13纳米药物的质量标准研究

1、第13章纳米药物质量研究中的若干问题13.1概述药物质量研究与质量标准的制订是新药研究的主要内容之一，在新药研究中的关键环节。药品质量标准是新药药学研究的高度概括，也是质量研究和稳定性研究内容的结晶。药品质量标准的科学、合理、可行，直接影响到了药品质量的可控性、安全性和有效性，是检验药品是否符合要求的标准，具有法定性和权威性1。随着纳米技术在医药领域的深入发展，纳米制剂技术作为纳米技术与制剂技术的交叉科学，已成为了纳米药物的核心技术。纳米制剂技术基本解决了纳米药物的生产工业化问题和长期稳定性的问题，促进了纳米药物产业化研究的迅速发展，并促使一批纳米药物如雷帕霉素、非诺贝特等纳米结晶片等上市2。

2、纳米药物是通过载体包裹、吸附等方法调节药物的物理化学性质如溶解度、油水分配系数、晶型、溶出速率等，改变药物在人体的药代动力学，达到药物的靶向、缓控释、长循环等作用，实现提高生物利用度、增加稳定性、降低毒副作用、增强疗效、提高顺应性等目的3。纳米药物在上述的理化性能以及药代动力学方面的变化，是实现纳米药物独特功能的关键。纳米药物的质量对药物的药代动力学以及生物利用度有明显的影响。因此，必须保证产品的质量，对纳米药物制剂的实施有效的质量控制，才能保证产品符合安全、有效、可控的要求。13.2纳米药物质量研究的相关问题目前，药物质量研究主要集中于药品的性状、鉴别、检查、含量限度、含量测定、溶出率等基本

3、内容。在2005年版中国药典的附录IXE“粒度及粒度分布测定法”项中涉及到了粒度的测定方法；在附录XIXE“微囊、微球、脂质体制剂指导原则”中涉及到了纳米球、纳米囊、纳米脂质体等三种纳米药物制剂载体，并提及了载药量、包封率、突释效应、渗漏率等研究要求4。这些内容在美国、英国、日本以及我国的药典及相关研究指南中均有涉及，对纳米药物的制剂研究起到了重要的指导作用，但它们作为纳米药物研究的指导性文件，尚无详细研究方法及原则，因此难以为纳米药物研究中的某些具体问题提供详细参考。尽管这些问题给纳米药物的研制带来了较大的难度，但随着研究技术进步，与纳米药物质量研究相关的工作已逐步开展。本章所讨论的纳米药物

4、质量研究主要涉及质量研究中与粒度相关的指标如粒度、溶出度等。同时就纳米药物质量研究中遇到的相关问题及思考进行了初步探讨。而对纳米药物影响较小的指标如性状、鉴别、检查、含量限度、含量测定、有关物质等，已在其它相关专著和法规文件中有较详细的阐述，不属于本书的探讨内容。笔者结合国内外研究进展与自己的科研实践，对质量研究中与粒度的相关问题进行了重点阐述。13.3纳米药物的粒度测定纳米药物的粒度测定有多种方法，包括光子相关光谱法(PCS)、离心沉降法、激光衍射法、显微镜法、库尔特计数法等多种测定方法。受试样品性质及粒度分布范围不同，所采用的测试方法各异。粒度测定必须根据受试样品的条件及仪器的原理来选择最

5、佳测试方法。其中PCS法主要针对纳米、亚微米级颗粒的粒度测定，激光衍射法主要针对微米、亚微米级颗粒检测，而高速离心沉降法则主要用于分辨率要求较高的粒度测试5,6，而库尔特计数法主要用于微米级颗粒的粒度测定。13.3.1粒度的相关概念粒度测定所得的粒度及粒度分布数据，有数量分布、重量分布、体积分布、光强分布等表示方法，它们之间有较大的差异，需根据仪器的原理来选择合理的表示方法。根据检测仪器的检测原理，因此一种仪器仅能够对最直接得到的信息进行准确处理，得到一种最准确的粒度数据，如离心式直接得出重均粒度，激光粒度仪为光强粒度。而其它粒度表示方法，则需采用相关的数学模型，进行粒度分布的转换，但转换后的

6、粒度及粒度分布数据仅作为参考值5,7。13.3.2光子相关光谱法1基本概念PCS是一种测定微小颗粒在液体中的扩散系数的技术。通过精确测量颗粒散射光强与时间的函数关系以测定扩散系数，系统利用光强探测器检测胶体或高分子溶液中颗粒由于布朗运动而产生的散射光强度随时间的变化，应用光谱相干分析技术计算布朗运动的扩散系数，进而得到粒度及其分布8。该技术是20世纪80年代末出现的一种分析纳米及亚微米颗粒粒度的方法，目前已日趋成熟，得到国际社会的广泛认可，在国内也开始普遍应用。国际标准化组织(ISO)已于1996年制订了相应的标准测量方法ISO13321：1996(E)，中国也已在2003年制订了等同采用IS

7、O13321：1996（E）的国家标准GB/T196272005粒度分析光子相关光谱法9。该国际标准主要是应用该技术测定分散于液体中的颗粒粒度及其粒度分布。它用于测定粒度为2nm至3000nm之间的颗粒。而当颗粒的粒度大于3000nm时，应采用激光衍射法测定。该法具有样品需要量少、自动化程度高、快速、重复性好并可在线测试等优点。缺点是这种粒度测试方法对样品的浓度有较大限制，不能检测高浓度体系的粒度及粒度分布，测试过程中需要稀释，带来一定的误差。2ISO13321国际标准（1）ISO13321国际标准规定的测量条件该标准规定了分散于液体中的纳米颗粒的粒度及其分布，假定了颗粒的形态为均匀的球形。测

8、量的平均粒度为光强平均粒度，多分散指数为粒度分布宽度的量纲。激光光源：2-5mV输出功率的激光光源，如He-Ne激光；允许测量温度在土0.3C内波动。检测器的测量角为90。仪器应置于清洁，无电场干扰及机械震动干扰的固定试验台，避免阳光直接照射8。（2）受试样品要求受试样品中的颗粒应较好地被分散于溶剂中，同时还需满足以下条件：样品应透明，对光波不产生吸收；样品不应与样品池产生作用；样品中的颗粒不应产生溶解、膨胀或团聚现象；样品的粘度和折射率应已知，且误差不高于0.5%。水是常用的分散介质，推荐使用新制的双蒸水、去离子水或经0.2m膜过滤的水。对于电荷稳定的纳米体系，可加入10-3mol/l的Na

9、Cl溶液提高测量的准确性。样品中有污染物或灰尘时，可使光信号产生较大波动，因此样品测试前应过滤，除去杂质和污染。（3）样品的浓度采用PCS法测定样品时，样品浓度应在一定的范围之内。样品测试时所达到的计数率应是分散介质计数率的10倍以上，在光散射体积上的颗粒至少应有1000颗。样品浓度的最大值应根据产生临界多散射现象时的浓度来确定。（4）样品的性状受试样品应是透明、半透明，混浊状的样品不符合测试要求。（5）测试程序开机、预热仪器0.5h,使仪器的光源的光密度稳定，同时使仪器的温度达到设定值；检测分散介质的计数率。然后，置入样品，平衡设置温度，检测样品的粒度、粒度分布等，观察计数率是否在5kcps

10、至1000kcps。如果样品的计数率不符合要求，则应改变样品浓度，重新制样。测试完毕后记录平均粒度及其分布。测试报告测试报告中应提供如下内容：仪器的型号、光源、激光波长、测量角；样品信息如颗粒的形状和性质、分散介质、稀释介质及其过滤方法、稀释方法、颗粒浓度等；样品粘度、折射率、测试温度、计数率、重复测试次数等。3测试中值得注意的问题PCS的选择当一定波长的激光照射在球形小颗粒时，会发生衍射和散射两种现象，通常当颗粒粒度d10九时，以衍射现象为主，当dv10九时，则以散射现象为主。目前的激光粒度仪多以500700nm波长的激光为测试光源，因此衍射式粒度仪对粒度在5pm以上的颗粒测试结果非常准确，

11、而对于粒度小于3pm的颗粒则难以准确测量。而光散射式激光粒度仪能够准确测定纳米颗粒，而不能用于测定大于5pm的颗粒。另外，PCS法的理论模型的假设条件是受试对象为单分散的球形颗粒。而实际中被测颗粒多为不规则形并呈多分散性，颗粒形状越不规则，PCS法测定结果的误差越大。因此，在进行粒度检测前，需通过TEM、SEM、AFM等方法判断颗粒的粒度大小及分布范围。样品的浓度被测样品的浓度与样品、光源、仪器分辨率等均有关系，取决于样品中颗粒间是否有出现多散射现象，当出现多散射时样品的粒度偏低，如图13.1所示。图13.1样品的浓度对粒度测定的影响样品粒度对样品浓度范围有显著影响。样品粒度越小，其可使用的最

12、高浓度也越大,如表13.1所示。而样品的最低浓度应保证测试时的计数率大于10kcps。而当样品浓度较高时，需要稀释至一定的浓度。稀释介质可采用样品的分散相，使用前一般需要过滤,以避免杂质污染样品。表13.1粒度测试样品的浓度上限与浓度的关系颗粒的粒度最低浓度最大浓度(质量百分比)1ym0.1g/l1%(2)受试样品质量D1BQ.OOIXI0503000UJOIXI0畑10.urn1期DjSXDTOD1D0CQQCl符合测试要求的样品是准确测定粒度的前提。可根据粒度测定中的相关系数来判断样品的质量。图13.2是相关系数与衰减时间之间的关系。zaiuxDlOOOVUUIwtil.rfT1*tSn*

13、m-n-二丨鼻七图13.4差示离心沉降原理示意图2）离心式粒度分析仪的特点通过调节离心式粒度分析仪的转速，可对粒度分布较广的样品进行分析。采用高速离心技术的粒度分析仪时，分析几十纳米的样品只需15-30min,而微米级样品仅需几分钟，耗时大大降低12,且粒度分析的灵敏度高，样品最低检测量可达）.01憾，可用于痕量级的颗粒的粒度分析。当样品的颗粒浓度过高或者颜色较深时，不能直接采用激光散射法测定其粒度时，必须经过稀释，而稀释有可能导致粒度发生变化。而离心式粒度分析仪在浓溶液如纳米乳、脂肪乳等的粒度测定时有明显的优势，特别适合浓溶液的粒径测定。离心沉降法过去一般用于测量密度大于分散介质液体密度的颗

14、粒。目前已开发出测量密度小于分散介质的颗粒粒度的方法。该方法把样品置于测量腔体的底部，而不是液体表面，离心过程中使低密度的颗粒浮向颗粒表面，通过检测头时被检测分析。使用该技术可测定常规方法难以测定的样品如乳液，粘性乳胶或者脂质体等。（3）基于圆盘式离心沉降法的粒度分析仪基于圆盘式离心沉降法的离心式粒度分析仪主要利用了离心沉降场中的斯托克斯定律原理，其分辨率和检测精度很高，粒度测试范围适宜为5nm75pm。根据斯多克斯定律，如果颗粒在液体内的沉淀速度与颗粒直径的平方成正比。因此粒度相差较小的颗粒其沉淀速度差异却较大，因此该类仪器具有较高的分辨率。如荷兰安米德公司设计的粒度分析仪，采用了高速离心技

15、术，转速可达24000rpm，从而大大加快了分析速度、提高了分辨率以及分析灵敏度，可分析介于5nm和75pm的颗粒。美国Brookhaven仪器公司生产的XDC、DCP型离心式粒度分析仪，采用数字式频率电机，转速为50015000rpm，粒度测试范围适宜为0.01100pm,精度达0.01%，为普通模拟电机精度的100倍。（4）离心式粒度分析仪的性能离心式粒度分析仪（CPS）使用的标准颗粒大小是通过直接物理测量方法校正，均值、峰值宽度或者半峰宽度等方面的误差在2%之内。直径小于10pm的标定颗粒通常以悬液的形式保存在水中，也可以保存在非水基悬液中。大于10pm可以有三种形态，水基悬液，非水基悬

16、液或者干粉状态。介于0.1pm和2pm的颗粒由聚合物制成，包括聚苯乙烯,聚甲基丙烯酸甲酯，聚偏二氯乙烯。CPS具有很高的分辨率，粒度差别在3%以内的窄峰可以被完全分辩出来，图13.5A所示的样品包含了几种聚苯乙烯标定颗粒，尽管0.366pm和0.343pm的标定颗粒粒度只相差6.5%，但几种颗粒的粒度分布均被分辨出来了。图13.5B说明了几种不同的粒度分析方法的分辨率，与激光衍射法、激光光散射法等相比，离心沉降法有更高的分辨率。A1T1.匸JTJt120.3390.366Q,叙oCPS粒度(tim)目寸二aHT1_300400500600700800CPS激光衍射法PCS粒度Crnn)图13.

17、5离心式粒度分析仪(CPS)的分辨率示意图3应用举例一一重组腺病毒聚集体的测定重组腺病毒是目前最有效的基因载体之一，然而在病毒生产中存在着病毒的聚集体问题。病毒单体形成二聚体、三聚体等多聚体后，导致载体失活，还可能导致沉淀出现。LLBondocJr等采用基于圆盘式离心沉降法的粒度分析仪，利用其较高的分辨率，测定病毒的单体颗粒、二聚体、三聚体、四聚体，考察病毒颗粒的稳定性，研知NA病毒颗粒的聚集动力学13。其测试所需的最低浓度仅为0.05%(w/v),并以PVC球进行外标法标定，离心30min后，即可完成粒度测定。aiwcps粒度5俎D.Qa2/ini相对一3何7&於塢。相对i图13.6重组腺病

18、毒体系的病毒颗粒及聚集体的粒度分布图由图13.6a、b可知，腺病毒单体颗粒的粒度为62-64nm(电镜测定腺病毒单体的粒度约73nm)，二聚体、三聚体、四聚体的粒度分别为73nm、76nm、84nm、94nm，这与经验模型计算所得的腺病毒多聚体粒度一致。而图13.6c的表明，样品中病毒颗粒的粒度为350nm,经计算可知每个颗粒中病毒的聚集数为106。上述测定结果提示生产工艺对病毒单体颗粒纯度有明显影响。而PCS等方法难以将62nm、73nm、76nm跨度较小的粒度分布分辨出来。该方法所提供的高精度、高分辨率，能有效分辨这些差异极小的病毒颗粒，可应用于腺病毒基因药物生产的质量控制。13.3.4激

19、光衍射法激光衍射法也称小角激光散射法，是亚微米颗粒的粒度测定首选方法。该方法已有国际标准测量方法ISO13320,适用范围为0.1-3000pm。较早的仪器只依赖于弗朗霍夫近似，目前的仪器（例如马尔文仪器的Mastersizer2000）采用完全米氏理论，大大提高了测定结果的准确度14。由于激光衍射法可测定的粒度范围为0.50pm-80pm，可用于测定样品中存在的大颗粒或者纳米颗粒的团聚体的粒度。Hecq等采用了激光衍射法（Matersizer2000）测定了硝苯地平纳米悬浮液的粒度及其粒度的体积分布，其结果主要用粒度的d（0.1）,d（0.5）和d（0.9）三个参数进行表征，并利用这三个参数

20、对纳米悬浮液冻干制剂的再分散性进行了评价16。Mbller采用高压均质法制备纳米悬浮液时，采用激光衍射法测定其粒度，并采用），d（0.5）和血旳三个指标进行表征17。另外，在用于注射给药的纳米药物研究中，可采用激光衍射法考察制剂中5pm以上的大颗粒的数量及其分布18。13.4纳米药物其它相关指标的研究纳米药物的制备方法主要有两类，即纳米载药系统、药物的直接纳米化两种。采用纳米制剂技术将药物制成纳米粒后，必须将其制成一定的剂型如片剂、冻干粉针、混悬液、溶液剂、软胶囊等。因此在纳米药物的生产过程中存在着纳米化过程和制剂过程。从纳米粒的内部结构来看，存在均相和非均相两种体系。属均相体系的纳米药物载体

21、如微乳、胶束溶液等，其药物以分子态均匀分散于制剂中，药物的性质相对稳定，易于控制。而对于非均相的纳米药物载体如脂质体、囊泡、高分子纳米粒、纳米悬浮液及其冻干粉来说，其药物在纳米粒的制备、制剂生产及贮藏过程中，粒度可能发生变化，而晶型、溶解度、溶出速率、稳定性、含量均匀度等都可能因粒度的变化而产生变化。目前，药典已对上述许多指标有明确规定，如含量均匀度、粒度的测定方法，也适用于纳米药物的测定。但仍有许多参数如溶出速率、饱和溶解度等的测定方法受到粒度的影响，对测量结果产生一定的影响。13.4.1饱和溶解度和溶出度饱和溶解度和溶出率是药物从固体口服制剂中溶出的速度和程度。纳米药物如纳米悬浮液、高分子

22、纳米粒的饱和溶解度、溶出率等与常规制剂不同。这种变化可能引起血药浓度或生物利用度的改变，因此，这些指标的测定也是纳米制剂质量研究中的重要内容。药典中的溶出率测定方法在纳米药物的溶出率测定中仍然适用19。药典中规定溶出液取出后用应使用滤孔不大于0.8pm的滤膜过滤。但当纳米药物的粒度小于滤孔时，则可能导致纳米粒的泄漏，从而干扰溶出率或饱和溶解度的测定。Muller等比较了粒度分别为800nm、300nm的纳米悬浮液的饱和溶解度。为准确测定药物在纳米悬浮液中饱和溶解度，采用了0.1pm的聚酰胺滤膜对样品的上清液进行过滤，以消除纳米粒泄漏对测定结果的干扰17,测定结果如图13.7所示。图13.7纳米

23、悬浮液中药物的饱和溶解度图13.8硝苯地平纳米悬浮液（）和市售制剂（O）的药物溶解动力学Hecq等研究制备了硝苯地平纳米悬浮液，其粒度的血为0.089pm,d（0.5）为0.291pm,d（0.9）为1.29pm。测定纳米悬浮液的饱和溶解度过程中，采用了0.1pm滤膜对所取样品进行过滤，测定结果如图13.8所示。药物溶解动力学表明，纳米悬浮液的饱和溶解度在第3小时即达到平衡，而普通制剂在24小时后才达到平衡。但由于其d（0.）为0.089pm，纳米粒在过滤时是否泄漏，泄漏对饱和溶解度测定结果是否有显著影响，尚不明确16。Dillen等采用透析法研究环丙沙星聚合物纳米粒的药物释放行为，透析膜的截

24、留为12,000-14,000。结果表明，微球制剂的释药行为符合一级释放动力学，而纳米粒的释药行为则符合Higuchi方程（Qt=kHt1/2），两者的释药行为发生了显著变化20。Jinno等制备了平均粒度为0.22pm的西洛他唑纳米悬浮液，并研究了其喷雾干燥粉体的溶出度，测定结果如图13.9所示。由于在测定过程中采用了0.2pm滤膜进行过滤，膜孔较大，纳米悬浮液的溶出率可能因纳米粒的泄漏而偏高。为解决该问题，Jinno等曾采用高速离心法分离纳米粒，但由于离心时间长，温度难以控制，难以消除纳米粒泄漏的影响。尽管如此，他们认为纳米悬浮液能迅速溶解，纳米粒泄漏对溶出率的影响较小21。图13.9西洛

25、他唑纳米悬浮液()、微粒(2.4gm，O；13ym,D)的溶出曲线Pignatello等采用透析法研究了布洛芬聚合物纳米粒的溶出度，采用的透析膜截留相对分子质量为3500，结果表明聚合物纳米粒具有明显的长效释放作用22。Friedrich等制备了粒度在60-130nm之间的17卩一雌二醇一帕罗西汀、氢化可的松、硝酸毛果芸香碱等的纳米悬浮液，并采用改进的Franz扩散法测定了悬浮液的药物释放行为。该法采用了截留相对分子质量为6000-8000的Spectrapore透析膜，结果表明纳米悬浮液具有长效释药的能力。但作者未报道透析膜的截留相对分子质量大小对测定结果的影响。上述研究表明目前还缺乏对纳米

26、药物溶出度测定的系统性研究，如滤膜膜孔或截留相对分子质量大小对溶出度测定的影响尚不清楚，有待深入研究。13.4.2药物晶型纳米制剂如纳米悬浮液的制备和存贮过程中可能涉及药物晶型的转变问题。由于晶型可影响药物的稳定性、药物的饱和溶解度等，所以在制剂的质量研究中应重视晶型研究。主要的研究方法包括差示扫描量热法(DSC)和广角X射线衍射法(WAXS)。因此,在制剂质量研究时，对晶型进行研究将有助于对其稳定性、药物释放等的控制。Hecq等研究硝苯地平纳米悬浮液时发现，纳米悬浮液可显著提高硝苯地平的饱和溶解度和溶出速率。由于无定型的硝苯地平不利于纳米悬浮液的稳定，他们采用WAXS和DSC研究了表明纳米悬

27、浮液中硝苯地平的晶型，结果表明其晶型在制备过程中未发生晶型转变，仍处于原来的稳定晶型16。Chen等采用纳米沉淀技术制备的齐墩果酸纳米悬浮液，在制备中会产生晶型转变,药物为无定型态；而以高压匀质法制备的纳米悬浮液具有较好的稳定性，其晶型与原料药相同，未发生明显晶型转变。另外，两种方法获得的颗粒形貌、粒度等明显不同，如图13.10、13.11所示。图13.10高压匀质的齐敦果酸纳米悬浮液图13.11纳米沉淀法制备的齐敦果酸纳米悬浮液固体脂质纳米粒(SLN)是近年来发展的一种纳米载药系统，其组成结构有多种，如图13.12所示。但由于结晶型脂质作为载体时，载药量低，而缺陷型或无定型脂质为载体时，存在

28、着药物从载体中外排、晶型转变等稳定问题，如图13.13所示。尽管可以采用含有油滴的纳米结构脂质载体(Nanostructuredlipidcarriers，NLC)提高载药量和稳定性，但仍存在晶型转变等晶型问题25。Souto等采用三棕榈酸甘油酯和中链甘油酯制备SLN和NLC，图13.14表明SLN具有多晶型的结构，而NLC则无明显晶型存在，其脂质的结晶度较低26。图13.12固体脂质纳米粒的结构示意图图13.13固体脂质纳米粒的晶型转变nl2rheca图13.14SLN和NLC的XRD图谱图13.15硝苯地平纳米悬浮粒度的影响。纳米悬浮液，(II)含5%甘露醇纳米悬浮液喷雾干燥粉末，(III

29、)无甘露醇纳米悬浮液喷雾干燥13.4.3制剂工艺对药物的影响上述研究对纳米粒直接进行了相关的评价。出于提高纳米粒的稳定性、方便携带等目的，有时需要将纳米粒进一步制成制剂，此时纳米粒充当了纳米药物的中间体。2000年上市的雷帕霉素纳米悬浮液制成纳米结晶片（Rapamune，每片含雷帕霉素1mg或2mg），可提高纳米悬浮液的稳定性（如粒度的稳定性），且易于贮存，服用方便2；纳米脂质体通常需要制成冻干制剂，使用前再加生理盐水重新制成脂质体悬浮液。Hecq等考察了甘露醇对硝苯地平纳米悬浮液喷雾干燥制剂的影响，由图13.15可知，在纳米悬浮液中加入5%甘露醇后，可以有效防止喷雾干燥过程中纳米粒的团聚，而

30、将纳米悬浮直接喷雾干燥，则粒度明显增加16。Vergote等制备了平均粒度为265nm的酮洛芬纳米悬浮液，将其喷雾干燥制成粉末后，采用玉米淀粉和麦芽糊精等将粉末制成酮洛芬纳米小丸，同时还将小丸压片制成纳米结晶片，进一步比较了纳米小丸、纳米结晶片与微粉化小丸及其片剂、市售长效制剂之间的溶出度、生物利用度的差异，结果如图13.16所示27。由图xa可知，纳米小丸具有最高的溶出度、市售长效制剂其次，纳米结晶片明显低于纳米小丸的溶出率，微粉化片剂的溶出度明显低于微粉化小丸。由图13.17、13.18可知纳米小丸的Cmax为12.8yg/mL,max*b时间（h）图13.16酮洛芬纳米小丸（口）、市售长

31、效片剂（）、微粉化小丸（O）、纳米结晶片（）、微X6*仙羞爆目niocU图13.18酮洛芬纳米结晶片（）、微粉化片剂（）、市售长效片剂（、的血药浓度曲线Tmax为1.0h，AUC为94.1yg/h/mL，而纳米结晶片的Cmax为7.7yg/mL，Tmax为6.0h，AUC为93.2yg/h/mL，而市售长效制剂的Cmax为5.8yg/mL,Tmax为6.0h，AUC为86.0yg/h/mL。由此可知，酮洛芬纳米化后的制剂工艺等因素对药物的溶出度、Cmax、Tmax、AUC等均有显著影响。04312162V时间（h）图13.17酮洛芬纳米小丸（口）、市售长效片剂（）、微粉化小丸（O）的血药浓度曲

32、线粉化片剂（）上述研究表明，纳米药物的制备过程中，纳米粒的制备及其制剂生产（制剂工艺、处方以及辅料等）对纳米药物的释放、吸收等有明显影响。是否需要采用相关指标评价纳米粒（中间体）及纳米制剂的质量，采用什么指标进行评价，能否有效控制生产过程中纳米药物的质量，将是纳米药物质量研究中值得注意的内容。13.5结语纳米药物的某些理化指标如粒度等对药物释放、吸收、生物利用度等有明显影响。因此，在质量研究中不仅要如对含量测定、杂质等常规指标进行研究，还应重视这些理化指标的研究。在质量研究中应重视哪些指标，这些指标的测定方法能否有效控制纳米药物的质量，尚需进一步研究，这也是纳米药物质量研究所面临的一个挑战。参

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