双重抗血小板治疗与消化道出血供参考

1、双重抗血小板治疗与上消化道出血1 Acute Coronary Syndromesby fibrinogen atplatelet receptors GP IIb-lllaat site of plaque ruptureplateletfibrinogenRupturedplaqueGP IIb-lllaGenerally caused by a partially occlusive, platelet-rich thrombus in a coronary arteryUnobstructedlumenthrombusArtery wall2 3 4 5 6 主要抗血小板治疗药物GP

2、IIb/IIIaGP IIb/IIIa血小板5-羟色胺肾上腺素PAF凝血酶ADPTXA2胶原纤维蛋白原GP IIb/IIIa拮抗剂氯吡格雷阿司匹林腺苷ADPAMP前列环素潘生丁摄取7 CURE研究设计12 月或最后随访安慰剂负荷剂量波立维 75 mg每日一次(6250例患者)安慰剂1 片每日一次(6250例患者)9月随访3月随访出院随访1 月随访无ST段抬高的急性冠脉综合征RN 12,50028 个国家双盲治疗 312个月阿司匹林 75325 mg阿司匹林 75325 mg第一天6月随访波立维300 mg负荷剂量(不稳定性心绞痛或非ST段抬高性心肌梗死)RR=随机分组 CURE Study I

3、nvestigators Eur Heart J 2000;21:203320418 CURE 主要终点下列一组事件中的任一事件首次发生: 心血管死亡 心肌梗死 中风 (缺血性，出血性，或类型不能确定) 顽固性缺血CURE Study Investigators Eur Heart J 2000; 21:203320419 CURE - 主要疗效结果主要终点 (1)The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001Data on file123456789101112随访月数20% RRRp=0.00009n=12,562标准治疗波立维 + 标准治疗

4、复发缺血事件的病例% *01014124862包括阿司匹林*心血管死亡，心肌梗死，或中风10 The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001Data on file20% RRRp=0.00009n=12,562获益在用药数小时内即可出现，并在12月内持续增加0123456789101112随访月数复发缺血事件的病例% *01014124862标准治疗波立维 + 标准治疗包括阿司匹林*心血管死亡，心肌梗死，或中风CURE - 主要疗效结果主要终点 (2)11 波立维 + 单纯 RRCI 标准治疗 标准治疗 (n=6259)（%） (n=6303)

5、（%）主要终点 9.311.40.800.720.90*心血管死亡 5.1 5.5心肌梗死 5.2 6.7中风 1.2 1.4*p=0.00009 包括阿司匹林* 心血管死亡，心肌梗死，或中风The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001. Data on fileCURE - 主要疗效结果主要终点 (3)12 从冠脉支架研发至今，PCI领域持续不断地飞速进展1986年1994年1999年2002年Puel & Sigwart 研发第一个冠脉支架批准第一个祼金属支架Palmaz-Schatz球囊扩张支架84.2% 的经皮冠脉介入应用了支架第一个药

6、物涂层支架诞生20072007年中国共完成144673例PCI手术，DES应用达到97.8%PCI领域演变13 PCI-CURE 研究设计The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001* Open-label therapy could include ADP-receptor antagonist in combination with ASAStandard therapy always included ASA, and could also include heparin, LMWH, GP IIb/IIIa inhibitors pos

7、t-randomization, beta-blockers, ACE inhibitors, lipid-lowering agents, and/or other therapies or interventions (e.g. PTCA, CABG) at physicians discretionLMWH, low-molecular-weight heparin; GP, glycoprotein;PTCA, percutaneous transluminal coronary angioplasty; CABG, coronary artery bypass graftPCI12

8、月12 月波立维 75 mg od + 标准治疗(n=1313)安慰剂 1 片 od + 标准治疗(n=1345)PCI=经皮冠状动脉介入术30天30天开放治疗*24 weeks14 PCI-CURE 30 天结果The CURE Investigators. Lancet August 2001051015202530随访天数0.00.020.040.060.08累积事件率30% RRRp=0.03n=2658标准治疗 波立维 + 标准治疗 包括阿司匹林6.4%4.5%心血管死亡、心肌梗死、或紧急血运重建的联合终点15 PCI-CURE 总体长期 结果The CURE Investigato

9、rs. Lancet August 2001a = 从随机分组至PCI的时间中位数 (10 天)b = PCI时间中位数后 30 天50.010040100200300400累积事件率31% RRRp=0.002n=2658随访天数标准治疗 波立维 + 标准治疗12.6%8.8%ab至 12 个月 包括阿司匹林从随机分组至随访结束时 ，心血管死亡或心肌梗死的联合终点16 PCI-CURE 安全性出血并发症波立维 + 单纯p 值 标准治疗 标准治疗 %PCI 至 30 天重要1.61.4NS危及生命的0.70.7其它重要的0.90.7轻微1.00.7NSPCI 至随访结束时

10、重要2.72.5NS危及生命的1.21.3其它重要的1.51.1轻微3包括阿司匹林 The CURE Investigators. Lancet August 200117 The CURE Investigators. Lancet August 2001M Sabatine, et al. 2005, In press. 波立维 + 标准治疗 标准治疗 %PCI 至 30 天严重出血1.61.4NS危及生命的出血0.70.7其它严重出血0.90.7轻微出血1.00.7NSPCI 至随访结束时严重出血2.72.5NS危及生命的出血1.21.3其它严重出血1.51.1轻微3.

11、52.10.03p 值 PCI- 预先治疗，人数 (%)氯吡格雷 安慰剂安全性终点(n=923) (n=918) p值TIMI 严重或轻微出血18 (2.0)17 (1.9)NS -TIMI 严重出血 5 (0.5)10 (1.1)NS -TIMI 轻微出血13 (1.4)7 (0.8)NSPCI-包括阿司匹林； NS = 无显著统计学差异安全性：波立维+ ASA不增加PCI患者严重出血风险18 Importance rank of different medications or modalities of treatmentASAThienopyridins/clopidegrelbloc

12、kerLow cholesterol dietExerciseCoronary revascularizationCholesteral-lowering drug19 16-20%12-15%8-12%6-10%4-8%死亡 / 心梗出血及大出血1988ASA1992ASA+Heparin1998 ASA+Heparin+Anti-GPIIB/IIIA2003ASA+LMWH +Clopidogrel +InterventionWith permission from Christopher Cannon 1988抗栓药物治疗近20年的变化:疗效提高的同时出血问题随之增加20 John W.

13、 Eikelboom, et al. Circulation 2006;114: 774 - 782风险 5 倍P0.0001出血患者 12.8%未出血患者 2.5%30天死亡率( % )33676334193315732990328793276932710470459440430420410408(天)患者例数未出血出血N=34146 出血事件显著增加30天死亡风险(OASIS 注册/OASIS-2及CURE)21 小出血与远期临床结局 小出血可导致抗血小板停药率增加 小出血可导致1年时MACE发生危险显著增高P=0.001P0.00122 观察了1358例DES患者，出院后使用氯吡格雷+A

14、SA12个月，平均随访32个月大出血导致抗血小板停药率增加，进而导致患者死亡、MACE和支架内血栓发生危险显著增高P0.001P=0.002P0.001大出血与ACS患者远期结局相关23 存在消化道出血（GIB）的ACS患者临床结局更差30天时事件率P0.0001P=0.0003P=0.0002P=0.0003P0.0001GIB（+）的ACS患者1年死亡率显著高于GIB（-）患者GIB(+)患者比GIB()患者30天时缺血性事件率显著增加24 阿司匹林选择性地将COX多酞链第529位-单丝氨酸残基的羟基乙酰化, 不可逆性地使该酶失活。 由于血小板无细胞核, 它们再不能形成新的蛋白质, 因此阿

15、司匹林对血小板的抑制作用将会在血小板的整个生命周期(大约7-10d)持续存在。因此, 虽然阿司匹林的半衰期只有2-3小时, 但它的抗血小板作用能持续5-7天。25 阿司匹林胃肠不良反应的发生机制 PGE2合成 粘膜供血粘液合成与分泌 碳酸氢盐合成 胃粘膜保护作用胃粘膜受损在胃粘膜堆积直接毒性作用阿司匹林缓慢释放正常胃粘膜26 双重抗血小板治疗引起胃肠出血的病因因素冠脉介入治疗后上消化道出血由多种原因共同引起。急性心肌梗死后4%12.5%的患者出现应激性溃疡而上消化道出血，多发生于心肌梗死后的72h以内，出血以呕血和黑便为主要临床表现。阿司匹林因可以引起胃黏膜损伤而导致消化道出血；氯吡格雷是否引

16、起黏膜损伤不明确，可能由于影响止血功能而引起原黏膜缺损或瘢痕的再出血； 中国药物警戒201007(05):280-280 27 Circulation.2003;108:1682-1687Circulation 2006;113;e655-e658 Dr.Weil : all doses of aspirin are associated with an increased risk of GI bleeding. The risk of GI bleeding was dose related while examining the relationship between aspirin

17、intake and hospitalizaion: Aspirin: 75 mg/d odds ratio 2.3 150 mg/d odds ratio 3.2 300 mg/d odds ratio 3.9 The risk of upper GI bleedingfor plain, enteric-coated, or buffered did not differ. Long-term aspirin therapy, even at a low dose (50 to 162.5 mg/d), may cause overt GI bleeding.28 This dose-re

18、sponse relationship may reflect at least 2 cyclo-oxygenase (COX)-1dependent mechanisms, dose-dependent inhibition of COX-1 in the gastric mucosa and (relatively) dose-independent inhibition of COX-1 in platelets.100mg asprin daily- platelet thromboxane synthesis is blocked completely higher doses -

19、inhibit COXdependent thromboxane synthesis in vascular endothelium, monocytes, and macrophages. This could contribute to the impairment of hemostasis in patients using higher doses of aspirin. Br J Clin Pharmacol. 1993; 35: 219226 29 阿司匹林剂量与血小板释放反应100mg 拜阿司匹灵/天100mg200mg300mg400mg500mg血小板释放反应（%）100

20、mg80604020血小板释放反应阿司匹灵（mg）抑制血小板功能的最佳剂量30 423931123843.128.417.101020304050100 mg200 mg400 mg600 mg2hrs4hrs*出血时间血小板抑制率(%)12负荷剂量选择Kleffer G et al. Thromb Haemost 1989;62(1):411 (Abstract)*300 mg*出血时间31 三种阿司匹林制剂和安慰剂的内镜比较84例患者3个月研究，随机分4组，阿司匹林组剂量均为325mg/d012内镜评分 1.600.900.72 阿司匹林平片 阿司匹林缓冲片 阿司匹林肠溶片 安慰剂 n=2

21、1 n=20 n=21 n=18P=0.031NS2.33NS上海瑞金医院施仲伟32 Risk of GI complications with Dual Anti-platelete Therapy The risk of overt GI bleeding with dual antiplatelet therapy can be as high as 1.3% within the first 30 days of therapy. In the CURE study, it showed that the risk of bleeding increases with increasi

22、ng dose of aspirin with or without clopidogrel. Placebo + aspirin 200 mg/d bleeding was higher (3.7%) Clopidogrel 75 mg/d+ aspirin100 mg/dCirculation.2003;108:1682-1687Circulation 2006;113;e655-e65833 Clopidogrelhas no effect on the cyclooxygenasepathway and therefore acts independentlyof aspirin. I

23、n a retrospectiveanalysis, the frequency of GI bleedingin a high-risk population with priorpeptic ulcer disease was 12%.Circulation.2003;108:1682-1687Circulation 2006;113;e655-e65834 N Engl J Med. 2005, 20:233ACCF/ACG/AHA 2008专家共识氯吡格雷组对照阿司匹林联合挨索美拉唑（20mg bid)组（8.6% vs 0.7%, 95% CI 3.4%13.4%)35 The an

24、alysis included data from 14,627 patients (12,001 receiving aspirin, 2626 receiving clopidogrel).aspirin users taking PPIs had a significantly lower adjusted risk of hospitalization for major GI complications than did non-PPI users (hazard ratio HR = 0.76; 95% CI, 0.64-0.91). Use of a PPI was not as

25、sociated with a significant risk reduction among clopidogrel users (HR = 1.08; 95% CI, 0.89-1.33). CONCLUSIONS: In this analysis in patients at high GI risk who were receiving antiplatelet therapy for the secondary prevention of cardiovascular events, aspirin plus a PPI was associated with a reduced

26、 risk of recurrent hospitalization for major GI complications. This was not the case for clopidogrel plus a PPI.Clin Ther. 2009 Sep;31(9):2038-47 36 对于反复心肌缺血发作心功能大于III级应放宽应用PPI指征ACCF/ACG/AHA 2008专家共识37 Clopidogrel needs to be metabolized into its active metabolite, by cytochrome P450, especially by

27、CYP2C19 isoenzyme. Various platelet function studies have shown that omeprazol can significantly decrease clopidogrel inhibitory effect on platelet P2Y12 receptor, leading to an increase in the number of patients who are nonresponders to clopidogrel. Suggestion:1) individual gastrointestinal risk as

28、sessment, with PPIs administration only to patients on dual anti-platelet therapy with additional GI risk factors; (2) preferential use of PPIs that have shown less interference with clopidogrel efficacy; (3) wide separation of PPI and clopidogrel dosing to minimize the risk of interaction (PPI may

29、be given before breakfast and clopidogrel at bedtime); (4) or alternative use of histamine-2-receptor antagonist therapy, in patients at low GI risk Rev Port Cardiol. 2010 Oct;29(10):1555-67 38 39 根据Rockall评分调整抗血小板治疗，积分4，中断抗血小板治疗的死亡,风险大于UGH，继续行双重抗血小板治疗；积分5，继续口服氯毗格雷，停用阿司匹林48 h再评估，2周内加用阿司匹林治疗；持续出血者应停用

30、所有抗血小板。药物，每天评估出血状态，12周内加用氯吡40 治疗策略总结一、单纯便潜血阳性二、血色素明显下降，但仍大于9g/dL，血压稳定三、血色素迅速下降，6小时内下降大于3g/L,总 血色素小于7g/dL四、经输血，停用抗凝药物，予抑酸等治疗3-5天后，血色素仍反复下降，需继续输血维持者五、血色素迅速下降，进入心源性休克状态41 主要抗血小板治疗药物GP IIb/IIIaGP IIb/IIIa血小板5-羟色胺肾上腺素PAF凝血酶ADPTXA2胶原纤维蛋白原GP IIb/IIIa拮抗剂氯吡格雷阿司匹林腺苷ADPAMP前列环素昔洛他唑摄取42 缺血危险循证证据个体化治疗Text in here

31、出血危险临床获益最大化出血风险最小化谨慎的医疗决策改善抗栓治疗结果43 Thank You!44 45 46 47 48 胃肠道出血所致死亡1/3与服用NSAIDs相关西班牙26所医院2001年资料，8010例严重胃肠道事件，死亡率为5.7%尽管上消化道入院率是下消化道的6倍，但死亡率相似，分别为：5.7%和5.3%（下消化道损伤更加隐匿、危害更大）由NSAID引起的死亡率占总体：36.3%,其中90%为60岁以上的老年人在西班牙2001年由NSAID引起的消化道事件所致的死亡人数比AIDS所致死亡人数高50%49 NSAIDs肠病并发症 NSAID肠病：70% 70%有小肠出血 70%有蛋白

32、流失肠病偶见 -狭窄 临床结果贫 血 症 低蛋白血症手 术50 NSAIDs引起胃肠道损害的机制 花生四烯酸 传统的NSAIDs 环氧化酶X抗炎镇痛胃肠道损害肾毒性前列腺素维护肾及血小板功能保护胃、十二指肠粘膜炎症、疼痛51 联系方式:毛懿阜外心血管病医院ICU病房，邮编：100037Email: alexanderM52 53 一级预防指南：谁应该用阿司匹林10年冠心病危险6者推荐长期使用阿司匹林75160mg/d 美国预防特别工作组（U.S. PSTF）10年冠心病风险10者推荐长期使用阿司匹林75160mg/d 美国胸科医师协会（ACCP）10年冠心病风险10者推荐长期使用阿司匹林751

33、60mg/d 美国心脏协会（AHA）Chest. 2004;126:609S-626S.54 1000人用阿司匹林5年：得益与风险得益与风险5年内发生冠心病的危险1%3%5%冠心病事件（例）避免 14避免 412避免 620出血性脑卒中（例）引发 02引发 02引发 02胃肠道大出血（例）引发 24引发 24引发 24注：70岁以上老人中，胃肠道大出血的发生率可能增加23倍。USPSTFX 55 2008-2010年间，诊断冠心病人42105人次消化道出血，159人次。56 抗血小板治疗的出血并发症：汇总分析Serebruany VL, et al. Am J Hematol 2004, 75

34、:40-476.05.04.03.02.01.00.0阿司匹林325mg1409双嘧达莫3304氯吡格雷18574IV IIb/IIIa22501口服 IIb/IIIa20529出血事件发生率患者例数51项临床试验、338 191例患者上海瑞金医院施仲伟57 TIMI严重出血危及生命的出血非致命性出血致命性出血颅内出血事件率() P=0.002P=0.03P=0.01P=0.23P=0.74既往有TIA/卒中的患者(n=518)氯吡格雷 0普拉格雷 2.3%(p=0.02)普拉格雷安全性：显著增加严重出血RRI300%RRI32%RRI52%RRI22%Wiviott SD, et al. N

35、EJM 2007Bhatt DL, et al. NEJM 2007 氯吡格雷 普拉格雷 对有脑血管疾病(卒中/TIA)的患者，普拉格雷显著有害（HR=1.54, p=0.04),列为禁忌症. 对年龄75岁、体重60kg的患者，普拉格雷治疗无净获益。 尽管普拉格雷所增加的致命性出血风险很小（大约每1000中增加3例），但在以往对阿司匹林氯吡格雷双抗治疗的任何研究或荟萃分析中都未发现致命性出血增加。 与氯吡格雷相比较, 普拉格雷每预防1例 CV死亡，同时增加1例致命性出血事件58 Aspirin resistence 560%Clopidegrel resistence 1732%59 阿司匹林大出血风险：每千人每年增