精准医学时代的肿瘤疗效评价标准

1、精准医学时代的肿瘤疗效评价标准传统疗效评估以肿瘤大小变化为标准20世纪70年代，通常以影像检查或体检等肿瘤评估方法测得的客观缓解率为依据批准抗肿瘤药物上市11980年，WHO评估传统细胞毒性的化疗药物，是以肿瘤大小为标准2随后，实体瘤疗效评估小组制定用肿瘤大小评估抗肿瘤药物疗效的指导原那么(RECIST)31. Guidance for Industry Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics.2. Miller AB,et al.Cancer. 1981 Jan 1;47(1):207-1

2、4.3. Therasse P,et al.J Natl Cancer Inst. 2000 Feb 2;92(3):205-16.Twombly R.J Natl Cancer Inst. 2006;98(4):232-4. Mark Ratain芝加哥大学肿瘤学家if tumor change is the only criterion used in phase II testing, then effective agents such as Herceptin (trastuzumab), Tarceva (erlotinib), and Avastin (bevacizumab)

3、would never have been approved because of their fairly low response rate of about 10%如果肿瘤大小是唯一的标准，那么仅有10%反响率的靶向抗肿瘤药物根本无法获批准内 容传统的疗效评估标准WHO/RECIST基于解剖影像学CT/MRI间质瘤的Choi标准肾癌的MASS标准肝癌的EASL和mRECIST标准非小细胞肺癌的空洞样改变测量标准基于代谢核医学PET/CT结合PET的PERCIST标准淋巴瘤的Cheson标准免疫相关疗效评估标准immune-related Response Criteria, irRCWH

4、O和RECIST的比较Miller AB,et al.Cancer. 1981 Jan 1;47(1):207-14Therasse P,et al.J Natl Cancer Inst. 2000 Feb 2;92(3):205-16RECIST：Response Evaluation Criteria In Solid TumorsTherasse P,et al.J Natl Cancer Inst. 2000;92(3):205-16Eisenhauer EA, et al. Eur JCancer. 2021;45(2) :228-47持续血管生成是肿瘤生长开展的前提Hanahan

5、D, et al. Cell,2021;144(5):646-7持续的VEGF高表达导致新生血管生成Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer: Principles & Practice of OncologyVEGFVEGFbFGFTGFb-1VEGFbFGFTGFb-1PIGFVEGFbFGFTGFb-1PIGFPD-ECGFVEGFbFGFTGFb-1PIGFPD-ECGFPleiotrophin抗肿瘤血管生成作用于肿瘤微环境，与抗增殖药机制不同Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg,

6、 eds. Cancer: Principles & Practice of Oncology受体酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)(瑞格非尼, 舒尼替尼, 索拉非尼, 帕唑帕尼， 凡德他尼, 阿帕替尼法米替尼)抗VEGFR MAbs (雷莫芦单抗)信号传导RRKKVEGF抗VEGF MAbs (贝伐珠单抗)可溶性受体(VEGF Trap, 阿柏西普) VEGFRVEGFEGFRRASRAFMEKMAPKAktPI3K细胞增殖细胞存活作用于肿瘤微环境 vs 直接作用于肿瘤细胞Faivre S, et al. Nature Review Drug Discovery 2007;6:734-745抗细胞

7、增殖肿瘤直径缩小抗血管生成除直径变化还有密度减低分子靶向治疗后的肿瘤变化病灶尺寸缩小病灶血供降低，无论尺寸有无显著性变化病灶稳定或缩小，但伴有空洞无论病灶是否缩小，出现囊性变无论尺寸是否改变，出现瘤内出血基于解剖影像学CT/MRI伊马替尼治疗后的间质瘤变化Choi H, et al. J Clin Oncol 2007;25:1753-9Choi标准Choi H, et al. J Clin Oncol 2007;25:1753-9 疗效 CHOI评价指标CT评价Hu值(肿瘤密度)的变化 CR所有可测量病灶和不可测量病灶全部消失，无新病灶 PR肿瘤最长径之和缩小10%，或肿瘤密度下降(Hu)1

8、5%，无新病灶 SD非CR/PR/PD ，肿瘤相关症状无加重 PD肿瘤最长径之和增加10%，或肿瘤密度 (Hu)改变不符合PR标准；出现新病灶；瘤内新生结节或原瘤内新生结节体积增加PET的价值Choi H. Oncologist 2021;13:4-7CT上肿瘤尺寸的变化cmCT上肿瘤密度的变化HU18FDG-PET上平均糖代谢，最大标准摄取值变化SUVmax舒尼替尼治疗后的肾癌肝转移变化MASS标准Smith AD, et al. AJR 2021;194:1470-1478疗效 MASS标准良好缓解Favorable Response未出现新病灶；并包括下列任何一项：1. 肿瘤大小缩小20

9、%2. 一个或多个实质性肿瘤病灶发生中心坏死或密度降低40%中等缓解Intermediate Response不符合良好缓解或缓解不良的标准缓解不良Unfavorable Response符合以下任一标准：1. 肿瘤大小增大20%，且不伴有肿瘤中心坏死或密度降低2. 新发转移灶，肿瘤中心变实，或治疗前密度较低无增强的病灶出现密度升高MASS = Morphology形态, Attenuation衰减, Size尺寸, Structure构造MASS标准和RECIST标准的比较Smith AD, et al. AJR 2021;194:1470-1478PFS：RECIST标准下，PR与SD患者

10、无差异MASS标准和RECIST标准的比较Smith AD, et al. AJR 2021;194:1470-1478索拉非尼治疗后的肝癌变化肝癌经抗血管生成治疗后的变化基线治疗后BFBV大小及密度EASL标准EASL = European Association for the Study of the LiverBruix J, et al. J Hepatol 2001;35:421-30mRECIST标准AASLD-JNCI指南推荐：AASLD美国肝脏疾病研究协会 JNCI 美国国立癌症研究所杂志mRECIST标准以“存活肿瘤作为评估对象：动态CT或MRI时动脉期显示造影剂摄取的病灶

11、。RECISTmRECISTCR所有目标病灶消失所有目标病灶动脉期增强显影均消失PR基线病灶长径总和缩小30%目标病灶（动脉期增强显影）的直径总和缩小30%SD缩小未达PR或增加未到PD缩小未达PR或增加未到PDPD病灶长径总和增加20%或出现新病灶目标病灶（动脉期增强显影）的直径总和增加20%或出现新病灶Lencioni R, et al. Semin Liver Dis.2021 ;30(1):52-60不同测量方式的区别Lencioni R, et al. Semin Liver Dis.2021 ;30(1):52-60 平扫期 动脉期 门静脉期 该病灶不应选为靶病灶The lesio

12、n does not show typical vascular pattern: it does not appear as a clear-cut hypervascular mass in the arterial phase.mRECIST：肝内靶病灶选择RECIST标准 vs mRECIST标准治疗前治疗后 RECIST = SD mRECIST = CRRECIST标准 vs mRECIST标准治疗前治疗后 RECIST = PD mRECIST = CRRECIST标准 vs mRECIST标准治疗前治疗后 RECIST = SD mRECIST = PR采用mRECIST标准评

13、估TACE疗效RECISTmRECIST比较RECIST 、mRECIST在TACE治疗中晚期HCC疗效评估中的作用N=83Gillmore R, et al. J Hepatol.2021;55(6):1309-16更能准确评估ORRmRECIST标准评价靶向药物疗效2021 Gastrointestinal Cancers Symposium比较RECIST 、mRECIST在索拉非尼治疗晚期HCC疗效评估中的作用更能准确评估ORRmRECIST疗效评估与靶向药物治疗后的生存预后Julien Edeline,et al. Cancer 2021;118:147-56以mREICST标准评估

14、为 ORR的患者预后明显好于SD/PD病人中位OS为：18.2个月vs 7.7个月，N=53以REICST标准评估为SD的42名； 以mRECIST标准评估为ORR 11名，SD 29名，PD 2名 OSmREICST标准OSREICST标准For patients with HCC, mRECIST should be used for the standard assessment of treatment efficacy, particularly in patients who are receiving antiangiogenic drugs.2021 EASL/EORTC 临床

15、实践指南J Hepatol. 2021 Apr;56(4):908-43专家推荐mRECIST评价肿瘤缓解贝伐珠单抗治疗后的NSCLC变化Crabb SJ, et al. J Clin Oncol 2021;27(3):404-10Crabb SJ, et al. J Clin Oncol 2021;27(3):404-10空洞样改变的测量标准Crabb SJ, et al. J Clin Oncol 2021;27(3):404-10疗效转变基于代谢核医学PET/CTmTOR抑制剂治疗后的胰腺癌变化伊马替尼治疗后的间质瘤肝转移变化PERCIST标准Wahl RL, et al. J Nucl

16、 Med 2021;50(suppl 1):122S-150S利妥昔单抗治疗后的淋巴瘤变化Cheson标准2007版Cheson BD, et al. J Clin Oncol 2007;25:579-865分类five-point scale, 5-PSBarrington SF, et al. J Clin Oncol 2021;32:3048-58Cheson标准2021版Cheson BD, et al. J Clin Oncol 2021;32:3059-67免疫相关疗效评价标准(immune-related Response Criteria, irRC)Ipilimumab治疗后

17、的恶黑转移变化基线 3个月 4个月 2年Ipilimumab治疗后的肿瘤负荷变化类型起始肿瘤体积增大后发生缓解 出现新的病灶后，肿瘤体积缩小25-100-50时间 (天)时间(天)肿瘤体积自基线的变化(%)肿瘤体积自基线的变化(%)治疗开始治疗开始500-25-75-125-6321105189273357441525-125-63-212163105147189231273315357-100-75-50-2502550虚线为进展性疾病的疗效阈值 (RECIST)时间(天)肿瘤体积自基线的变化(%)治疗开始150-125-100-75-50-2502550100-63-21216310514

18、7189231273315357时间(天)肿瘤体积自基线的变化(%)治疗开始总体基线新病灶-63-212163105147189231273315357-125-100-75-50-2502550基线病灶的反应疾病稳定伴肿瘤体积缓慢下降Wolchok JD, et al. Clin Cancer Res 2021;15(23):7412-20假性进展pseudoprogressionAgarwala S. Semin Oncol 2021 ; Suppl 3:S20S27假性进展pseudoprogressionWest HJ. JAMA Oncol 2021 ;1(1):115irRC标准Wolchok JD, et al. Clin Cancer Res 2021;15(23):7412-20评价WHO标准irRC标准新可测量病灶(5 5 mm)PD算入肿瘤负荷新不可测量病灶(5 5 mm)PD非PD，但不能纳入irCRCR连续两次观察（间隔4周）所有病灶消失