对稳定。原则上是摄少排少，但与血钠调节不同的是，当不摄入钾时，肾脏同样排出一定量的钾，故临床上对不能进食的患者应注意补充钾。4、调节酸碱平衡功能 肾小管上皮细胞，通过对HCO3-排出的多少来调节体内的酸碱平衡；当体内酸中毒时，则排出HCO3-减少，重吸收增多以补充血内碱储备，而当体内碱多时，则排出量增加以达体内酸碱动态平衡。 总之，肾小球每天不停止的滤出原尿为180-200ml,可成人每日的尿量只有原尿的1%。终末尿与原尿不仅在量上而且在溶质成分上都有很大区别。只是当原尿流经肾小管的过

3、程中，有99%以上的水、电解质、葡萄糖、氨基酸和碳酸氢根被肾小管上皮细胞重吸收入血液；同时有大量的钾离子、氢离子、氨离子、和有机酸、有机碱等都分泌到肾小管液中，这样肾脏就起到了一个重吸收对机体可利用的物质，并排出体内代谢的产物的作用，从而保持体内水、电解质和酸碱平衡状态，对维持体内各脏器功能正常运行起了关键性作用。二、肾小管上皮细胞损伤机制与肾小管上皮细胞病1、肾小管上皮细胞（TEC）受损被激活的原因（1）肾小球固有细胞硬化形成过程中所产生的炎性介质，细胞因子通过肾小管或肾间质弥散到肾小管上皮细胞，均可导致肾小管上皮细胞来源于肾小球的继发性损伤而被激活；（2）由于肾小球固有细胞各种选择性滤过屏

4、障损害后，从肾小球滤出的大量大分子蛋白进入肾小管，与肾小管中的小分子蛋白竞争上皮细胞的重吸收，上皮细胞中的溶酶体被激活，释放大量溶酶体酶于上皮细胞浆，导致上皮细胞刷状腺脱落。上皮细胞结构被破坏，其细胞完整性消失，上皮细胞严重损伤。（3）当肾小球固有细胞损伤后，滤过到肾小管的转铁蛋白，在肾小管酸性环境下，释放出Fe2+，促使肾小管上皮细胞释放乳酸脱氢酶（LDH）和脂质过氧化物丙二醛，通过氧自由基（OFR）和OH-的细胞毒作用，对肾小管上皮细胞造成损伤。（4）在免疫损伤的过程中，被激活的补体C3活化，并产生系列生物学效应，其中以膜攻击复合物（C5b-9）(MAC)被激活，释放炎症性介质、细胞因子、

5、前列腺素，促使致纤维化细胞因子（PDGF）合成，并激活肾小管上皮细胞，诱导其表达分泌白介素6（IL-6）肿瘤坏死因子（TNF2）等。（5）通过受损肾小球固有细胞滤出的脂蛋白，在脂质过氧化过程中，促使肾小管内的低密度脂蛋白（LDL）被氧化成氧化低密度脂蛋白（OX-LDL），对肾小管上皮细胞造成氧化性损伤，并诱导上皮细胞内释放既有强烈收缩作用的内皮素-1（ET-1）的释放，引起肾小管周围毛细血管收缩，降低毛细血管网内的血流量，并激活肾小管上皮细胞，导致肾间质的缺血和纤维化。（6）继发于肾小球固有细胞滤过屏障损伤，大量蛋白漏出的蛋白分解产生大量氨对肾小管上皮细胞的损伤是通过旁路途径激活补体以及膜攻击

6、复合物C5b-9形成，对肾小管上皮细胞损伤和肾间质纤维化的过程。（7）继发于肾小球固有细胞滤过屏障功能损伤的缺血、缺氧状态与肾小管上皮细胞长期处于高代谢状态均可对上皮细胞损伤被激活。（8）继发于间质性肾炎中的炎症反应与促纤维化因子的刺激均可损伤肾小管上皮细胞。2、肾小管上皮细胞受损伤后的功能变化（1）肾小管上皮细胞受损伤被激活致使肾小管上皮细胞分泌异常肾小管上皮细胞受损后，释放多种炎症性因子，如：白介素-1（IL-1），结缔组织生长因子（CTGF），碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）以及释放促纤维化生长因子TGF-、PDGF，该系列因子在纤维化早期具有促炎症反应作用，而在晚期具有促进胶原合成导

7、致间质纤维化形成。肾小管受损被激活后，还可释放各种趋化因子（MCP-1），吸引炎症细胞进入肾小管和肾间质，造成间质炎症性反应。肾小管上皮细胞受损被激活后，合成与分泌血管活性因子，如内皮素-1、血管紧张素，促进肾血管以及肾小管周围毛细血管收缩，进一步加重肾缺血。（2）肾小管上皮细胞受损被激活后出现细胞增殖，凋亡异常，导致肾小管肥大或萎缩，促进肾间质纤维化进展 肾小管上皮细胞受损后出现的肾小管肥大，萎缩这种生长特征变化既是肾间质损伤结果又是促进间质纤维化发展的原因。肾小管上皮细胞受损后的异常增殖，对肾间质纤维的形成有双重作用，一是自我修复过程，二是病理损伤过程。 损伤后的上皮细胞异常增殖存在着再生

8、与自我修复过程 受损肾小管上皮细胞通过加速细胞分化，并分泌生长因子，加速细胞周期进展，进一步促使细胞增殖与修复，并沿着肾小管基底膜继续增殖，进而分化成肾单位各段的特异性细胞，完成自我修复过程。在自我修复过程中，在表皮生长因子（EGF）、胰岛素样生长因子（IGF）的促分裂作用和趋化生长因子（TGF-）的促分化作用下，抑制了肾小管上皮细胞内蛋白分解酶的作用，从而导致上皮细胞的增殖和自我修复过程。上皮细胞受损后促进肾间质纤维化 由于表皮生长因子、胰岛素样生长因子促分裂与TGF-的促分化作用对上皮细胞内蛋白水解的抑制刺激反复存在，导致上皮细胞的过度、异常增殖与肥大，受损伤的上皮细胞突入到官腔内，从而导

9、致部分管腔堵塞，进而促使肾小管萎缩，促进纤维化的进展。受损伤后的肾小管上皮细胞异常凋亡，肾小管萎缩，促使肾脏固有细胞功能进行性恶化。 上皮细胞受损后，由于异常凋亡而导致肾小管萎缩，而凋亡后的上皮细胞还能合成大量的TGF-与PDGF，促纤维因子，进一步对上皮细胞损伤，该损伤机制为“凋亡后效应”并参与间质的炎症反应与纤维化的形成。 肾小管上皮细胞受损伤被激活后，既可以发生增殖又可以发生凋亡。该增殖与凋亡过程，是受各种损伤因素本身的性质，损伤作用持续时间的长短以及刺激的强度大小的影响如上皮细胞在短时间内暴露在高尿蛋白的环境中，是以异常的增殖为主，具体表现为上皮细胞的再生；而持续的暴露在高尿蛋白的环境

10、中的上皮细胞，则以凋亡为主。凋亡对肾脏损害的发生与发展具有双重的效应。 一方面：凋亡会促进炎症反应消失，还可通过肾小球滤过的单核巨噬细胞来清除调亡的细胞。 另一方面：细胞凋亡过程会导致固有细胞，尤其是肾小管上皮细胞的丢失，更会导致系列的细胞因子、自由基及其他炎性介质的释放，进而促进肾间质纤维化和肾小管上皮细胞功能的进行性损伤。3、肾小管上皮细胞受损被激活后表型转化 肾小管上皮细胞受损被激活后，其形态、结构以及功能发生改变。在损伤因素持续刺激下如持续的炎症反应、细胞因子、成纤维细胞生长因子（FGF-2）和TGF-的刺激，诱导基质金属蛋白酶（MMPs）的释放，促使局部蛋白酶对肾小管基底膜的破坏，启

11、动了肾小管上皮细胞转分化的过程，除脱落到肾小管管腔死亡外，部分肾小管上皮细胞移动到肾间质转化成肌成纤维细胞（MoyF） 肾小管上皮细胞转分化后，细胞的有丝分裂激活蛋白（MAP）激酶的激活，促进了成纤维细胞的增生与上皮细胞的凋亡。 肾小管上皮细胞转分化后的增生与凋亡是疾病不同阶段的上皮细胞对系列刺激的反应，疾病早期由于炎症反应的作用，上皮细胞表现为增生与肥大，而到晚期则表现为凋亡与转分化，转化成MoyF。MoyF一旦形成则产生不易被降解的细胞外基质（ECM）能力异常增强，ECM在肾间质内沉积，并取代肾小管上皮细胞，间质纤维化形成。4、肾小管上皮细胞受损被激活后，其重吸收功能受损当肾小管上皮细胞受

12、损后，其重吸收功能下降，尿中可出现尿糖、尿蛋白等，其中尿蛋白为中等量以下，以小分子量蛋白为主。5、肾小管上皮细胞受损后调节功能受损当肾小管上皮细胞受损后，其调节功能障碍，则出现水与电解质代谢紊乱，如高钠与低钠血症，高钙与低钙血症；尿浓缩与稀释功能损害，会出现夜尿多，低渗尿、高渗尿和出现脱水等。当肾小管上皮细胞 不能把体内过多酸或碱排出体外，同时不能有效调节系列酸性物质，则会出现代谢性酸中毒、碱中毒等。三、肾小管上皮细胞受损后的形态改变1、肾小管上皮细胞浊肿变性 表现为肾小管上皮细胞肿胀、肥大、细胞质疏松，嗜伊红淡染，细胞核染色质疏松，肾小管截面积增大、管腔狭窄等。此种改变，多见于以肾小球肾炎，

13、肾盂肾炎等发病的病理改变。2、肾小管上皮细胞泡沫状变型 表现为肾小管上皮细胞呈泡沫状，胞质呈细空泡沫。此种改变多见于以微小病变型、局灶阶段性肾小球硬化发病形式，以及大量蛋白尿疾病形式的患者。3、肾小管上皮细胞坏死 表现为肾小管上皮细胞细胞质浓缩，胞核固缩，脱落，此种病理改变多见于肾小管-间质病变以及中毒、缺血等形式发病的患者。4、肾小管上皮细胞异常增殖导致肾小管萎缩与间质纤维化 表现为上皮细胞异常凋亡、数量减少并伴有肾小管萎缩与间质纤维化。肾小管萎缩一般是继发于肾小球萎缩。一个肾小球萎缩，大约常伴有周围20个肾小管萎缩。 此种改变多见于以局灶节段性肾小球硬化形式发病以及终末期肾病患者。四、肾小

14、管上皮细胞受损后的病理改变1、肾小管上皮细胞颗粒变性和滴状变性 肾小管上皮细胞缺血、缺氧，重吸收的蛋白增多，导致线粒体肿胀，胞质呈颗粒状，称颗粒变性，也称浑浊肿胀（图2-23）。重吸收大量蛋白，使蛋白滴和溶酶体增多，胞浆内呈多数玻璃滴状，称滴状变性（图2-33）。常见于以蛋白尿和肾病综合征为主要临床表现的发病病例。2、肾小管上皮细胞空泡变性 肾小管上皮细胞缺血、缺氧，重吸收蛋白等物质增多，导致是吸收空泡增多，内质网扩散，胞质呈细密空泡或大空泡状（图2-34）。常见于蛋白尿、短时间内输入大量高张性物质（甘露醇、高张葡萄糖等）中毒以及低血钾等。3、肾小管管型 尿中的异常物质在肾小管内浓缩凝固形成的

15、铸造型称管型。根据管型所含成分不同，有透明蛋白管型（很浓稠、对肾小管上皮细胞损伤严重）（图2-35、36、38）、细胞坏死崩解形成的细胞碎屑颗粒管型、含有胆色素的胆汁管型、含有结晶的尿酸盐管型、草酸盐管型、胱氨酸管型等。常见于蛋白尿、血尿、急性肾小管坏死、黄疸、痛风以及各种肾脏固有细胞功能不全的病例。4、肾小管上皮细胞色素尿内各种色素均可被肾小管上皮细胞吸收而沉积如溶血导致的含铁血黄素、黄疸导致的胆色素等。5、肾小管上皮细胞融合的多核巨细胞肾小管上皮细胞来源于间胚叶的生后肾组织，受损伤时，可向间胚叶细胞转化而形成多核巨细胞。常见于慢性肾损伤的肾小管病，如骨髓瘤管型肾病等。6、急性肾小管炎急性间

16、质性肾炎，移植肾的急性细胞性排异反应时，可是CD4 和CD8淋巴细胞在肾间质浸润，浸润与肾小管上皮细胞间，称急性肾小管炎。7、肾小管上皮细胞刷状缘脱落 光镜下可见肾小管管腔扩张，上皮细胞呈扁平状，电镜下可见肾小管上皮细胞的微绒毛脱落消失，属于急性肾小管损伤。见于各种急性肾小球肾炎，或各种急性肾小管上皮细胞损伤（见图2-39）。8、急性肾小管上皮细胞坏死 急性肾缺血和毒物损伤后均可导致急性肾小管上皮细胞坏死。表现为肾小管上皮细胞重度空泡和颗粒变性，细胞崩解，细胞碎屑阻塞管腔，裸基底膜形成等（图2-41）。9、肾小管上皮细胞再生 肾小管上皮细胞严重损伤和坏死后，出现再生现象，表现为细胞核染色质增多

17、，细胞核浓染，胞质少，排列紊乱等（图2-42）。10、肾小管萎缩 肾小球固有细胞、肾小管上皮细胞、肾间质的慢性损伤均可导致肾小管萎缩。 表现为肾小管上皮细胞体积缩小，基底膜增厚，管腔狭窄（图2-43），有阻塞时管腔扩张。根据分布，分为局灶性（总面积的25%），多灶状（占总面积的25%-50%），大片状（占总面积的50%-75%）和弥漫性萎缩（总面积的75%）。肾小管萎缩必然伴有周围的淋巴细胞和单核细胞浸润甚至纤维化。11、肾小管代偿性肥大 见于多灶性弥漫性肾小管萎缩时，其中部分肾小管是灶状细胞肥大，管腔增粗，是代偿肥大肾单位的一部分。五、肾小管上皮细胞受损后导致的肾间质病理改变 肾小管上皮细胞

18、和肾间质关系密切，两者的病变常伴同发生。既没有正常的肾小管，而存在严重的肾间质的病变，也不会有肾间质正常同时存在严重的肾小管上皮细胞病变。具体改变如下： 1、肾间质水肿 正常肾间质很少，肾小管呈密集排列。肾间质水肿时，肾小管之间的间隙加大，呈疏松状态。Masson染色呈浅染状，呈弥漫分布（图2-37）。常见于急性肾小管重度损伤，肾静脉血栓形成。六、肾小管上皮细胞受损伤后的临床表现1、肾小管上皮细胞的发病特点 一是：损伤来源于原发性肾小球固有细胞，随着病情进展逐渐累及肾小管上皮细胞，导致功能损伤即出现相应的临床症状与表现；二是，来源于原发性的肾间质性肾炎，首先累及到肾小管上皮细胞及其功能；三是，

19、间质纤维化，细胞外基质（ECM）取代肾小管上皮细胞，造成肾小管萎缩，破坏了上皮细胞功能。2、继发于肾小球固有细胞病的肾小管上皮细胞功能损伤临床表现：（1）肾小管上皮细胞重吸收功能受损 。 （2）肾小管上皮细胞的浓缩功能受损。（3）肾小管上皮细胞调节功能受损。3、原发于肾间质疾病，损伤肾小管上皮细胞功能的临床发病特点： 肾小管上皮细胞功能损伤在先，而肾小球固有细胞功能损伤在后。临床上以尿浓缩功能障碍症状为首发表现，其发病特点为肾小管上皮细胞的调节功能紊乱表现先于肾小球固有细胞的滤过功能下降的表现。4、肾间质纤维化损伤肾小管上皮细胞功能的临床表现 一是，肾小管上皮细胞功能损伤之临床表现出现在先，而

20、肾小球固有细胞功能损伤出现的临床表现在后，多为间质性肾损害。 二是，肾小管上皮细胞损伤往往相互伴随肾间质损害，在临床检查时会出现肾脏萎缩在先，而GFR下降、血肌酐上升在后的临床表现，同样为间质性损害。而肌酐上升在先并伴有轻度双肾萎缩和贫血较重为原发性肾小球损害。 七、肾小管上皮细胞病临床病例损伤动态观察 肾小管上皮细胞的损伤，可来源于肾小球固有细胞，亦可来源于肾间质损伤，其肾小球固有细胞损伤的病理损伤动态观察已在前几节中阐述，本节仅对来自间质疾病对肾小管上皮细胞损伤后的病理观察分述如下。 （一）以肾盂肾炎形式发病的肾小管上皮细胞病及其病理损伤的动态观察1、肾脏形态的大体表现 上行性肾盂肾炎的早

21、期肾脏肿胀、充血、肾盂扩张，严重者可形成肾盂积脓，肾盂粘膜充血和出血，严重者形成脓苔和溃疡，单侧性发病，接近肾盂的肾髓质病变最严重，血源性肾盂肾炎呈双侧性分布，遍布弥散的栓塞性小脓肿。 慢性上行性肾盂肾炎的肾脏，肾盂扩张变形，肾盂粘膜变厚，肾实质内可见厚壁小脓肿，大量瘢痕形成，肾表面可见大瘢痕收缩（图3-65、66、67）。B超检查，肾脏缩小，肾皮质变薄，反光增强，集合系统分离，肾盂积液。2、光镜下动态观察 急性肾盂肾炎时，其光镜下的病理表现为典型的脓性炎症表现， 急性肾盂肾炎，肾盂和髓质病变较肾皮质严重（图3-68、69），肾盂粘膜和肾间质水肿，充血，中型粒细胞浸润，严重者可见小脓肿形成，肾

22、小管上皮细胞空泡及颗粒变性，官腔内可见中型粒细胞充填乃至形成粒细胞管型，部分肾小管上皮细胞崩解脱落（图3-70）。3、肾间质性肾炎的免疫病理的动态观察 临床利用患者有发热、血细胞增多等急性感染和慢性感染的症状，以及下尿路膀胱炎所出现的尿急、尿频、尿痛之症状，慢性肾炎虽无尿急、尿频等症状，可尿内有白细胞增多是上行性感染的临床表现，结合B超检查：双肾萎缩明显，集合系统分离，尿中白细胞增多，ECT观察中，过早的出现排泄，说明受损肾小管重吸收障碍，尿路显影，与积水，排泄障碍说明尿路感染损伤粘膜（纤维化瘢痕）并伴有上尿路输尿管上端痉挛导致肾盂积水。（二）以痛风肾或高尿酸血症形式发病的肾小管上皮细胞病临床

23、病理动态观察 血清的尿酸浓度达到或超过（7mg/dl）时称高尿酸血症。尿酸在体液内主要存在形式是一羟基单尿酸钠，浓度过高的尿酸钠沉积在关节、软骨、滑膜囊、肌腱以及皮下等组织时，出现痛风性关节炎和痛风结节；沉积在肾脏，则出现高尿酸性肾病，通称痛风肾。1、高尿酸血症导致的肾小管上皮细胞病其肾脏大体表现 高尿酸血症所导致的肾小管上皮细胞病，早期观察无明显异常，后期因纤维化逐渐形成，进展到瘢痕形成期后，可出现瘢痕性萎缩表现。萎缩的肾脏切面，可见多数坚硬的尿酸盐物质沉积于纤维化病灶区。 2、高尿酸血症导致的上皮细胞病在光镜观察下的表现 高尿酸血症所致的肾小管上皮细胞病，早期仅在髓袢和集合管内出现尿酸盐结

24、晶；进而肾小管上皮细胞损伤，凋亡和崩解，尿酸盐沉积于肾间质，肾间质继发性淋巴细胞与单核巨噬细胞浸润，多核巨噬细胞形成，导致炎症反应并连续不断刺激间质成纤维细胞增殖与促间质纤维化（图3-56、57）；随着病情进展，肾小管与肾间质损伤呈进行性加重，导致肾小动脉管壁逐渐增厚，管腔狭窄，肾小球硬化之光镜下表现。 3、上皮细胞病在电镜检查下的表现为肾小管上皮细胞和肾间质出现尿酸盐的针状结晶（图3-58）。4、尿酸盐的沉积病理学改变与观察 高尿酸血症是上皮细胞的发病基础，尿酸盐的特殊结晶形态与草酸盐等不同。此外尿酸盐在肾小管中和肾间质中沉积对肾小管上皮细胞的损伤与其他的 沉积物不同。（三）中草药肾损害对肾

25、小管上皮细胞病临床病理损害动态观察 1、肾小管间质性肾损害与上皮细胞病 肾小管和肾间质在功能和结构方面，非常密切，病变之间互为因果；肾小管上皮细胞的损伤，必然会引起肾间质的炎症性反应，而肾间质的炎症性反应也必然会导致肾小管上皮细胞损伤，没有无肾间质炎症反应的肾小管上皮细胞损伤，更没有无肾小管上皮细胞损伤后的肾间质病变。 当肾小管上皮细胞损伤非常严重时，肾间质炎症反应是继发的，称肾小管上皮细胞坏死或重度肾小管上皮细胞损伤；当肾间质病变非常明显时，而肾小管上皮细胞损伤是继发的，称间质性或肾间质性疾病。若肾小管上皮细胞病变和肾间质病变都很严重或因果关系不能明确，则称肾小管间质肾病2、中草药与马兜铃酸

26、导致肾小管上皮细胞病的损伤机制（1）马兜铃酸引起肾小管上皮细胞坏死（2）马兜铃酸引起肾小管上皮细胞转分化（EMT）（3）形成马兜铃酸的DNA加成物促进肾间质纤维化（4）马兜铃酸刺激肾血管增生、增厚、管腔狭窄、引起肾缺血（5）马兜铃酸的过敏反应引起的过敏性间质性肾炎（6）马兜铃酸具有胞浆毒的肾损害。3、马兜铃酸肾病的临床特点 马兜铃酸是肾小管上皮细胞毒性物质：主要导致肾小管上皮细胞变性和坏死，与一般肾毒性药物导致的肾小管上皮细胞坏死不同，多为非少尿性肾损害，与一般药物导致过敏性间质性肾炎也不同，无全身过敏现象。尿检变化轻微，贫血出现较晚。多为慢性肾损害表现，病理检查多属于慢性肾小管上皮细胞间质性

27、肾病，而急进性肾小管上皮细胞坏死者少见。4、马兜铃酸肾病导致肾小管上皮细胞病的肾脏大体观察 急性马兜铃酸肾病与急性肾小管坏死相似，而慢性期时，肾脏体积因间质纤维化形成后而缩小，质硬韧，切而苍白，皮髓质分界不清。5、马兜铃酸肾病肾脏在光镜下动态观察 急性马兜铃酸肾病主要表现为肾小管上皮细胞与基底膜变性与坏死，上皮细胞崩解脱落，裸基底膜形成，可见多少不等的细胞碎屑充填于肾小管腔；肾间质水肿，细胞浸润不明显（图3-61、73、74） 慢性马兜铃酸肾病可见肾小管上皮细胞萎缩与消失，肾小管基底膜增厚屈曲，上皮细胞刷状缘脱落，管腔扩张，甚至细胞完全脱落消失，仅留基底膜呈裸基底膜状，再生的上皮细胞不显著。肾间质片状或弥漫性纤维化，单个核细胞浸润不明显，称无细胞性硬化。主动脉管壁增厚，管腔狭窄。肾小球呈现缺血性皱缩和缺血性硬化状态。为典型的慢性肾小管间质性肾病改变（图3-75、76、77）。6、马兜铃酸肾病所导致的免疫病理观察 免疫