阻击仿制品幻灯课件1

1、品牌药和仿制药的差异上市前审批尺度的差异不同剂型影响药物药代动力学特性品牌药与仿制药上市前审批尺度的差异审批材料的差异生物等效性临床等效性早期开发和临床前试验阶段上市前临床阶段（7年）FDA审批阶段期临床阶段期临床阶段期临床阶段期临床阶段研究对象实验室和动物研究20100名健康志愿者100500名病人志愿者10005000名病人志愿者通过FDA评估和审批流程FDA要求的附加试验目的阐明理化药代特性评估安全性和剂型评估最佳剂量和安全性评估疗效，发现副作用确认长期疗效和不良反应时间6.5年1.5年2年3.5年1.5年成功比例5000个成分进入该阶段5个药物进入临床阶段1个药物被批准上市品牌药上市前

2、审批流程Pharmaceutical Research and manufacturers of America, . 从期临床开始，所使用的就是生产工艺已经定型的产品，而不是单纯的有效化学成分，产品上市之前共计会经过7年左右的大规模临床研究骁悉上市后10余年的时间里有1500000患者使用，20000多篇文献支持骁悉拥有上市前和上市后长期大规模临床研究，这些研究都是针对生产工艺已经定型的骁悉，而不是MMF，因此骁悉的临床数据不能说明仿制MMF的疗效和安全性仿制药上市前SFDA审批相关规定较一类新药宽松审批项目一类新药（品牌药）二类新药（仿制药）1、生产工艺、合成路线需要需要2、化学结构确证需

3、要需要3、质量研究需要需要4、稳定性研究需要需要5、药效学研究需要不需要6、一般药理学研究需要不需要7、急性毒性研究需要需要8、长期毒性研究需要不需要9、特殊安全性研究需要不需要10、三致研究需要不需要11、依赖性研究需要不需要12、动物药代动力学研究需要不需要13、I期临床研究需要不需要14、II期临床研究需要不需要15、III期临床研究需要需要SFDA规定仿制药属于国家二类新药，上市前审批不需要提供：药效学研究一般药理学研究长期毒性研究特殊安全性研究三致研究依赖性研究动物药代动力学研究I期临床研究II期临床研究生物等效性研究的规定类别项目FDASFDA受试者情况性别健康男性和女性健康男性年

4、龄18 - 50岁18 - 40岁体重正常体重标准体重20其他要求非吸烟者无研究设计受试人数24 - 36人18 - 24人研究设计单剂量，交叉交叉比较参数AUC，CmaxAUC，Cmax等效范围平均AUC对数转换值80 - 125的范围内80 - 125的范围内平均Cmax对数转换值80 - 125的范围内70 - 143的范围内AUC和Cmax的变异范围20到25之间无FDA和SFDA生物等效性指南1P Meredith. Bioequivalence and other unresolved issues in generic drug substitution. Clinical Th

5、erapeutics 2003;25:2875-2890.2. YZ Cheng. Some issues in bioequivalence investigation. Chin J Clin Pharmacol 2002;18(6):462-466.2获准应用于临床的仿制药都建立在与其相应的品牌药“基本相似”的基础上，仿制药与品牌药具有“生物等效性”就是其中一个必不可少的条件。1健康受试者中获得的生物等效结果不一定能有效推导至患者人群一项品牌维拉帕米和仿制维拉帕米进行的随机、双盲，交叉研究显示：在1845岁年青健康受试者中，两者的AUC和Cmax基本一致在大于65岁老年高血压患者中，仿制

6、维拉帕米的AUC和Cmax分别比品牌维拉帕米高43和77，具有显著统计学差异，且患者服用仿制药后出现PR间期延长的现象现状：仿制药的审批只需证实其在健康受试者中与品牌药具有生物等效性即可局限性：患者体内的药代动力学特性受到饮食类型，胃肠道血流，菌群状态和合并症等诸多因素影响，与健康人群存在差异21S Sabatini, et al., Drug substitution in transplantation: a national kidney foundation white paper. American journal of kidney diseases 1999;33(2):389-

7、3972BL Carter et al., Differences in serum concentrations of and responses to generic verapamil in the elderly. Pharmacotherapy 1993;13(4):359-368.1生物等效结果不能有效反映个体药代动力学参数的显著变化情况现状：各国进行的生物等效性评估都是利用平均生物等效性方法， 即群体平均值在接受范围内局限性：群体平均值无法有效反映每个个体的生物等效性情况，每个受试者个体仿制药与品牌药的AUC和Cmax之比可能存在变异性一项在中国健康受试者中对仿制奥美拉唑与品牌奥

8、美拉唑进行的药代动力学研究显示：仿制奥美拉唑与品牌奥美拉唑等效：平均AUC和Cmax均无显著统计学差异（P0.05）就每个受试者个体而言，仿制奥美拉唑与品牌奥美拉唑的AUC和Cmax之比均存在高度变异性，波动幅度为59.8%-141.4%和52.9%-250.0%1ZS Dai et al., Study of omeprazole enteric-coated capsules on its pharmacokinetics and relative bioavailability in man. Clin JMAP 2002; 19(2): 125-128.1生物等效结果不能有效反映个体药

9、代动力学参数的显著变化情况受试者个体品牌和仿制奥美拉唑药代动力学曲线比较生物等效性在严格剂量药物中的应用严格剂量药物的特点：治疗剂量的范围狭窄，即治疗量（浓度）与中毒量（浓度）接近全身性血药浓度出现微小变动可导致药代动力学出现显著变化，无论是疗效还是药物毒性均存在陡峭的剂量应答关系过量或剂量不足均会导致严重的临床后果过量导致出现药物毒性剂量不足导致达不到临床疗效属于严格剂量的药物：免疫抑制药物：如MPA某些心血管药物：如地高辛某些抗癫痫药物：如拉莫三嗪某些抗凝药物：如华法令MPA AUC(g.h/ml)急排发生的可能性风险增加47%AUC降低20MPA具有陡峭的剂量应答关系MPA AUC在30

10、 - 60 g.h/ml的目标范围时，急排发生率为4% 到 17% MPA AUC为30g.h/ml时，急排发生率为17% 如果某仿制药的MPA AUC比骁悉降低20，即为24.6 g.h/ml时, 急排发生率的风险会增加近50%单凭生物等效性结果切换骁悉将会增加潜在风险MPA属于严格剂量药物MPA理想的血药浓度暴露范围1S Sabatini, et al., Drug substitution in transplantation: a national kidney foundation white paper. American journal of kidney diseases 19

11、99;33(2):389-3972MF Xie, et al., Suggestion on improving the quality control of narrow therapeutic range drugs. Drug Standards of China 2006;7(4):69-70.1、2不同剂型影响药物药代动力学特性MPA AUC(g.h/ml)急排发生的可能性风险增加47%AUC降低20MPA具有陡峭的剂量应答关系MPA AUC在30 - 60 g.h/ml的目标范围时，急排发生率为4% 到 17% MPA AUC为30g.h/ml时，急排发生率为17% 如果某仿制药的

12、MPA AUC比骁悉降低20，即为24.6 g.h/ml时, 急排发生率的风险会增加近50%MMF是严格剂量药物，理想剂型需要具有的稳定药代动力学特性MPA理想的血药浓度暴露范围1S Sabatini, et al., Drug substitution in transplantation: a national kidney foundation white paper. American journal of kidney diseases 1999;33(2):389-3972MF Xie, et al., Suggestion on improving the quality con

13、trol of narrow therapeutic range drugs. Drug Standards of China 2006;7(4):69-70.1、2MMF的抗排斥疗效与其代谢产物MPA的AUC、游离MPA水平等密切相关MMF的不良反应与其代谢产物MPA的Cmax、AUC和游离MPA水平过高密切相关胶囊片剂是MMF的最佳剂型，保证临床疗效和最低的不良反应溶解率（%）data on file 骁悉胶囊及片剂在胃液环境下10分钟内迅速溶解，生物利用度高达94%，吸收完全1. S Merlini et al., American Journal Transplantation 200

14、6; 6 (Suppl. 2): 480 Abstract 12262. S Merlini et al., American Journal Transplantation 2007; 7 (Suppl. 2): 347 Abstract 776 骁悉的药代动力学资料规律，在给药后2小时内出现的血药浓度第一个高峰，在给药后612小时因药物肝肠循环形成血药浓度第二个高峰胶囊片剂是MMF的最佳剂型，保证临床疗效和最低的不良反应肾移植受者术后6个月时骁悉的MPA药代动力学曲线分散片剂型不适用于严格剂量药物分散片定义：指在水中能迅速崩解均匀分散的片剂，又称水分散片(Water dispersible

15、 tablets)，简称分散片(Dispersible tablets)分散片的工艺：崩解剂、助流剂、粘合剂和原料辅料粒度会直接影响崩解时限、分散均匀性和溶出度，决定了分散片的药代动力学不稳定分散片剂型适用于具有下列特性的药物：难溶性药物以便加快吸收生物利用度低的药物毒副作用较小的药物有效和安全剂量范围较大的药物抗酸药物,例如法莫替丁等治疗胃溃疡药物用于老、幼和吞服固体剂型困难患者的药物MMF分散片DA骁悉的所有数据不适用于MMF分散剂型MMF分散片与骁悉胶囊片剂的药代动力学不完全相同口服15分钟后，MMF分散片的血药浓度比骁悉胶囊片剂高一倍！上市前审批尺度的差异仿制药不需要进行长期毒性研究由于生物等效性临床等效性，因此仿制药生物等效性研究结果无法祢补其大型临床数据的缺失生产工艺的差异生产原料、制剂、洁净程度标准的差异，可能导致药物