替格瑞洛新型抗血小板药物

1、替格瑞洛新型抗血小板药物阿司匹林的应用降低了心血管疾病的病死率和发病率。但其有限的抗血小板效果及阿司匹林抵抗现象驱使人们寻找更有效的抗血小板药物。氯吡格雷的活化活性代谢物SR26334非活性代谢物CYP2C19是氯吡格雷活化的重要催化酶氯吡格雷：药效动力学特性活性代谢物与血小板P2Y12受体不可逆结合,使血小板永久失活口服后2小时起效，连续用药3-7天达稳态(聚集率抑制40-60%),停药5天恢复女性作用弱于男性，肾功能障碍病人作用减弱背景 冠心病合并慢性肾病的患病率为24.8%，氯吡格雷治疗这类患者能否获得理想疗效出血风险是否增加?氯吡格雷治疗冠心病合并慢性肾病的系统评价张丽，翟所迪 中国药

2、学杂志 2010 45卷24期1933合并CKD3期主要终点事件发生情况 张丽，翟所迪 中国药学杂志 2010 45卷24期1933合并CKD3期出血的发生情况 张丽，翟所迪 中国药学杂志 2010 45卷24期1933结 论氯吡格雷治疗冠心病合并CKD 患者，对于CKD及亚组CKD1、2期的Meta分析结果表明，尽管治疗组增加了出血的发生率，但是治疗组的心血管死亡、心肌梗死、脑卒中的终点事件发生率的降低，对临床治疗方案有参考价值，临床医生可在密切监控出血风险情况下，采用氯吡格雷治疗的方案，以达到患者获益的目的氯吡格雷治疗合并CKD3期患者终点事件的发生率增高，且出血风险也大大提高，治疗上弊大

3、与利，临床上没有使用的意义，不建议对这类患者选用此药药师应提醒医生，氯吡格雷治疗冠心病合并CKD 患者有必要进行亚组分期，以避免CKD3期患者误用张丽，翟所迪 中国药学杂志 2010 45卷24期1933氯吡格雷：药物基因组学CYP2C19慢代谢者氯吡格雷的活化降低，活性代谢物减少，抗血小板活性降低慢代谢者中间代谢者 70% Gurbel 2009:E最大 IPA58%Gurbel 2009:F血小板功能恢复710 天Plavix PI 2010:A; Plavix Smpc 2010:AGurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:2577-2585; Pl

4、avix package insert. Bridgewater, NJ: Bristol-Myers Squibb/Sanofi Pharmaceuticals Partnership;2010; Plavix Summary of product characteristics Paris, France: Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC; 2010. aIPA 数据来自ONSET/OFFSET 研究SNOClOCH3NHSCOOHOClOCH3CV-1207-Br-0223 有效期至2013年7月氯吡格雷的潜在局限性中度的总体PD血小板抑制水

5、平平均 IPA 55%人群中的高度变异性反应14%的患者血小板抑制水平极低 抗血小板作用起效缓慢急性期需要300-600mg 的负荷剂量Adapted from Kauzi M, et al. Drug Metab Dispos. 2010;38:9299.Gurbel PA, et al. J Inv Cardiol; 2009:172175.P-糖蛋白(ABCB1 基因多态性)?有限的吸收肠道吸收酯酶85%两步转换肝脏 细胞色素P45015%2C19, 1A2, 2B62C19, 2C9, 3A4, 2B6活性代谢产物生成的变异性遗传多态性，以及药物相互作用广泛的药效反应，无反应临床结果?

6、吸烟他汀, CCBPPIR-华法林*2,*17*2,*17PPIS-华法林遗传多态性可能会导致氯吡格雷反应的变异性对于P2Y12 拮抗剂，我们还可以做什么?增加IPA水平?减少变异性?加速起效时间?图例说明，无真实数据氯吡格雷-tmax=4-6小时替格瑞洛是环戊基三唑嘧啶类制剂(CPTP)OHOHOOHNFSNHNNNNF替格瑞洛直接起效的 P2Y12 受体拮抗剂直接起效; 无需代谢激活较氯吡格雷更快速抑制P2Y12 受体的效应第一个可逆性结合的口服ADP 受体拮抗剂给药间期体 循环中活性成分持续存在与氯吡格雷相比，血小板抑制作用更为强效、一致ADP,二磷酸腺苷van Giezen JJ et

7、 al. J Thromb Haemost 2009;7:15561565ADPP2Y12 受体ADP 与受体结合并激活受体构象变化，信号传导替格瑞洛结合在ADP囊袋旁ADP 可逆性的与受体结合，但没有构象改变或信号传导分离后受体完好无损替格瑞洛 与P2Y12 受体结合Adapted from Schomig A. N Engl J Med. 2009;361:11081111.替格瑞洛: 无需代谢激活以形成活性药物氯吡格雷:前药; 需要代谢以形成活性药物CYP-依赖氧化CYP1A2CYP2B6CYP2C19CYP-依赖氧化CYP2C19 CYP3A4/5 CYP2B6活性复合物中间代谢产物前

8、药替格瑞洛氯吡格雷结合P2Y12替格瑞洛: 无需肝脏代谢激活血小板临床药理学: 替格瑞洛和氯吡格雷Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:25772585. BRILINTA Summary of Product Characteristics 2010.PLAVIX package insert. Bridgewater, NJ: Bristol-Myers Squibb/Sanofi Pharmaceuticals Partnership; 2010. 替格瑞洛氯吡格雷化学成分CPTP噻吩并吡啶 可逆地抑制P2Y12 受体是否PD的变异性与CYP2C

9、19 基因型相关否是给药方法每日两次(bid)每日一次(qd)30 分钟时平均的血小板聚集抑制(IPA) 41%8%2小时的平均IPA89%38%血小板聚集抑制: 起效替格瑞洛 (n=54)氯吡格雷(n=50)安慰剂(n=12)时间 (小时)血小板聚集抑制（%）*P0.0001 替格瑞洛 vs 氯吡格雷负荷剂量替格瑞洛在稳定性CAD患者180mg 的负荷剂量氯吡格雷在稳定性CAD患者中600mg 的负荷剂量*Adapted from Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:25772585. *维持剂量(T)血小板聚集抑制: 失效Adapted from

10、 Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:25772585. *P0.0001, P0.005, P0.05, 替格瑞洛 vs 氯吡格雷08244872120168240*替格瑞洛氯吡格雷安慰剂血小板聚集抑制率末次维持剂量时间（小时）安慰剂（n=12）替格瑞洛（n=54）氯吡格雷（n=50）替格瑞洛给药方案1,21.BRILINTA Core Data Sheet, 2010 2.替格瑞洛片中文说明书.2012 替格瑞洛替格瑞洛Clopidogrel 8Ticagrelor 9Prasugrel 10ClassThienopyridineNucleosi

11、de analogueThienopyridineProdrugYesNoYesRouteOralOralOralMetabolismHepaticHepatic (CYP34A)Intestinal, serum, hepaticMechanism of actionActive metabolite IRREVERSIBLY inhibits P2Y12 subtype of ADP receptors on the platelet surface, which prevents activation of GIIb/IIIa receptor complex, thereby redu

12、cing platelet activation and aggregation; platelets blocked by clopidogrel are affected for the remainder of their lifespan (710 days); note that genetic variability of CYP2C19 may preclude patients from the full effect of drug REVERSIBLY and noncompetitively binds the P2Y12 subtype of ADP receptors

13、 on the platelet surface, which prevents ADP-mediated activation of the GIIb/IIIa receptor complex, thereby reducing platelet aggregation; due to reversible antagonism of the P2Y12 receptor, recovery of platelet function is likely to depend on serum concentrations of drug and its active metaboliteAc

14、tive metabolite IRREVERSIBLY blocks the P2Y12 subtype of ADP receptors on the platelet, which prevents activation of the GIIb/IIIa receptor complex, thereby reducing platelet activation and aggregation; platelet aggregation returns to baseline within 59 days of discontinuationOnset of action (IPA)30

15、0600mg loading dose detected within 2 hours180mg loading dose 41% within 30 minutes60mg loading dose within 30 minutesTime to maximal IPA 6 hours after loading dose48 hours after loading dose48 hours after loading doseHalf-life elimination of active metabolite30 minutes9 hours7 hours (range 215 hour

16、s)ExcretionRenal (50%), biliary (46%)BiliaryRenal (68%), biliary (27%)Significant adverse effectsNoneIncreased minor/major bleedingIncreased minor/major bleedingContraindications Hypersensitivity, active bleeding, significant liver impairment, and cholestatic jaundiceHypersensitivity, active bleedin

17、g, history of intracranial hemorrhage, hepatic impairment, concomitant use of strong CYP3A4 inhibitors (e.g., ketoconazole, clarithromycin, ritonavir, atazanavir, nefazodone)Hypersensitivity, active bleeding, history of TIA, or strokeTable 1Pharmacologic properties of P2Y12 receptor inhibitors used

18、in ACS. IPA: inhibition of platelet aggregation.35倍林达药品信息综述通用名:替格瑞洛片(Ticagrelor Tablets) 商品名:倍林达(BRILINTA)规格及剂型：90毫克/片, 14片/盒, 口服。用法与用量:倍林达起始剂量为单次负荷量180 mg（两片，每片90 mg），然后每天两次，每次1片（90 mg）。零售价格:￥183/盒日治疗费用：￥26元/日适应证：本品用于急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死）患者，包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入（PCI）治疗的患者，降低血栓性心血管事件的发生率

19、。专利情况：中国化合物专利 专利号ZL 99815926.3专利期：至2019年2月12日 国际专利主分类号：C07D487/04 2010年ESC/EACTS心肌血运重建指南对于行血运重建治疗的ACS患者口服抗血小板药物的推荐Eur Heart J. 372010年欧洲心脏病学会和欧洲心胸外科协会制定的心肌血运重建指南(ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization)口服抗血小板药（OAP）NSTE-ACSSTEMI推荐等级证据水平推荐等级证据水平氯吡格雷 (尽快给予600mg负荷剂量)ICIC氯吡格雷 (PCI后912个月)IB普拉

20、格雷IIaBIB替格瑞洛IBIB2011年ESC NSTE-ACS 指南对于口服抗血小板药物的推荐2011年欧洲心脏病学会制定的非持续ST段抬高的急性冠脉综合征治疗指南 (ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation)口服抗血小板药（OAP）建议推荐等级证据水平替格瑞洛推荐所有处于中度至高度缺血事件风险的NSTE-ACS患者均使用替格瑞洛，不管其初始治疗方案如何，并且包括那些既往接受过氯吡格雷

21、治疗的患者在内（应该在开始提格瑞扩治疗时终止氯吡格雷治疗）IB氯吡格雷 推荐不能接受替格瑞洛或普拉格雷治疗的患者使用氯吡格雷（负荷剂量 300mg，每日 75mg）。IA普拉格雷除非存在危及生命的出血或其他禁忌症，普拉格雷（60mg 负荷剂量，每日 10mg 维持剂量）推荐用于冠状动脉解剖情况已明确并准备进行 PCI，且之前未接受过 P2Y12 受体拮抗剂预治疗的患者（尤其是糖尿病患者）。IBHamm CW, et al. Eur Heart J. 2011 Dec;32(23):2999-3054.2011年AHA/ACCF 二级预防指南对于行PCI治疗的ACS患者口服抗血小板药物的推荐20

22、11年美国心脏学会/美国心脏病学会基金会制定的冠脉和其他动脉粥样硬化性血管疾病的二级预防指南(AHA/ACCF Secondary Prevention and Risk Reduction Therapy for Patients With Coronary and Other Atherosclerotic Vascular Disease)口服抗血小板药（OAP）置入裸金属支架置入药物洗脱支架推荐等级证据水平推荐等级证据水平替格瑞洛IAIA氯吡格雷IAIA普拉格雷IAIASmith SC Jr, et al. Circulation. 2011 Nov 29;124(22):2458-7

23、3.2011年ACCF/AHA/SCAI PCI指南对行PCI治疗的ACS患者口服抗血小板药物的推荐Levine GL, et al. J Am Coll Cardiol. 2011;58:2550-2583.40NEW2011年美国心脏学院基金会、美国心脏协会、美国心血管造影和介入学会制定的经皮冠状动脉介入治疗指南(ACCF/AHA/SCAI Guideline for Percutaneous Coronary Intervention)口服抗血小板药（OAP）PCI治疗时置入支架后使用12个月推荐等级证据水平推荐等级证据水平替格瑞洛IBIB氯吡格雷IBIB普拉格雷IBIB2011年CCS

24、门诊患者的抗血小板治疗指南对于ACS后患者口服抗血小板药物的推荐Bell AD, et al. Can J Cardiol. 2011 May-Jun;27 Suppl A:S1-S59.412011年加拿大心血管学会制定的门诊患者的抗血小板治疗指南(The Use of Antiplatelet Therapy in the Outpatient Setting: Canadian Cardiovascular Society Guidelines)口服抗血小板药（OAP）NSTE-ACSSTEMI药物治疗PCI药物治疗PCI用药14天用药12个月氯吡格雷IAIAIBIIb CIB替格瑞洛I

25、BIBIBIIb CIB普拉格雷考虑用于支架血栓风险增高的患者(IIa B)NEW2012年ACCP 指南推荐替格瑞洛用于ACS患者口服抗血小板药物的推荐对于未行PCI治疗的ACS患者，指南建议替格瑞洛90mg bid加低剂量阿司匹林优于氯吡格雷75mg/d加低剂量阿司匹林（等级2B）对于行PCI且置入支架的ACS患者，指南建议替格瑞洛90mg bid加低剂量阿司匹林优于氯吡格雷75mg/d加低剂量阿司匹林（等级2B）1. Guyatt GH, et al. CHEST. 2012;141:7S-47S.2. Guyatt GH, et al. CHEST. 2012;141:53S-70S.422012年美国胸科医师学会制定的抗栓治疗和血栓预防指南(Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines)口服抗血小板药（O