亚低温治疗进展

1、低温治疗进展一、低温治疗的历史和发展低温用于治疗最早可以追溯到几个世纪以前。十八世纪早期，Larrey男爵观察到低体温能减少伤兵的死亡1。早期由于使用低温过低(30C或更低)，并发症较多(低血压、心律失常、凝血障碍等)，效果不确定而使低温的研究和临床应用受限4。20世纪90年代初期低温脑保护研究又重新成为热点，实验研究发现轻到中度低温(32-35C)有显著的脑保护作用同时由于降温程度不大副作用明显减少5，此后轻到中度低温技术在神经外科得到了广泛的应用，然而2001年Clifton等6报道的9个医学中心亚低温治疗重型颅脑创伤患者的前瞻性研究结果是：亚低温治疗不能显著改善重型颅脑创伤患者的疗效仅能

2、显著提高GCSscore.2002年新英格兰杂志NEnglJMe(同时发表了两项随机、前瞻性的临床研究结果，一项研究在5个欧洲国家的9个中心进行，另一项在澳大利亚墨尔本的4家医院进行。结果轻度低温比常温明显提高医院外发生心脏停搏后昏迷患者的生存率和神经系统的恢复7，8。进一步证明了亚低温治疗在高级生命支持中的重要地位，使亚低温治疗有了充分的临床证据。随后Resuscitation(2003,2005)相继发表了国际复苏联络委员会(ILCOR)高级生命支援特别小组的建议，对发生于医院外心脏停搏的成年患者进行低温治疗，体核温度应降至32C34C,持续时间应为1224小时，扩大CPR低温治疗的临床适

3、应症9,10。并且得到美国心脏学会(AHA)和协调委员会的批准，为亚低温治疗临床应用的推广提供了充分的理论基础。二、低温治疗目标温度的选择国际医学界将机体低温分为轻度低温(mildhypothermia,3335C)、中度低温(moderatehypothermia,2832C)、深度低温(profoundhypothermia,1727C)和超深度低温(ultraprofoundhypothermia,16C以下)。1993年江基尧等首先将轻、中度低温(2835C)称之为亚低温,随后这一概念被国内所广泛引用11。Rosomoff和Holaday研究低温与脑保护的作用关系提示脑血流(CBF)随

4、着体温下降1C而减少67%,同时伴有脑氧代谢(CMRO2)和颅内压(ICP)的下降。因此，传统的低温治疗观念认为低温的主要机制是因为低温导致代谢的抑制,由此过分强调低温时要足够低,并维持时间较长。但中度或深度低温存在着很多的并发症:可导致室颤等严重心律失常;可增加血液粘稠度,引起凝血功能障碍,发生出血或梗塞;引起全身免疫功能下降,可加重或导致肺部感染等并发症的出现。正因为这些限制了低温治疗的广泛临床应用。近年来的研究发现脑低温的保护效果并非与脑温呈线性关系,轻度的低温可获得超出预料的脑保护作用。因此，亚低温治疗成为现代低温治疗被普遍接受的的观点。国内外实验室和临床研究证明33C是缺血损伤保护效

5、果最佳的温度12,13。目前，国际复苏联络委员会(ILCOR)推荐临床低温治疗，中心体温维持3234C。三、低温治疗的时间和治疗窗口脑缺氧耐受的时限只有5分钟，因此多数研究者提倡尽早、尽快实施亚低温治疗。ILCOR声明中认为，降温应尽可能在复苏后立即开始。但临床4-6小时后开始低温治疗也能获得显著的效果。亚低温治疗的持续时间亚低温疗法的应用时间问题尚无统一的规定,取决于患者的多方面因素,比如脑水肿情况、脑损伤的程度、颅内压增高的持续时间以及患者下丘脑损伤的程度等。有资料显示亚低温处置达196h是相对安全的，多数报道认为亚低温疗法可采用214d,根据患者的具体情况而决定应用时间的长短oILCOR

6、基于目前的证据，提出对自主循环恢复的心脏停博患者应进行1224小时的持续亚低温治疗14。临床资料表明持续亚低温治疗4872小时有较好的疗效。也可维持更长时间，应根据病情需要调整。四、低温治疗的并发症和监测亚低温疗法的保护效果明确，但治疗过程中也可能产生一些并发症，主要包括:呼吸道感染、心律失常、凝血功能障碍、高血糖、电解质紊乱等。因此，亚低温治疗期间，对患者的密切监护尤为重要，加强防止并发症。（一）体温的监测在亚低温治疗中,正确的稳定的核心温度监测至关重要，防止意外的过低温和降温不足。临床常用间接监测法,即口腔温度、鼓膜温度、直肠温度、膀胱温度、颞肌温度、食道温度、阴道温度、肺动脉温度。其中膀

7、胱温度、食道温度、肺动脉温度更接近核心温度，干扰少比较稳定，临床常常采用15。（二）凝血功能监测低温时血小板可粘附聚集成团,且外周血小板进入脾、肝脏增多,使血小板减少;同时低温条件下凝血因子的酶活性降低和血小板的凝血功能减弱,容易导致凝血功能障碍。（三）电解质及体液平衡监测低温使下丘脑释放的抗利尿素减少，肾脏小管远段髄襻重吸收功能减弱导致患者多尿,从而容易导致电解质丢失。因此应定时监测血镁、钾、钙的变化,防止电解质紊乱。（四）血糖监测低温时胰岛素分泌减少且组织对胰岛素敏感性降低,从而容易导致高血糖，应严密监测血糖变化。（五）血压监测低温治疗可引起多尿，窦性心动过缓、心肌抑制，容易出现低血压。（

8、六）血象和胸片监测低温使患者免疫力下降，抑制咳嗽排痰，增加肺部感染机会16。五、低温治疗的降温技术及进展亚低温治疗越早，降温速度越快，其治疗效果越好，目前亚低温技术按其原理分为药物降温和物理降温。物理降温据其途径不同可分为：体表降温，体腔降温和血液降温三类。（一）药物降温一般通过服用各种退热药物来控制体温，常用药物有乙酰氨基酚、阿司匹林、冬眠灵等。特点是使用方便，但是降温效果有限，常用于发热患者退烧或其它低温技术的辅助降温措施。（二）物理降温物理降温根据其途径不同又分为体表降温、体腔降温、血液降温。体表降温：可用冰水浸浴或冰屑、降温毯降温,也可用冰袋、冰帽置于头部和大血管浅在部位。这种方法简单

9、易行。缺点是热交换效率低，病人达到治疗温度所需要的时间长，体表冷热不均匀易导致寒战，难以控制复温速度和复温中的病情反跳等这些都显著影响了亚低温的疗效,温度控制困难。单独使用体表降温常很难达到降温的效果，常需要使用环境温度控制（应在1820C左右）、麻醉药物、呼吸机控制呼吸等措施配合。体腔降温：用冷却的无菌生理盐水灌入胸腔或腹腔进行灌洗降温。此法操作上有一定的难度，而且冰水直接接触心脏会发生心室颤动或其它心律紊乱等严重并发症，常用于手术中的降温。3血液降温：静脉输液法也是一种简便可行的方法，30分钟静脉输注4C的类晶体30ml/kg能显著降低体核温度而不引起肺水肿，但不能准确控制体温的变化，且输

10、液量受心功能限制，对使用造成一定困难。体外循环法是经体外循环机中变温器或体外膜肺ECMO进行降温，此法降温准确快速，容易控制，虽然最有效，但侵袭性过强，不易于在到医院之前和在大多数急诊室的条件下使用。优点降温迅速，效果确实，可以结合血滤技术清除血液内一些有害物质，治疗脑水肿，其缺点是需要复杂的设备和准备，有创伤大，副作用多，仅用于心血管大手术的心脑保护。血管内热交换法是将闭合的冷盐水循环管道插入静脉系统内进行降温，它能迅速降温和准确地控制温度，而侵袭性和操作复杂性远远低于体外循环，是一种非常有前途的方法。血管内导管降温最近几年才应用到临床新降温技术，采用介入方法将温度控制导管插入人体动、静脉大

11、血管内，直接对血液进行降温、复温。它的特点是降温迅速可靠，中心温度迅速可控地降低（利用冰冷导管1-2C/h,如用冰冻盐水灌注则更快）；降温稳定、精确，目标温度可控;创伤较体外循环降温小，无皮肤损伤，少或无冷颤;此外复温容易且可控，是目前较为理想的控制降温的技术17。六、复温过早复温有害，推荐缓慢地复温，防止出现反弹性高温加重脑损害。当停止使用降温措施后，机体常能缓慢自然复温。当体温升至36C时可适当应用些降温措施来保持这一温度,以防止复温后反应性高热。注意补充液体，防止复温后低血压的出现。七、低温治疗目前适应症选择亚低温保护作用并不仅限于降低机体代谢，还通过多种机制减轻缺血-再灌注或创伤后的继

12、发性损伤，如氧供需失衡、氧化反应、细胞凋亡、兴奋性氨基酸释放、脑水肿、血-脑脊液屏障受损、白三烯生成、颅内高压、炎性因子释放以及中性粒细胞聚集等。目前在低温保护作用机制方面已经进行了大量广泛而深入的研究，这些成果加深了我们对低温保护作用的理解，并为其在临床上的应用提供了理论基础和新的思路，扩大了临床适应症18-22。国际复苏联络委员会(ILCOR)ILCOR高级生命支援特别小组在2002年10月推荐：对发生于医院外心脏停搏的成年患者，如诱因为室颤(VF),其意识丧失，有自主循环，应进行低温治疗，这种低温治疗可能对于因其他心律失常而致的心脏停搏或发生于医院内的心脏停搏患者也有益处。溺水、中风、肝

13、性脑病、细菌性脑膜炎、新生儿脑缺、血缺氧性脑病都是亚低温治疗的适应症，Edwards等的临床研究表明，无论是局部亚低温还是全身亚低温治疗，都可以明显减轻新生儿缺血缺氧性脑病患儿酸中毒程度，降低窒息所致的新生儿死亡率和脑瘫发生率。高热惊厥或重型颅脑损伤急性期癫痫持续状态，也是亚低温治疗的理想适应证之一。对于脑血管病引起中枢性高热，目前临床上尚缺乏治疗手段，除针对病因治疗外，人工冬眠疗法联合用物理降温技术能有效地达到亚低温，明显降低患者死亡率。大量的动物实验和临床研究均表明，在颅脑损伤时采用亚低温疗法可使增高的颅内压减低，有良好的脑保护作用。亚低温能降低脑组织代谢，减少因脑血流量不足造成的脑损害的

14、时间。血管内降温是急性心肌梗死患者冠状动脉再通术中的一项安全可行的辅助手段，Kandzari等的多中心研究结果肯定了血管内亚低温技术缩小心肌梗死体积的作用。亚低温可降低机体代谢，减少机体需氧量，从而减轻肺负担，防止与呼吸机相关的肺损伤。另一方面，亚低温具有抑制PMN浸润、氧自由基和细胞因子释放、细胞凋亡、血栓形成降低毛细血管通透性以及等诸多作用。亚低温的这些特性，使其在急性肺损伤（ALI）或ARDS治疗方面可能具有意想不到的效果。八、亚低温治疗研究方向目前亚低温治疗虽然应用很早，但其治疗的细胞和分子机制的研究仍然不足，需要解决的问题很多。此外，低温治疗对感染发生率的影响，其应用的时机、方式、持

15、续时间，预后，副作用的防治等，在不同病理过程中亚低温治疗的最佳目标温度选择仍存在很多争议，需要进一步研究。其在临床上的实际应用效果还需通过大样本、多中心的临床实验来判断。随着材料学和计算机技术的的发展，研究和开发一种快速、稳定、精确控制、微创甚至无创、并发症少的降温技术对亚低温治疗的推广应用有重要意义。血管内热交换降温降温技术是目前比较符合以上要求的技术，降温平稳，副作用轻微，在清醒的卒中患者中采用静滴哌替啶、口服镇静剂和皮肤保温的方法能明显减少患者的寒战反应，成功地使核心体温达到33C。随着研究的深入，亚低温治疗必将会更科学地、广泛地用于临床治疗中。（季永曾因明）参考文献LarreyI.Me

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