（推荐精选）替加环素的PK PD和剂量选择

1、1 替加环素的PK/PD和剂量选择 概述替加环素的药动学（PK）替加环素的药效学（PD）替加环素临床使用的思考目录 Seite 2 概述替加环素的药动学（PK）替加环素的药效学（PD）替加环素临床使用的思考目录 Seite 3 2016中国CHINETSeite 4 Seite 5 Seite 6 Seite 7 Seite 8 Seite 9 Seite 10 Seite 11 Seite 12 Seite 13 碳青酶烯类药物的使用情况 2014年监测网中心成员单位碳青酶烯类抗菌药物的使用情况14 药物使用金额(万元)2013DDDs(万)2014 DDDs(万)占总消耗量构成比占同类药构

2、成比金额DDD环比亚胺培南54487 85.91 102.83 1.63 34.32 529.86 19.70 帕尼培南5336 7.15 7.82 0.12 2.61 682.48 9.29 美罗培南90531 117.28 153.40 2.43 51.19 590.18 30.80 厄他培南104 5.16 1.79 0.03 0.60 374.39 -65.36 法罗培南2365 1.81 6.32 0.10 2.11 58.74 249.15 比阿培南21808 18.70 27.48 0.44 9.17 793.71 46.90 2014年监测网中心成员单位碳青酶烯类抗菌药物的使用

3、情况15 16中心成员单位碳青酶烯类抗菌药物使用强度前20位的省区省区市医院数使用强度金额DDD构成比 数值排序数值 排序数值 排序北京164.29 1594.19 109.22 3天津34.15 2619.88 810.73 1上海63.77 3630.15 78.96 4浙江53.43 4717.08 29.41 2内蒙古13.22 5545.74 207.74 7海南43.05 6568.93 167.54 8福建42.97 7596.69 98.14 5江苏62.79 8585.31 146.28 13江西32.77 9463.48 287.46 9重庆52.64 10572.35 1

4、57.76 6河北72.45 11453.92 296.79 10安徽32.45 12500.24 235.38 18广东222.42 13566.82 175.41 17吉林42.38 14544.58 216.15 15山东72.32 15566.66 186.42 12湖北92.22 16466.81 274.87 20云南32.21 17447.71 306.44 11湖南52.04 18733.41 15.27 19黑龙江52.00 19636.84 64.78 21陕西51.85 20654.11 55.43 16 碳青霉烯类药物使用与铜绿假单胞菌耐药的相关性 Lepper PM,

5、 et al. Antimicrob Agents Chemother. 2006;46:2920-2925.亚胺培南的使用与铜绿假单胞菌的耐药呈显著相关。 结论：17 意大利的 Matteo Bassetti 等学者系统论述了当下 MDR 肠杆菌的研究现状Seite 18 四环素类米诺环素（美满霉素）多西环素（强力霉素）短效：四环素 士霉素中效：美他环素 地美环素长效：多西环素 米诺环素穷人的替加环素Seite 19 嗜麦芽窄食单胞菌禁用于8岁以下2016CAP指南推荐对铜绿无效四环素类作用特点100mg q12h胃管注入联合用药20 替加环素:甘氨酰环类的新型抗菌药物在9 位上增加甘氨酰氨

6、基替加环素 ：第一个甘氨酰环素类抗菌药物1、产品说明书 2、Zhanel et al. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2006;4(1):9-25.21 替加环素（泰阁）替加环素（国产）注射用替加环素说明书22 替加环素分子发生两种降解的具体位置33. 发明专利申请（申请号200680027182.5）SLD_TYG_150422_4918_Approved溶解冻干重构稀释Seite 23 替加环素降解后引起抗菌活性下降3根据环境pH不同而发生不同降解过程 当溶解于pH=7.8的水氧化是最重要的降解方式，被氧化降解为无效的成分随着pH下降，氧化降解减少，另一降解

7、方式发生，即差向异构化 当溶解于酸性溶液pH较低时，差向异构化成为主要降解方式所谓差向异构化，通俗的理解就是分子上的一个基团由左旋变成右旋抗菌活性下降3. 发明专利申请（申请号200680027182.5）R3,p3-5Seite 24 传统应对方法不能同时减少替加环素氧化和差向异构化33. 发明专利申请（申请号200680027182.5）SLD_TYG_150422_4918_ApprovedSeite 25 1 注射用替加环素说明书.（2014年06月03日） 2. 发明专利申请（申请号200680027182.5） R2, P6R3,P4替加环素（泰阁）拥有“替加环素组合物及制备方法”

8、发明专利，可同时减少替加环素氧化和差向异构化Seite 26 概述替加环素的药动学（PK）替加环素的药效学（PD）替加环素临床使用的思考目录 Seite 27 药物代谢动力学（PK）分布吸收代谢排泄Seite 28 替加环素-分子量: 586.65 吸收9位上独特的甘氨酰氨基29 口服生物利用度非常低体内药物暴露随剂量增加而线性增加食物可以提高替加环素的耐受性，但对替加环素的药代动力学没有显著性影响替加环素-吸收MUALIDHAAN G，MICALIZZI M，SPETH J，et al Pharmacokinetics of tigecycline after single and mult

9、iple doses inhealthy subjects J Antimicrob Agents Chemother，2005，49 （1) : 220 229 30 替加环素-分布1.替考拉宁起效慢，4872小时2.替考拉宁首剂须加倍组织/组织液穿透率组织vs.血清AUC24比值部位/组织AUC0-12比值组织/血清胆囊a38倍23/14结肠a2.3倍2.6/1.8皮肤水疱液b比血浆低26%1.6/2.18肺泡细胞b78倍134/1.73上皮细胞衬液b比血浆高32%2.28/1.73肺组织a8.6倍2.0/2.0滑液b0.58倍0.3/0.3骨a0.35倍0.4/0.3替加环素的体外血浆蛋

10、白结合率约为71%至89%1.泰阁(注射用替加环素)产品说明书 2.Peterson LR et al. Int J Antimicrob Agents. 2008;32 Suppl 4:S215-222.患者手术前接受单剂100mg静脉滴注；多剂替加环素用药数据并未评估健康人体接受首剂100mg静脉滴注，随后每12小时接受50mg替加环素静脉滴注31 替加环素-代谢血浆半衰期（T1/2）长是替考拉宁起效慢的主要原因替加环素在体内并不经过广泛的代谢在接受14C-替加环素的男性健康志愿者中，替加环素是尿液和粪便中发现的主要14C 标记物质，但也可见葡萄糖醛酸苷、N-乙酰代谢产物和替加环素异构体，

11、每种成分不超过给药剂量的10%Seite 32 替加环素-排泄80-90%原形药物经肾脏排泄，是万古霉素 替考拉宁具有不同程度肾毒性的其中一个原因 双通道排泄途径，约有59%通过胆汁/粪便 排泄消除，33%经尿液排泄 总剂量的22%以替加环素原型经尿液排泄 代谢产物没有任何活性胆汁/粪便尿其他Seite 33 概述替加环素的药动学（PK）替加环素的药效学（PD）替加环素的剂量选择目录 Seite 34 药物效应动力学（PD）药物的作用机制药物的治疗作用药物的量效关系Please write down of contents explanation for Business Area.药物的不良

12、反应Seite 35 替加环素通过与核糖体30S 亚单位结合、阻止氨酰化tRNA分子进入核糖体A 位而抑制细菌蛋白质合成1.泰阁(注射用替加环素)产品说明书替加环素作用机理36 替加环素有效对抗四环素类两大耐药机制-核糖体保护和外排泵机制核糖体保护机制外排泵机制外排泵无法识别替加环素，不会将其泵出排出蛋白无法识别或是排出蛋白诱导不足结合位点不同，结合方式独特具有很高的结合力1.泰阁(注射用替加环素)产品说明书 2.Chopra I et al. Microbiol Mol Biol Rev. 2001;65:232-260.37 替加环素的药代动力学特点aCmax = 0.87 g/mLCmi

13、n = 0.13 g/mLAUC0-24h = 4.7 gh/mLt = 42.4 h时间(h)替加环素预测血清浓度(g/ml)a:首剂给予替加环素100mg ，随后每12h 给予50mg，输注30分钟。Cmax ：血药峰浓度；Cmin ：血药谷浓度；AUC：药物浓度-时间曲线下面积；t ：药物半衰期1.泰阁(注射用替加环素)产品说明书 4.Meagher AK et al.Diagn Microbiol Infect Dis. 2005;52(3):165-171.38 替加环素为时间依赖性抗菌药物，并具有中至长时间的PAE，因此，其PK/PD的评价参数为AUC/MIC 4.Dilip Na

14、thwani et al. Int J of Antimicrobial Agents 25 (2005) 185192 对肺炎链球菌PAE为8.9h1、体外试验显示，替加环素对各种金葡菌的PAE可持续3.4-4h，对大肠埃希菌(包括带有特定抗药性决定因子的菌株)可持续1.8-2.9h2、一项嗜中性白血球缺乏症小鼠大腿局部感染模型研究显示， 替加环素体内的PAE持续时间极长，对肺炎链球菌为8.9h112Seite 39 替加环素弗劳地枸橼酸杆菌阴沟肠杆菌大肠埃希菌产酸克雷伯菌粪肠球菌(仅限于万古霉素敏感菌株)肺炎克雷伯菌金黄色葡萄球菌咽颊炎链球菌族脆弱拟杆菌多形拟杆菌单形拟杆菌产气荚膜梭菌普通

15、拟杆菌产气荚膜梭菌微小消化链球菌流感嗜血杆菌肺炎链球菌嗜肺军团菌非典型性病原体药物的基本作用-抗菌谱1.泰阁(注射用替加环素)产品说明书40 替加环素（美国FDA批准） 治疗18岁(含)以上由敏感菌株引起的成人复杂性皮肤和皮肤软组织感染(cSSSI) 社区获得性细菌性肺炎治疗18岁(含)以上由敏感菌株引起的成人复杂性腹腔内感染(cIAI)替加环素（2015抗菌药物超说明书专家共识）HAPVAP继发性菌血症糖尿病足并骨髓炎药物的治疗作用-适应症1.泰阁(注射用替加环素)产品说明书Seite 41 替加环素（说明书）推荐的给药方案为：首剂100mg，然后50mg次，1次12 h 替加环素（2015

16、抗菌药物超说明书专家共识）HAP VAP:推荐的给药方案为：首剂100mg 1次12 h 替加环素的量效关系Seite 42 肝肾功能不全患者剂量调整轻度肝功能损害中度肝功能损害重度肝功能损害替加环素无需调整剂量无需调整剂量首剂100mg，维持量25mg,q12h 肾功能损害接受血液透析患者替加环素无需调整剂量无需调整剂量43 替加环素临床研究中的常见不良反应为轻至中度的恶心和呕吐1.泰阁(注射用替加环素)产品说明书1.泰阁(注射用替加环素)产品说明书a. 万古霉素/氨曲南、亚胺培南/西司他丁、左氧氟沙星和利奈唑胺。b. 替加环素治疗组患者的LFT 异常情况更常见于治疗期后，而对照组患者更常见

17、于治疗中Seite 44 患者百分比P=0.116P=1.00替加环素(n=817)亚胺培南-西司他丁(n=825)总停药率因恶心导致停药因呕吐导致停药P=1.00替加环素与亚胺培南-西司他丁不良反应停药率相当15.Babinchak T et al.Clinical Infectious Diseases 2005; 41:S35467.45 药物相互作用药物潜在的相互作用地高辛地高辛不影响替加环素的药代动力学特性。因此，替加环素与地高辛合用时两者均无需调整剂量华法令替加环素未显著改变华法令对国际标准凝血时间比(INR)的影响华法令未对替加环素的药代动力学特性造成影响替加环素与华法令合并用药

18、应该监测凝血酶原时间或其他合适的抗凝试验细胞色素P450预期替加环素不会改变需经细胞色素P450(CYP)亚型代谢酶代谢的药物的代谢过程预期那些抑制或诱导CYP450亚型活性的药物不会影响替加环素的清除率口服避孕药抗生素与口服避孕药同时使用可导致口服避孕药作用降低1、产品说明书。 Seite 46 概述替加环素的药动学（PK）替加环素的药效学（PD）替加环素临床使用的思考目录 Seite 47 替加环素临床使用的思考剂量加倍的时机适应症?单用or联用Seite 48 替加环素临床使用的思考-适应症?替加环素（美国FDA批准） 治疗18岁(含)以上由敏感菌株引起的成人复杂性皮肤和皮肤软组织感染(

19、cSSSI) 社区获得性细菌性肺炎治疗18岁(含)以上由敏感菌株引起的成人复杂性腹腔内感染(cIAI)替加环素（2015抗菌药物超说明书专家共识）HAPVAP继发性菌血症糖尿病足并骨髓炎Seite 49 研究方法： 在一家具有1500个床位的医学院进行的前瞻性观察研究。自2007年1月1日至 2010年1月31日，共纳入207例腹腔感染、肺炎、血源感染、复杂性皮肤和皮肤软组织感染、粒缺伴发热的患者，给与替加环素首剂100mg，继以50mg iv q12h 进行治疗。1、Bassetti M et al. BMC Infectious Diseases 2010;10:287. BassettI

20、 研究Seite 50 入选患者人群特点特点替加环素(n=207)性别 n(%) 男性118 (57)年龄 岁 平均值 范围63 14-89APACHE II 评分平均值SD 范围21 8.8 8-45入住ICU n(%)83 (40)实体瘤 血液恶性肿瘤糖尿病 中性粒细胞减少症(100*若MIC=4g/mL，AUC0-24h /MIC=90100VAP患者，若MIC=2gh/mL，AUC0-24h /MIC=5530（革兰氏阳性菌）或比值100-125（革兰阴性菌）时，此类药物的抗菌活性最强，起效快，能快速杀灭细菌并抑制耐药菌株产生，临床有效率90%；当该比较125时，临床有效率仅为30%S

21、eite 60 提示：VAP患者在使用替加环素时，AUC/MIC值不足以达到最佳抗菌效果；在多重耐药菌MIC值较高时，常规剂量的替加环素不足以起到理想抗菌效果；怎么办？Seite 61 替加环素临床使用的思考-剂量加倍的时机泰阁可否加倍剂量使用？效果如何？Seite 62 Seite 63 Seite 64 Seite 65 Seite 66 Seite 67 Seite 68 II期临床试验提示增加替加环素给药剂量提高治疗HAP的疗效（n=108）治疗结束后10至21天评估临床反应，定义为治愈、治疗失败或不确定Ramirez J, ACC 2013; 37(4):1756-1762患者人群1

22、00mg 2次/日(n=36)75mg 2次/日(n=37)亚胺培南 1.0 q8h(n=35)临床可评价病例85%70%75%C-mITT (修正意向治疗病例)71%53%53%微生物学可评价病例80%69%80% 69大剂量替加环素治疗重症HAP的优势尤其明显13 16 15 7 7 916 17 17 4 6 7Seite 70 De Pascale等人分析替加环素在MDR菌引起的严重感染中的高剂量使用情况（n=100），54例患者接受替加环素50mg q12h治疗，46例100mg q12h治疗。替加环素高剂量组与常规剂量组的临床应答率分别为57.6%和33.3%，细菌清除率分别为57

23、.1%和30.4%。作者认为，替加环素高剂量治疗用于重症患者耐受良好，在MDR VAP中可增加临床治愈率。De Pascale M, et al. High-dose tigecycline use in severe infections. Crit Care 2013; 17(S29):17Seite 71 另一研究中，De Pascale等人对MDR感染的重症HAP患者常规剂量（50mg q12h）和高剂量应用（100mg q12h）进行比较，高剂量组有更高的细菌清除率和治愈率，分别为65% vs 33%和58% vs 38%。两组不良反应相似，但高剂量组淀粉酶水平较高。De Pasca

24、le M, et al. Tigecycline use in critically ill patients. Do we need higher dose? Itensive Care Med 2012; 38:S82Seite 72 一项期、多中心、随机、双盲临床试验比较了替加环素150mg/日与厄他培南1g/日治疗中至重度糖尿病足感染的疗效和安全性。两组疗效相当，然而替加环素组恶心、呕吐、低血糖及碱性磷酸酶水平升高的发生率高于对照组，且替加环素组出现转氨酶、胆红素的变化的病例，作者认为该不良事件与患者存在胆汁淤积史有关。Tigecycline date on file (10)-Pfi

25、zer.Seite 73 替加环素临床使用的思考-单用or联用 Fernandez Simon等人设计了一项观察性研究(n=21)，以评估替加环素100mg q12h治疗ICU患者多重感染的疗效。作者认为，高剂量替加环素与其它抗菌素联合使用可有效治疗多重感染，但其血液学不良事件需进一步研究（其中有一例患者出现血小板减少）。Fernandez Simon, et al. High dose tigecycline for treatment of severe infections in ICU patients. Int Care Med. 2011; 37: S266Seite 74 替加环

26、素对鲍曼不动杆菌的MIC值(mg/L)研究菌株类型替加环素左氧氟沙星阿米卡星亚胺培南多粘菌素替加环素/左氧氟沙星替加环素/阿米卡星替加环素/亚胺培南替加环素/多粘菌素541664160.250.25/4NSNSNS1141664160.50.25/41/16NSNS16816128160.1252/4NSNS2/0.036248220.25NSNS0.25/0.5NS7148256160.5NS1/64NSNS7541612820.50.25/4NSNS1/0.1258048128320.25NSNS0.25/8NSPrincipe L,et al.Ann Clin Microbiol Antimicrob. 2009;8：18.一项对21株自ICU患者分离的MDR鲍曼不动杆菌进行的研究，分析替加环素与7种常用抗生素(阿米卡星、多粘菌素、亚胺培