左洛复循证医学研究20090327

1、1抗抑郁药循证医学(yxu)研究最新进展共五十七页2临床(ln chun)决策临床(ln chun)研究证据病例资料基础、临床和流行病学研究随机对照试验系统综述患者/医生因素文化信仰个人价值观经验文化程度外部的规定和限制政策法律社会标准时间医药费用支付知识指南伦理如何选择最佳的临床治疗措施？医生处方的客观依据共五十七页3病因、诊断、治疗(zhlio)、预防、康复和预后刘鸣.用循证医学方法(fngf)指导临床实践. 中国医学论坛报.什么是高质量临床证据？循证医学证据充分客观结果真实共五十七页4循证医学(yxu)中文献证据等级标准的系统性综述. 药物流行病学杂志, 2002; 11(3): 145

2、-148.证据(zhngj)金字塔如何从循证医学角度解读临床研究？证据等级低高系统性综述和Meta分析随机双盲对照试验队列研究病例对照研究系列病例分析病例报告观点、评论、意见动物研究离体(“试管”)研究共五十七页5期刊缩写2005 被引用总数影响因子Immediacy Index2005文章数引用半衰期SCIENCE34599130.9276.3988277.3LANCET13161623.4076.2534237.1JAMA-J AM MED ASSOC9571523.3325.0823806.5ANN INTERN MED3839613.2544.3541758.5ARCH GEN PSY

3、CHIAT2854212.6422.30312210.0AM J PSYCHIAT353388.2861.1363027.4PSYCHOL REV134237.9862.2293510.0J NEUROSCI967327.5061.25412325.8NEUROBIOL AGING60465.3121.4291635.4J CLIN PSYCHOPHARM45105.1450.824916.1J CLIN PSYCHIAT144375.0380.7512535.6PSYCHOTHER PSYCHOSOM17644.9660.511476NEUROLOGY544394.9471.0987776.

4、7PSYCHONEUROENDOCRINO38264.3810.8621096.4PSYCHOPHARMACOLOGY182553.9940.44487.7PSYCHOSOM MED65863.6420.2841557.5PSYCHOL MED94163.4760.5281598.3PSYCHIAT RES-NEUROIM15982.6560.067755.6PSYCHOSOMATICS21702.3360.203697.1PSYCHIATRY108220.4292110.0常见期刊影响(yngxing)因子排序共五十七页6柳叶刀杂志(zzh)新证据Cipriani A, et al. Lan

5、cet. 2009 Jan 28. 左洛复是中、重度抑郁初始治疗首选(shu xun)的循证证据共五十七页7关于12种新型抗抑郁药治疗急性中、重度抑郁症患者的疗效和可接受性的荟萃分析2009年1月发表(fbio)于顶级医学专业杂志LancetCipriani A, et al. Lancet. 2009 Jan 28. 共五十七页8研究目的评估12种新型抗抑郁药治疗抑郁症的疗效和可接受性，为临床用药选择提供科学指导研究药物（按通用名字母顺序排列）安非他酮、西酞普兰、度洛西汀、艾司西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、米那普仑、米氮平、帕罗西汀、瑞波西汀、舍曲林和文拉法辛研究描述研究入选(rxun)199

6、1-2007年共117项随机对照临床试验，共计25928例处于急性期（发作病程6-12周）的中、重度抑郁症患者研究(ynji)概述共五十七页9研究(ynji)筛选程序共五十七页10药品名称试验数出版时间（年）国家最初中位最近欧洲北美非洲亚洲多国安非他酮14199120032007110002西酞普兰1619932002200744014度洛西汀820022006200725001艾司西酞普兰19200020052007511002氟西汀541991200020071513136氟伏沙明1119931998200632012米那普仑619942000200321020米氮/p>

7、00533115帕罗西汀321993200120071213112瑞波西汀819972003200622001舍曲林27199320002007109021文拉法辛2819942002200775016入选研究(ynji)具体情况一览共五十七页11结果分析同时采用直接和间接两种对照比较分析方法，减少了可能(knng)因原始文献的试验项目资助所带来的倾向性而造成结果偏倚直接对照：药物间直接对照（head to head）的随机对照研究间接对照：以氟西汀作为对照药物的间接对照研究研究全过程中，无任何一家医药企业介入研究(ynji)方法共五十七页12统计学分析配对(pi du)荟萃分析（pair-w

8、ise meta-analysis）首先，进行配对荟萃分析，采用方法为将已完成的设计相同的治疗性对照研究综合(zngh)起来。通过森林点阵图以及计算I2 研究统计学异质性的可能性。共五十七页13在Bayesian框架下，使用WinBUGS （MRC Biostatistics Unit,Cambridge, UK）Markov chain Monte Carlo方法的随机效应模型。使用p值小于005和95% CI（依据CI是否包括零假设）来评估疗效。进一步评估每一种药物作为最有效、第二有效药物等等的可能性。使用同样的方法再得出可接受性的分析结果。多重治疗的荟萃分析的一个关键假设是，所分析的网络

9、是一致的，也即相同比较的直接和间接对照的结果差异性不会(b hu)超出概率。因此，对各个间接证据和直接证据的OR值（Odds Ratio）进行计算，若CI大于1，则定义为不一致。统计学分析(fnx)多重治疗的荟萃分析(multiple-treatment analysis)共五十七页14统计学分析(fnx)相关药物对照分析（reference drug comparison）使用(shyng)氟西汀（fluoxetine）作为相关对照药物，进行比较。统计学分析剂量、缺失数据和研究赞助的影响还对剂量和数据输入进行了敏感性分析。并使用荟萃回归分析，对企业赞助对结果的影响进行分析。共五十七页15疗效

10、HDRS或 MADRS量表评分较基线值至少降低50%，或第8周末CGI量表评分较基线值有“明显或非常明显改善”的患者比例变化作为评定(pngdng)标准可接受性以治疗8周内因任何原因中止治疗的患者数（治疗脱落率）作为评定指标结果(ji gu)评估共五十七页16结果(ji gu)：一致性分析有效率的直接证据和间接证据的70组比较中，有3组存在统计学不一致性，（paroxetinecitalopramescitalopram；fluvoxaminevenlafaxinemirtazapine；sertralinefluoxetinebupropion），治疗脱落率的63组比较中，有3组不一致 （s

11、ertralinecitalopramescitalopram；fluvoxaminevenlafaxinemirtazapine；sertralinecitalopramfluoxetine）。这些不一致与概率相符。数据(shj)提取和录入未发现异常问题，但包括的研究数目较少。共五十七页17结果(ji gu)：敏感性分析排除了包括明确治疗剂量以外的相关剂量的研究试验，共得到109项试验。对只包括没有填补数据的试验，共得到了90项试验。然后重新进行多重治疗的荟萃分析，OR值结论并无变化。考虑赞助方偏倚(pin y)因素后，得出的OR值也无显著变化，相关药物排序未发生变化。共五十七页18药品名称

12、范围(mg/d)低剂量中位剂量高剂量安非他酮150-450412.5西酞普兰20-6050度洛西汀60-10090艾司西酞普兰10-3025氟西汀20-6050氟伏沙明50-300125米那普仑50-300125米氮平15-4537.5帕罗西汀20-6050瑞波西汀4-129舍曲林50-200125文拉法辛75-250218.75各种药物治疗抑郁症的对应比较(bjio)剂量范围 共五十七页19疗效分析(fnx)结果在有效性方面(fngmin)，米氮平、艾司西酞普兰、文拉法辛和舍曲林更优于度洛西汀、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和瑞波西汀的疗效“In terms of response, mirta

13、zapine, escitalopram, venlafaxine, and sertraline were more efficacious than duloxetine, fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, and reboxetine.”共五十七页20舍曲林与其他抗抑郁药疗效的直接(zhji)对照比较0.11050.3安非他酮0.93(0.69-1.27)西酞普兰1.07(0.70-1.64)艾司西酞普兰1.12(0.77-1.61)氟西汀1.42(1.13-1.78)氟伏沙明0.83(0.36-1.88)米那普仑0.48(0.08-2.87)米氮

14、平1.03(0.66-1.61)帕罗西汀1.76(0.93-3.32)瑞波西汀1.37(0.41-4.54)文拉法辛0.87(0.59-1.29)1.00.73舍曲林更优其他(qt)抗抑郁药更优优势比OR（95%可信区间）舍曲林vs.优势比OR（随机对照试验）共五十七页21舍曲林与其他抗抑郁药疗效的间接对照(duzho)比较0.11070.3安非他酮0.87(0.72-1.05)西酞普兰0.88(0.72-1.07)度洛西汀0.79(0.62-1.01)艾司西酞普兰1.06(0.88-1.27)氟西汀0.80(0.69-0.93)氟伏沙明0.79(0.61-1.01)米那普仑0.81(0.60

15、-1.11)米氮平1.10(0.90-1.36)帕罗西汀0.82(0.69-0.96)瑞波西汀0.54(0.41-0.71)文拉法辛1.02(0.86-1.22)1.00.83舍曲林更优其他(qt)抗抑郁药更优优势比OR（95%可信区间）vs.舍曲林优势比OR（以氟西汀为对照）共五十七页22以氟西汀为对照的12种抗抑郁药疗效的比较(bjio)结果药品名称疗效（有效率）OR（95%区间）安非他酮0.93(0.77-1.11)西酞普兰0.91(0.76-1.08)度洛西汀1.01(0.81-1.27)艾司西酞普兰0.76(0.65-0.89)氟伏沙明1.02(0.81-1.30)米那普仑0.99(

16、0.74-1.31)米氮平0.73(0.60-0.88)帕罗西汀0.98(0.86-1.12)瑞波西汀1.48(1.16-1.90)舍曲林0.80(0.69-0.93)文拉法辛0.78(0.68-0.90)OR=优势(yush)比，CI=可信区间. P1氟西汀更优值越小越优共五十七页23疗效的进一步排序(pi x)分析结果有效性累积(lij)可能性米氮平、艾司西酞普兰、文拉法辛和舍曲林疗效最显著氟伏沙明、帕罗西汀、氟西汀和瑞波西汀疗效明显逊色共五十七页24治疗(zhlio)可接受性分析的结果在可接受性方面(fngmin)，艾司西酞普兰、舍曲林、西酞普兰和安非他酮较其它新一代抗精神病药有更好的耐

17、受性“In terms of acceptability, escitalopram, sertraline, citalopram, and bupropion were better tolerated than other new-eneration antidepressants.”共五十七页25舍曲林与其他(qt)抗抑郁药的可接受性直接比较107安非他酮1.51(0.86-2.64)西酞普兰1.49(1.02-2.18)艾司西酞普兰0.81(0.51-1.29)氟西汀0.80(0.56-1.14)氟伏沙明0.68(0.09-5.15)米那普仑0.59(0.20-1.74)米氮平0.7

18、6(0.45-1.28)帕罗西汀0.68(0.30-1.54)瑞波西汀0.57(0.12-2.71)文拉法辛0.56(0.24-1.33)1.02舍曲林更优其他(qt)抗抑郁药更优优势比OR（95%可信区间）舍曲林vs.0.80.10.5优势比OR（随机对照试验）共五十七页26舍曲林与其他(qt)抗抑郁药的可接受性间接比较0.11080.3安非他酮1.01(0.82-1.27)西酞普兰1.02(0.81-1.28)度洛西汀1.36(1.01-1.83)艾司西酞普兰0.95(0.77-1.19)氟西汀1.14(0.96-1.36)氟伏沙明1.38(1.03-1.89)米那普仑1.17(0.84-

19、1.72)米氮平1.17(0.91-1.51)帕罗西汀1.25(1.04-1.52)瑞波西汀1.63(1.19-2.24)文拉法辛1.22(1.00-1.49)1.00.83舍曲林更优其他(qt)抗抑郁药更优优势比OR（95%可信区间）vs.舍曲林优势比OR（以氟西汀为对照）共五十七页27以氟西汀作为对照(duzho)的12种抗抑郁药的可接受性比较结果药品名称可接受性（脱落率）OR （95%区间）安非他酮1.12(0.92-1.36)西酞普兰1.11(0.91-1.37)度洛西汀0.84(0.64-1.10)艾司西酞普兰1.19(0.99-1.44)氟伏沙明0.82(0.62-1.07)米那普

20、仑0.97(0.69-1.32)米氮平0.97(0.77-1.21)帕罗西汀0.91(0.79-1.05)瑞波西汀0.70(0.53-0.92)舍曲林1.14(0.96-1.36)文拉法辛0.94(0.81-1.09)OR=优势(yush)比，CI=可信区间. P0.05. OR值1氯西汀更优值越大越优共五十七页28可接受性的进一步排序(pi x)分析结果可接受性累积(lij)可能性艾司西酞普兰、舍曲林、安非他酮和西酞普兰的可接受性最佳度洛西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和瑞波西汀的可接受性最低共五十七页29对12种新型抗抑郁药作进一步治疗疗效的排序分析发现艾司西酞普兰和舍曲林在疗效和可接受性上可达到

21、最佳平衡，是中、重度抑郁症急性期治疗的最优选择(xunz)瑞波西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和度洛西汀为疗效和可接受性较差的药物，不宜用于急性期抑郁症患者的首选研究(ynji)结果总结共五十七页30哪个(n ge)药物更值得推荐？共五十七页31舍曲林在许多国家的治疗(zhlio)费用均较艾司西酞普兰更低，临床应用更优于艾司西酞普兰文中指出(zh ch)共五十七页32综合(zngh)分析疗效(lioxio)可接受性疗效可接受性艾司西酞普兰舍曲林在疗效、可接受性和性价比上达到最佳平衡，可能是中、重度抑郁症急性期治疗的最佳选择性价比共五十七页33研究(ynji)结论舍曲林在疗效、可接受性和性价比上可达到最

22、佳平衡(pnghng)，是中、重度抑郁症早期治疗的最佳选择共五十七页34左洛复为何(wih)被推荐为中、重度抑郁症患者急性期治疗的最佳药物？共五十七页35【解读】左洛复是强效和高选择性的SSRIs，对去甲肾上腺素和多巴胺仅有微弱作用，可能(knng)与左洛复具有除抗抑郁作用以外的其他临床益处有关，如抗焦虑作用、不影响警觉性操作等左洛复卓越的疗效与其药理(yol)机制有关左洛复中文说明书.共五十七页36A：5-HT合成B：5-HT释放C：5-HT吸收D：5-HT能神经冲动(chngdng)传导E：5-HT再摄取F：5-HT代谢左洛复通过(tnggu)抑制中枢神经系统突触前神经元对5-HT再摄取而

23、调整突触间隙的5-HT的有效浓度ABCDEFSSRIs：5-羟色胺再摄取抑制剂5-HT：5-羟色胺左洛复是强效和高选择性的SSRIs左洛复中文说明书.共五十七页37IC50 值越小，对5-HT再摄取(shq)抑制的能力越强Hyttel J. Int Clin Psychopharmacol, 1994; 9(suppl 1): 19-26.抑郁(yy)情绪焦虑惊恐发作恐怖症贪食强迫症5-HT功能不足可导致的症状IC50：半数抑制浓度常数左洛复对5-HT再摄取抑制作用突出SSRIs对5-HT再摄取抑制作用的 IC50值比较药品名称IC50值左洛复0.19帕罗西汀0.29西酞普兰1.8氟伏沙明3.

24、8氟西汀6.8共五十七页38DA：多巴胺SSRI类药物中，左洛复对DA的再摄取(shq)具有抑制作用左洛复中文(zhngwn)说明书.共五十七页39Bolden-Watson & Richelson. Life Sci. 1993; 52(12): 1023-1029.不同(b tn)抗抑郁药对DA再摄取抑制作用的比较与DA受体的亲和力(1/Ki100)拮抗(ji kn)5-HT引起的催乳素水平升高不影响注意力改善认知功能增加突触间隙DA水平左洛复对DA具有独特的再摄取抑制作用共五十七页40【解读】左洛复很少引起镇静作用、抗胆碱作用(如口干、便秘等)和心脏毒性(d xn)(如心率、血压的变化等

25、)，是安全性很高的抗抑郁药左洛复中文(zhngwn)说明书.左洛复卓越的安全性也与其药理机制有关共五十七页41左洛复文拉法辛西酞普兰左旋(zu xun)西酞普兰帕罗西汀氟伏沙明氟西汀CYP 1A2CYP 2D6CYP 2C9/10CYP 2C19CYP 3A3/4+ + 无或极小的影响 (150%) *该抗抑郁药与经此CYP酶代谢的药物(yow)合用时，增加后者血浆浓度水平的百分比美国门诊抑郁诊治指南第二版中对于抗抑郁药对P450酶影响的比较Second Edition: Outpatient Management of Depression: A Guide for the Primary-

26、Care Practitioner 左洛复对P450酶的影响小共五十七页42使用方法：每日一次，早晚均可，可与食物同服，也可单独服用初始治疗：每日服用一片(50mg)剂量范围：50-200mg/d剂量调整：因左洛复具有线性药代动力学特征，疗效不佳而对药物耐受性较好的患者可增加(zngji)剂量，剂量的调整时间间隔不应短于1周，服药7日内可见疗效左洛复说明书.左洛复说明书推荐治疗(zhlio)剂量药品名称范围(mg/d)低剂量中位剂量高剂量舍曲林50-200125Lancet研究中舍曲林推荐的中位剂量为75-125mg/d共五十七页43瑞波西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和度洛西汀为疗效(lioxio)

27、和可接受性较差的药物，不宜用于抑郁患者急性期治疗首选共五十七页44在中、重度抑郁症患者急性期治疗中，帕罗西汀为何(wih)不被推荐与瑞波西汀、氟伏沙明和度洛西汀比较(bjio)，帕罗西汀在临床上更为常用？共五十七页45累积(lij)可能性累积(lij)可能性25项6-12周的随机对照研究*荟萃分析结果(N=4822)疗效可接受性00.20.40.600.20.40.6帕罗西汀舍曲林*包括4项帕罗西汀与舍曲林直接对比的4随机对照研究和帕罗西汀与氟西汀对比的13项随机对照研究以及舍曲林与氟西汀对比的8项随机对照研究疗效可接受性排序排序荟萃分析结果示，舍曲林的疗效和可接受性均较帕罗西汀更优Cipri

28、ani A, et al. Lancet. 2009 Jan 28. 共五十七页46与帕罗西汀相关的疗效(lioxio)分析结果帕罗西汀的疗效(lioxio)仅优于氟西汀和瑞波西汀，而低于舍曲林、安非他酮、西酞普兰、度洛西汀、氟伏沙明、米那普仑、米氮平、艾司西酞普兰和文拉法辛共五十七页47帕罗西汀与其他(qt)抗抑郁药疗效的直接比较0.11070.3安非他酮1.37(0.56-3.36)西酞普兰0.65(0.44-0.96)度洛西汀1.10(0.74-1.63)艾司西酞普兰0.89(0.61-1.32)氟西汀0.99(0.85-1.22)氟伏沙明1.20(0.74-1.96)米那普仑1.05(

29、0.67-1.65)米氮平0.79(0.59-1.06)舍曲林0.57(0.30-1.07)文拉法辛0.89(0.58-1.36)1.00.73帕罗西汀更优其他(qt)抗抑郁药更优优势比(95%可信区间)帕罗西汀vs.优势比(随机对照试验)共五十七页48帕罗西汀与其他(qt)抗抑郁药疗效的间接比较0.11070.3安非他酮1.06(0.87-1.30)西酞普兰1.08(0.90-1.30)度洛西汀0.97(0.78-1.20)艾司西酞普兰1.30(1.10-1.53)氟西汀0.98(0.86-1.12)氟伏沙明0.96(0.76-1.23)米那普仑1.00(0.74-1.33)米氮平1.35(

30、1.11-1.64)瑞波西汀0.67(0.51-0.86)舍曲林1.22(1.04-1.45)文拉法辛1.27(1.06-1.49)1.00.73帕罗西汀更优其他(qt)抗抑郁药更优优势比(95%可信区间)vs.帕罗西汀优势比(以氟西汀为参比)共五十七页49与帕罗西汀相关(xinggun)的可接受性分析结果帕罗西汀可接受性仅优于瑞波西汀，而低于氟西汀、安非他酮、西酞普兰、度洛西汀、氟伏沙明、米那普仑、舍曲林、米氮平、艾司西酞普兰和文(hwn)拉法辛共五十七页50帕罗西汀与其他抗抑郁药可接受性的直接(zhji)比较0.11070.3安非他酮1.16(0.61-2.20)西酞普兰0.99(0.61

31、-1.60)度洛西汀1.10(0.81-1.50)艾司西酞普兰1.33(0.85-2.07)氟西汀1.08(0.92-1.26)氟伏沙明0.93(0.54-1.60)米那普仑1.14(0.65-1.99)米氮平1.19(0.86-1.65)舍曲林1.47(0.65-3.33)文拉法辛1.19(0.75-1.90)1.00.73帕罗西汀更优其他(qt)抗抑郁药更优优势比(95%可信区间)帕罗西汀vs.优势比(随机对照试验)共五十七页51帕罗西汀与其他(qt)抗抑郁药可接受性的间接比较0.11070.3安非他酮0.81(0.65-1.00)西酞普兰0.81(0.65-1.01)度洛西汀1.08(0.84-1.40)艾司西酞普兰0.76(0.62-0.93)氟西汀0.91(0.79-1.05)氟伏沙明1.10(0.84-1.47)米那普仑0.94(0.68-1.31)米氮平0.93(0.75-1.17)瑞波西汀1.30(0.95-1.79)舍曲林0.80(0.66-0.96)文拉法辛0.97(0.81-1.16)1.00.73帕罗西汀更优其他(qt)抗抑郁药更优优势比(95%可信区间)vs.帕罗西汀优势比(以氟西汀为参比)共五十七页52与万艾可作用机制(jzh)正好相反更多的受体作用带来更复杂的临床(ln chun)效应可降低食欲和减少摄食，也可导致焦虑