氟尿嘧啶类药物在结直肠癌治疗中的地位

1、氟尿嘧啶类药物在结直肠癌治疗中的地位结直肠癌转化性治疗方案的演变：RR不断提高有效率%支持治疗氟尿嘧啶伊立替康奥沙利铂5-FU15%卡培他滨1925%IFL3139%FLOX46% IFL + 贝伐单抗45% vs 35%FOLFOX4554%Ox-CT + 爱必妥KRAS wt59% vs 50%*FOLFIRI + 爱必妥 KRAS wt 57.3% vs 39.7%FOLFIRI4056% FOLFOXIRI60% vs 34%Bokemeyer C, et al. Ann Oncol .2021;22: 1535-1546. Falcone A, et al. J Clin Oncol

2、. 2007;25(13):1670-6.Van Cutsem E, et al. JCO 2001;19:4097-4106.*12周时的ORRPEAK II期CT+Pani 64%CT+Bev 60%FIRE-3 III期 RRCT+Erbi 62%CT+Bev 58%FOLFOXIRI+Erbi 70-80%80405 III期 OSCT+Erbi 30MCT+Bev 30M氟尿嘧啶类药物开展史5-FU第一代口服氟尿嘧啶类药物第二代口服氟尿嘧啶类药物相关临床指南推荐结直肠癌化疗的趋势国产卡培他滨首辅的药效特点内 容鼻咽癌肺癌直肠癌结肠癌乳腺癌肾癌肝癌胃癌食管癌卵巢癌胰腺癌5-FU:胃肠癌

3、治疗不可或缺的基石氟尿嘧啶类药物-可治疗的肿瘤5-FU:胃肠癌治疗不可或缺的基石1957年创造，1960年上市Roche作用机理：抑制TS胸苷酸合成酶抑制DNA合成插入RNA，干扰RNA5-FUDPD：二氢嘧啶脱氢酶；dUMP：脱氧尿嘧啶；dTMP：脱氧胸腺嘧啶；FdUMP：氟脲嘧啶脱氧核苷酸；5-FU 的代谢与作用机制FUMP：氟脲嘧啶核苷；FUTP：三磷酸氟脲嘧啶；TS：胸苷酸合成酶；LV：四氢叶酸5-FU增效 单用5-FU总缓解率约1520, OS 68个月合并使用生化调节剂：亚叶酸钙(leucovorin, LV, CF)本身无细胞毒作用，为生化调节剂机制：在肿瘤细胞内与5-FU活化物

4、脱氧氟尿苷酸 FdUMP 及胸苷酸合成酶(TMPS)结成三联复合物，对TMPS的抑制作用大大增加，从而阻止尿苷酸向胸苷酸的活化，最终影响DNA的合成。 用法：先用CF，后用5-FU改变5-FU给药方案剂量调节、持续输注更高的有效率，毒副反响下降，生活质量提高，防止血浆峰浓度5FU/LV vs 5-FU 治疗 CRC5-FU5-FU/LVPORR11%21% (OR=0.53) 正常组织CyDCE胸苷磷酸化酶TP)卡培他滨5-DFCR = 5脱氧氟胞苷5-DFUR = 5脱氧氟尿苷CyD =胞嘧啶脱氨酶CE =羧酸脂酶 卡培他滨:肿瘤内激活，选择性生成5-FUTP酶在肿瘤组织内的作用明显强于正常

5、组织Eur J Cancer. 1998 Jul;34(8): 1274-81.TumorNormal TissueANDREW D. SEIDMAN,et al.The Oncologist 2002;7(suppl 6):1-3Cancer Chemother Pharmacol. 2000;45(4):291-7.口服卡培他滨后肿瘤组织内5-Fu浓度明显高于血浆内给予卡培他滨和5-FU(iv)后组织内5-FU浓度比值0510152025Ratio of 5-FU肿瘤/正常组织正常组织/血浆 肿瘤/血浆 卡培他滨静脉5-FU卡培他滨口服后肿瘤内5-Fu浓度明显高于血浆5-Fu浓度，静脉用5

6、-Fu没有此现象21倍1：1：1肿瘤组织中更多TP酶将卡培他滨转化为5FUSchller J et al. Cancer Chemother Pharmacol 2000;45:2917x3.2*Tumour tissue*Ratio of median valuesNormal tissuePlasma5-FUx21.4*5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FUCXF280人肠癌细胞体外模型，使用奥沙利铂后肿瘤组织TP酶上调Cassidy J et al. JCO 2004;22:2084-2091AE机制：药物毒性及D

7、PD酶基因多态性毒性主要来源于F-RNA和5-FU代谢物Expert Opin. Drug Deliv. (2021) 9(3)卡培他滨做为5-Fu前体药物，存在以下2个优势肿瘤组织中的TP酶含量明显高于正常组织，从而可以使卡培他滨选择性的作用于肿瘤组织在体外实验中证实奥沙利铂和顺铂可以上调肿瘤组织内的TP酶，此现象提示奥沙利铂和顺铂与卡培他滨具有协同作用 替加氟吉美嘧啶奥替拉西替吉S-1奥作用机理 S-1, MOAClin Pharmacokinet 2001; 40 (2): 85-104替加氟S-1主要活性成分，5FU前体，1968年起用于临床主要在肝脏代谢选择性作用于消化道人乳清酸磷酸

8、核糖转移酶，减少胃肠道副反响吉美嘧啶抑制CDHP降解5-FuS1的生物调节机制肝脏FT: 替加氟；CDHP: 吉美嘧啶；Oxo: 奥替拉西钾CDHPF-Ala神经毒性如果无DPD酶抑制剂，将有85-90%的5-FU被DPD酶代谢分解5-FUFT肝P-450DPDOxoFUMPOPRT5-FU消化道毒性消化道FUMP：氟脲嘧啶核苷；F-Ala: 氟-丙氨酸；OPRT:乳清酸磷酸核糖基转移酶5-FUFUMPOPRTCDHPF-AlaDPD抗肿瘤疗效肿瘤神经毒性(hrs) (莫尔数比:爱斯万=1)爱斯万 优福啶 5-FU 静脉滴注 370mg/sm 氟铁龙 卡培他滨 Plasma conc.ng/m

9、l优福啶 卡培他滨 氟铁龙 S1 氟尿嘧啶类药物的5-FU血药浓度5-FU属于时间依赖性药物，保持足够长的时间接触非常重 相关临床指南推荐卡培他滨在结肠癌辅助化疗中的作用卡培他滨在晚期结直肠化疗中的作用结肠癌: 辅助化疗的历史简介1960s 开场探索肠癌辅助化疗的临床应用 .辅助化疗进入5-FU时代1990 术后辅助化疗(5-FU + LV 或 lev) 优于单纯手术19985-FU/LV 优于5-FU/lev，Lev不是必须19985-FU/LV：6 个月 = 12 个月1998LV：高剂量 = 低剂量，但副作用增加1998每周方案疗效 =每月方案2001FU化疗获益：老年人 = 年轻人20

10、025-FU用法: 输注平安性优于推注，疗效相当 .辅助化疗进入后5-FU时代：伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨等新药在辅助化疗中的应用研究靶向药物的应用研究贝伐单抗、西妥昔单抗结肠癌: 辅助化疗临床决策一览卡培他滨用于无转移结肠癌的术后辅助化疗 定 期 复 查卡培他滨用于无转移直肠癌的围手术期治疗无转移直肠癌卡培他滨用于可切除转移性结肠癌的新辅助和辅助化疗注：该方案的大局部平安性和有效性数据都来自于欧洲。有证据显示北美患者采用卡培他滨治疗时毒性较欧洲患者大，因而对北美患者可能需降低卡培他滨的剂量。但降低了起始剂量的CapeOX方案的相对有效性尚未在大规模随机研究中得到证实。卡培他滨用于可切除转移

11、性直肠癌的新辅助和辅助治疗注：直肠癌术后放化疗之前和之后之后使用卡培他滨化疗经历是来自结直肠癌治疗数据的外推结肠癌:标准辅助化疗方案X-ACT结果:卡培他滨疗效有优于5-FU/LV的趋势Twelves et al. Ann Oncol 2021;23: 119097总生存OS Laboratory valueX-ACT: 最常见的治疗相关毒性(所有级别) * 腹泻 口腔炎 HFS 中性粒减少 恶心/呕吐 脱发100806040200卡培他滨 (n=993)静脉推注5-FU/LV (n=974)*Patients (%)Scheithauer W et al. Ann Oncol 2003;14

12、:173543X-ACT：HFS与卡培他滨疗效相关5.8%7.5%卡培他滨：出现HFS者具有更好的生存结局；未出现HFS者生存情况与FU/LV相当FU/LV：HFS与生存结局无关结论：氟尿嘧啶单药辅助化疗 是辅助化疗的重要组成局部卡培他滨与静脉推注FU/LV 疗效相当，有优效的趋势5-FU各种给药方式具有 不同的毒副反响谱：持续静脉输注较推注给药：毒性明显减少，尤其是口腔炎、腹泻和骨髓毒性但会增加HFS；口服卡培他滨平安性与持续输注相当主要研究终点: DFS 优效性次要终点: 平安性, OS化疗均为期24周含奥沙利铂的研究：MOSAIC、C-07、XELOXAFOLFOX4LV5FU2R /例

13、结肠癌N=2246R0切除术后FLOX5-FU/LV(Roswell Park)R /例结肠癌N=2492R0切除术后1.Andr et al. NEJM 20042.Wolmark et al. ASCO 2005; #LBA35003. Haller et al. ESMO/ECCO 2021MOSAIC 1NSABP C-07 2XELOX5-FU/LV(Mayo、RP)R例结肠癌N=1886R0切除术后XELOXA 3无瘤生存P=0.001HR .80123451.00.90.80.70.60.50.30.40.20.10.00 3y 5yFOLFOX4 78.8% 74.9%LV5F

14、U2 73.2% 69.0% 5.6% 5.9%1.00.90.80.70.60.50.30.40.20.10.0123450 3y 5yFLOX 76.1% 69.4%FULV 71.5% 64.2% 4.6% 5.2% P=0.002HR .81NEJM 2004ASCO 2005de Gramont ASCO 07MOSAICNSABP C-07ASCO 2007Wolmark ASCO 08新标准：含奥沙利铂的辅助化疗 2006年指南的变更：期辅助化疗含奥沙利铂的方案超越氟尿嘧啶单药，升为1类证据16968试验:到达主要终点-XELOX具有更优的DFS0123456年ITT 人群Hal

15、ler et al. ESMO/ECCO 2021XELOX 5-FU/LV DFS研究时间月1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0生存率XELOX5FU/LV16968:最终生存数据-DFSHR 0.80 (95% CI 0.690.93)ITT p人群Haller et al. JCO 2021;29:1465710 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84随访时间：中位716968:最终生存数据-OS研究时间月1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0Survival942944904902881

16、875852835817807787790758770726738693703661683647668625659591641516572258281剩余数5FU/LVXELOXHR 0.83 (95% CI 0.700.99)ITT 人群0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 845-FU/LV XELOX 死亡比率30%26%结肠癌致死比率26%20%其他癌症致死比率0.7%0.7%治疗相关死亡比率0.6%0.6%非相关死亡比率3%4% 6%75%XELOX5FU/LVHaller et al. JCO 2021;29:146571随访时间：中位72

17、021年推荐XELOX，2021年指南更改辅助化疗方案推荐级别FOLFOX/XELOX: 同为1类且首选;FLOX：1类指南变更：XELOX成为新标准(含奥沙利铂辅助化疗)穿插比较*未报道 3 / 4 度AEs%XELOX1(n=938) 中性粒减少恶心口腔炎腹泻发热性粒细胞减少HFS呕吐感觉神经毒性*01020304050FOLFOX42(n=1108)FLOX3(n=1200)结肠癌：辅助化疗的平安性-3种含奥沙利铂方案的毒性比较53结肠癌：辅助化疗的常用方案2021版推荐不再使用FOLFOX4，而用mFOLFOX6替代；不再使用Mayo方案，增加sLV5FU2；2021版已经推荐XELO

18、XESMO指南:对辅助化疗药物/方案选择的指引Schmoll, et al. Ann Oncol 2021; 23: 2479-2516静脉5-FU的使用应首选持续输注。口服氟尿嘧啶无需静脉置管，只要可行，应列为首选。小结：结肠癌辅助化疗整体指南推荐期结肠癌能从辅助化疗显著获益，是绝对适应证，如无禁忌，均应推荐术后辅助化疗；氟尿嘧啶类药物是辅助化疗的重要基石：静脉5-FU的使用，应首选持续静脉输注如de Gramont双周方案，但需静脉置管，不便利，存在相关风险；口服卡培他滨疗效优于静脉推注5-FU/LV，平安性良好，方便使用，无需静脉置管；含奥沙利铂的联合方案应是期结肠癌辅助化疗的金标准：首

19、选XELOX或mFOLFOX6不同毒性谱应该基于疗效、毒性谱、社会经济等因素来个体化选择，只要条件许可，应考虑优先使用含卡培他滨的方案。卡培他滨用于转移性或晚期结直肠癌的化疗-1临床试验或支持治疗瑞格菲尼regorafenib西妥昔单抗or帕尼单抗仅KRAS野生型 伊立替康，瑞格菲尼regorafenibFOLFOX or CapeOX瑞格菲尼regorafenib一线方案二线方案三线方案西妥昔单抗or帕尼单抗仅KRAS野生型 伊立替康瑞格菲尼regorafenib卡培他滨用于转移性或晚期结直肠癌的化疗-2转移性或晚期结直肠癌的化疗+分子靶向治疗Cassidy J, et al. J Clin

20、 Oncol 2021;26:2006-2021.CRYSTAL (FOLFIRI + cetuximab)OPUS (FOLFOX + cetuximab)COIN (FOL/xelox + cetuximab)PRIME (FOLFOX + panitumumab)FIRE-3 (FOLFIRI+ Cet or Bev) 80405 (CT + Cet or Bev) Hurwitz Study (IFL + bevacizumab)NO16966: XELOX/FOLFOX + bevacizumabKRAS 野生型卡培他滨：在晚期结肠癌治疗中的地位CAPEOX疗效等同于FOLFOX，不

21、同毒性谱卡培他滨是维持治疗的重要基石卡培他滨适合老年人治疗含卡培他滨的方案联合靶向治疗具有重要地位结直肠癌化疗的趋势 -与患者老龄化相关按照国际规定，65周岁以上的人确定为老年；在中国，60周岁以上的公民为老年人结直肠癌-老年病诊断CRC时的患者平均年龄=70岁-76%65岁-40%75岁-12%85岁40%的CRC患者诊断时已经为III期Presented By Richard M. Goldberg, MD at 2021 ASCO Annual MeetingTITLE进展期结肠癌：随年龄增长 发生率增加SEER 数据，1992-1996 TITLE依据性别和年龄的生存年限预期值Presented By Richard M. Goldberg, MD at 2021 ASCO Annual MeetingTITLE 结肠癌II期 vs III期的复发率模式TITLE 美国癌症患者的临床试验入组情况老年人：辅助化疗-联合方案的优劣辅助化疗：老年人的疗效Sargent, NEJM 2001. N=3,351 (15%70岁)7个试验，5-FU+Lev/LV vs 单纯手术结果：年龄与疗效间无明显关系MOSAIC: 不同年龄患者的DFSMOSAIC 最终结果 FOLFOX4 vs. LV5FU2的疗效优势并未在