第五代头孢菌素类药物研究进展

1、第五代头孢菌素类药物研究进展烟台芝罘医院 药剂科段 康2013-12-101主要内容背景与意义第五代头孢菌素概述（头孢洛林） 抗菌谱 作用机制 药代动力学特点 临床应用小结2背景与意义耐药菌的感染 耐甲氧西林葡萄球菌感染 多重耐药肺炎链球菌感染对超广谱-内酰胺酶、金属-内酰胺酶稳定性有所增强的头孢菌素类药物为研究热点。为临床治疗多药耐药细菌感染选择抗菌药物提供参考。头孢洛林酯2010年10月29日美国FDA批准上市3头孢洛林酯概述结构通过硫原子与3位连接的1,3- 噻唑环，该基团在其发挥抗MRSA 活性时起关键作用。7 位酰胺侧链末端连接的磷酰基，该基团增加了其前药的水溶性。4由于脂溶性可以提

2、高 其对MRSA的抗菌活性，因此通过在衍生物的肟基上引入不同的基团来生成脂溶性的亚氨基。1,2,4-噻二唑环与渗透革兰氏阴性细菌和对转肽酶亲和力有关，可以防止细菌细胞壁的合成。5作用机制头孢洛林为-内酰胺类，作用机制：头孢洛林PBPS转肽酶活性细胞壁合成细胞死亡结合抑制抑制导致6对耐药菌的作用机制MRSA对-内酰胺类的耐药机制：产生新的PBP2a，其与-内酰胺类的亲和力显著降低。MDRSP对-内酰胺类的耐药机制：PBP的改变，产生PBP2X，PBP2a，PBP2b。头孢洛林PBPS亲和力高对于耐药菌的活性好多数-内酰胺类不能抑制PBP2a，其活性位点处于闭合状态，只在起催化作用时开放。头孢洛林

3、的1,3-噻唑环能使PBP2a的构像发生改变，使其活性位点开放。7对酶的稳定性超广谱-内酰胺酶、AmpC酶降解头孢洛林无活性不推荐治疗产EsBLs菌的治疗，对产AmpC酶菌无效。8抗菌谱对厌氧菌作用差9五代头孢对比头孢菌素第一代第二代第三代第四代第五代抗菌谱对G+比二三代强，对G-差对G+较一代低，对G-明显增强，部分对厌氧菌有高效对G+较一二代低，对G-、厌氧菌、铜绿作用较强，对一二代的耐药株有作用对G+优于三代，对G-、厌氧菌、铜绿有强效，对三代的耐药株有作用对G+强于前四代，尤其是MRSA最为有效，对G-与四代类似。对耐药株有效。对-内酰胺酶的抵抗力差较稳定稳定高很高肾毒性有肾毒性肾毒性

4、有所降低无肾毒性无肾毒性无肾毒性代表药物头孢氨苄、头孢拉定头孢呋辛头孢噻肟、头孢他啶头孢吡肟头孢洛林10协同作用头孢洛林与氨基糖苷类抗菌药共同使用时，有较好的协同作用。头孢洛林与阿米卡星共同使用，对于90%受试菌种有着较好的抗菌活性（包括ESBL阳性大肠杆菌、ESBL阳性肺炎克雷伯菌以及AmpC阻遏阴沟肠杆菌）。在与美罗培南共同使用时，对于大肠杆菌有较好的协同抗菌作用。11药代动力学参数下表为单次给药600 mg 以及每隔12小时给药一次，持续14天药测得的动学参数参量单次给药600 mg (n=6)多次给药600mg每隔12小时给药一次，持续14天(n=6)Cmax (mcg/mL)19.0

5、 (0.71)21.3 (4.10)Tmax (h)a1.00 (0.92-1.25)0.92 (0.92-1.08)AUC (mcgh/mL) b56.8 (9.31)56.3 (8.90)T (h)1.60 (0.38)2.66 (0.40)CL (L/h)9.58 (1.85)9.60 (1.40)对单剂量或多剂量给药，药物的药代动力学参数并没有显著差异。在单次给药从50到1000mg的时候，头孢洛林的Cmax和AUC的增长大致与给药量成比例。12与血浆蛋白结合率约20%；药物浓度增加，结合率轻微的下降。磷酸酯酶将其活化为头孢洛林；头孢洛林-内酰胺环水解失活形成M-1。肾小球过滤排泄；64%以头孢洛林形式排出；2%以头孢洛林M-1形式排出。分布代谢排泄体内作用13不良反应与临床应用不良反应：头孢洛林不良反应轻微，主要是腹泻、恶心、头痛、失眠、转氨酶升高等。临床应用：FDA批准用于治疗成人社区获得性细菌性肠炎和急性细菌性皮肤和软组织感染，包括MRSA所致的感染。14小结头孢洛林为第五代