齐鲁医学ICU病人危重状态下的抗菌药应用

1、ICU病人危重状态下的抗菌药物应用2021/10/23 星期六1不充分的抗感染治疗和高死亡率相关血流感染NP/VAPIbrahim EH et al. Chest. 2000;118:146-155. Alvarez-Lerma F et al. Intensive Care Med. 1996;22:387-394. Rello J et al. Am J Respir Crit Care Med. 1997;156:196-200.1232021/10/23 星期六2ICU不充分抗感染治疗的原因即便是抗菌谱能覆盖，但药物本身的PKPD特性和病人情况也会导致。这个我还要查查文献2021/10

2、/23 星期六3抗菌药物代谢的影响因素：其物理特性Federico P et al. Clin Pharmacokinet 2007; 46 (12): 997-1038亲水性-内酰胺酶类青霉素头孢菌素卡巴培南内糖肽类，万古霉素氨基糖甙类分布容积有限无法主动转运以通过从血浆透析膜对细胞内致病菌无活性通过肾脏代谢亲脂性大环内酯类氟喹诺酮类四环素类氯霉素利福平利奈唑胺分布容积大可自由扩散以通过从血浆透析膜对细胞内致病菌有活性通常通过肝脏代谢2021/10/23 星期六4浓度时间024小时12小时浓度依赖性药物受影响较大如万古霉素MIC AUC时间 MIC血浆峰浓度时间依赖性药物受影响较小如利奈唑胺

3、Pai AB et al. Advances in Chronic Kidney Disease, Vol 13, No 3 (July), 2006: pp 259-270抗菌药物代谢的影响因素：其药代动力学抗菌药杀菌模式抗生素后效应PK/PD 评价参数利奈唑胺时间依赖性轻中度TMIC万古霉素浓度时间依赖性持续较长AUC24/MIC2021/10/23 星期六5万古霉素的目标 AUC/MICMIC时间(h)浓度(g/mL)0AUC/MIC当 MIC增加时， AUC也随之增加以达到目标范围对象剂量AUC/MICMIC=1MIC=2对70Kg的成年人静脉滴注万古霉素1g q12h，谷浓度5-10

4、mg/L250125万古霉素2g q12h/ 1g q8h ，谷浓度15-20mg/L4002021/10/23 星期六6万古霉素AUC/MIC比值越高，疗效越佳Moise PA et al. Am J Health Syst Pharm. 2000 15;:S4-9.治疗成功率(%)AUC/MIC345 AUC/MIC 345(n=21)(n=32)治疗呼吸道感染，万古霉素 AUC24/MIC 345时，疗效更佳一项对70例下呼吸道感染患者静脉滴注万古霉素，进行剂量调整达到血药浓度在10-30mg/mL，评价万古霉素AUC/MIC与临床疗效关系的研究2021/10/23 星期六7Moise-

5、Broder PA et al. Clin Pharmacokinet. 2004;43:925-942.治疗时间 (天数) 102030细菌培养阳性率(%)020406080100AUC24/MIC400(n=16)AUC24/MIC400(n=18)治疗金葡菌肺炎，万古霉素 AUC24/MIC 400时，细菌培养阳性率更低万古霉素AUC/MIC比值越高，疗效越佳一项对160例金葡菌所致下呼吸道感染患者静脉滴注万古霉素，评价万古霉素AUC/MIC与临床疗效关系的研究2021/10/23 星期六81.张婴元等。中国抗感染化疗杂志。2003;3:138-142AUC24/MIC(AUC=280m

6、g.h/L)(AUC=192mg.h/L)MIC增加时，静脉滴注1g万古霉素AUC/MIC值远低于目标靶位随着MIC增加，万古霉素AUC/MIC值降低一项对男性老年健康志愿者(p平均年龄71岁)及男性年轻健康志愿者(平均年龄23岁)静脉滴注1g万古霉素后，测定万古霉素在在健康老年人及年轻人体内药代动力学参数2021/10/23 星期六9随万古霉素MIC增加，其治疗成功率下降JAC.2008;31:1-92021/10/23 星期六10万古霉素MIC与死亡风险JAC.2008;31:1-92021/10/23 星期六11Vancomycin and Staphylococcus aureusAn

7、 Antibiotic Enters Obsolescence. CID 2007;44:1543如何增加万古霉素的疗效？有认为剂量提高还不足够。必须AUC24/MIC400，欲使达标机率95%100%，剂量需5670mg/kg/天药物总浓度AUIC400，按游离浓度计（万古霉素血清结合率为60%），AUIC应是约160；但在粒缺大鼠大腿感染模型的研究，欲提高治疗的成功率，游离AUIC需要约500，相应的总AUIC是833。按此标准70kg的患者（万古霉素对MRSA的MIC是1g/mL），则所需的剂量是110140mg/kg提高剂量很可能增加肾毒性。在94例MRSA-HCAP治疗中万古霉素谷浓

8、度15g/mL时肾毒性（界定为肌酐清除率下降 25%）59%，而较低谷浓度时其肾毒性30%（P=0.0006）2021/10/23 星期六12Pea D, Viale P. Clinical Infectious Disease 2006;42:1764-71胸水大量输液腹水纵隔炎 水肿术后引流低蛋白血症药物滥用增加血流动力学的药物烧伤高动力综合征 白血病低蛋白血症肾功能障碍透析增加增加减少抗生素稀析或流失考虑增加剂量抗生素肾排泄加快考虑增加剂量抗生素肾排泄减少考虑减少剂量危重病人细胞外液改变肾脏清除率2021/10/23 星期六13ICU病人的结构特点年龄?急性肾功能不全。疾病联合用药支持治

9、疗，CRRT。这里我还要再查找一些资料，以说明ICU有肾功能不全（或潜在危险）的%2021/10/23 星期六142021/10/23 星期六15万古霉素肾毒性与血浆谷浓度的关系共入组96例患者高谷浓度组（63例）11例（12%）发生肾毒性*低谷浓度组（22例）无1例出现肾毒性高谷浓度 (15-20ug/ml)(n=63)低谷浓度 (15ug/ml)(n=32)11例（12%）0 例肾毒性发生率（%）Hidayat LK, et al, High-DoseVancomycinTherapy for Methicillin-ResistantStaphylococcus aureus Infec

10、tions. Arch Intern Med. 2006;166:2138-2144* 肌酐较基础值增加50%或0.5mg/dl2021/10/23 星期六16万古霉素肾毒性的发生率随其血浆谷浓度上升而增加Jeffres MN, Kollef MH et al., Clin Ther. 2007;29:11071115 213366肾毒性：肌酐清除率减少25%2021/10/23 星期六172021/10/23 星期六18对肾功能不全的患者，应： 1. 减少万古霉素的剂量 2. 频繁监测血药浓度 ATS/IDSA.Am J Respir Crit Care Med. 2005 ATS/IDSA

11、 治疗指南2021/10/23 星期六19万古霉素肾毒性限制其达到最佳AUC/MIC 万古霉素治疗医院获得性MRSA感染*谷浓度15ug/ml肾毒性0%15% 万古霉素单药治疗MRSA HAP谷浓度15ug/ml谷浓度15ug/ml肾毒性30.2%58.8% 万古霉素治疗标准剂量(4g/d) 和高剂量(4g/d)*谷浓度 12.45.0ug/ml谷浓度18.99.4ug/ml肾毒性10.9%34.6* 肾毒性：血肌酐达0.5mg/ml(44.2umol)l或较基础值增加50%以上 肾毒性：血肌酐较基础值增加0.5mg/ml(44.2umol)肾毒性：肌酐清除率比预计降低25%Hidayat L

12、K et al. Arch Intem Med 2006;116:2138-2144Lee-Such SC et al. 2006 ICAAC. Abstract L-1298.Jeffres MN et al. 2006 ICAAC. Abstract K789.Lodies TP et al. Antimicrob Agents Chemother. 2008;52:1330-13362021/10/23 星期六20肾功能不全患者用药无须调整剂量无论肾功能如何，患者都能获得相似的利奈唑胺血浆药物浓度，老年患者65岁无须调整剂量在III期对照研究中，未发现老年患者用药后与年轻患者间存在疗效和

13、安全性差异斯沃说明书。斯沃安全用于肾功能不全的患者2021/10/23 星期六21斯沃用于透析患者时是否需要调整剂量？ 血透：30%的药物剂量可消除，建议在血透结束后给药腹透：血浆浓度及腹膜透析液浓度均超过了大部分病原体的MIC，建议无需调整剂量陈主任，这两个内容我拿到文献后再补充，谢谢！2021/10/23 星期六22斯沃用于持续性血滤患者Meyer B, Kornek GV, Nikfardjam M, et al. Multiple-dose pharmacokinetics of linezolid duringcontinuous venovenous hemofiltration.

14、 J Antimicrob Chemother 2005; 56:1729. 20位无尿ICU患者（平均年龄60.7 10.9 岁，平均体重 86.0 18.0 kg) 斯沃600mg q12H 静脉输注 CVVH：PSHF 1200, Baxter, Germany 或者 AV 400, Fresenius, Germany). 平均血流速度和滤过速度分别为：186 15 mL/min 和 40 8 mL/min 2021/10/23 星期六23总清除率较正常情况增加25%当MIC=2ug/ml时，tMIC是93%的给药间隔时间，建议无需调整剂量If MIC=4ug/ml时， tMIC是57%的给药间隔时间，建议剂量增加为600mg q8H斯沃的MIC90 = 2ug/mlMeyer B, Kornek GV, Nikfardjam M, et al. Multiple-dose pharmacokinetics of linezolid duringcontinuous venovenous hemofiltration. J AntimicrobChemother 2005; 56:1729.持续性血滤患者：斯沃600 q12HMeyer B, Kornek GV, N