血栓栓塞性疾病诊断和治疗课件

1、血栓栓塞性疾病的诊断和治疗 中南大学湘雅二医院心内科 黄全跃发病率常见的血栓病心肌梗死（MI）缺血性脑梗塞（CI）外周血管病（PAD）静脉血栓栓塞（VTE）每种发病率均为1-3/1000人/年PAD发病率为心脑血管病的总和血栓是老年人死亡的第一位原因 发病率由于饮食不当、久坐的生活方式、吸烟、服用避孕药等因素而导致止血机制失调，血栓性疾病在年轻人中的发生率呈上升趋势血栓性疾病将使21世纪的医生面临新的挑战动脉粥样硬化血栓病:世界上首位死亡原因*(106)动脉粥样硬化血栓病 14感染性疾病 9肺部疾病 7癌症 6暴力死亡 5AIDS 3 血栓形成机理血流的变化：血流停滞与涡流血管壁的损伤：管壁破

2、损 胶原 血小板 凝血因 血栓 脂质沉积 微纤维 聚集 子释放 形成血流性质的改变：血小板数 凝血因子增多 抗凝物增多 纤溶物减少 副凝现象血管壁的抗凝作用血栓调理蛋白（TM）激活蛋白C 成APC，灭活FVa，FVIIIa组织因子途径抑制物（TFPI）抑制FXa和TF-VIIa 类肝素物质有浓缩AT-III在内皮表面的作用，后者中和F-IIa和Fxa的作用NO进入SMC，激活cGMP，血管扩张抑制平滑肌，抑制血小板、单核细胞、粒细胞与内皮黏附，抑制血小板聚集内皮细胞的抗凝作用内皮细胞分泌：前列环素 NO 抑制血小板聚集腺苷酸 抑制血小板活化和聚集TM 活化蛋白C，降解Fva，FVIIIa肝素

3、抑制凝血酶活性T-PA纤维蛋白溶解生理性止血机制血管受损血管收缩胶原微纤维XIIVII血小板黏附血小板释放（ADP，TXA2，PAF，IP3限制血流血小板聚集成栓凝血酶纤维蛋白促凝与抗凝系统平衡健康人促凝与抗凝系统处于平衡状态某些血浆凝血因子与血小板表面受体结合有利于形成少量凝血酶抗凝因子抑制凝血酶的生成血小板 纤溶酶活化凝血因子凝血抑制因子/调节因子 纤溶抑制因子/调节因子 AT-III PAI-1 蛋白C 2-抗纤溶酶 蛋白S HC-II 富组织鞍糖蛋白（HRGP）凝血活化（凝血酶生成）纤维蛋白溶解凝血与纤溶途径 内源性 外源性 纤溶酶原FIXa FVIIaFVIII 组织因子 PA （-

4、） X Xa TFPI （-） V 纤维蛋白 纤溶酶 PAI 凝血酶原 凝血酶 （-） 2抗纤溶酶 纤维蛋白原 纤维蛋白降解产物 凝血纤溶动脉粥样硬化的危险因素吸烟高血压高脂血症其他：糖尿病，高凝状态，高同型半胱氨酸脂肪条纹动脉粥样硬化斑块氧化应激反应 中和NO活性促进单核细胞衍生的巨嗜细胞浸润血管壁动脉粥样硬化血栓形成机制动脉粥样硬化和血栓形成的第一步：受损血管壁对脂质的炎症和增殖反应；血小板和白细胞与内皮黏附增加第二步病理生理改变：血流和血管壁的动力学影响促使血小板血栓形成PDGF、FGF加重内皮损伤第三步病理生理改变：斑块破裂、凝血活化导致阻塞性血栓形成动脉粥样硬化的主要临床表现 一过性

5、脑缺血（TIA） 缺血性脑卒中 缺血性猝死 心绞痛（稳定，不稳定） 心肌梗死 间歇性跛行 严重缺血、静息性疼痛，发绀、坏死临床血管综合征不稳定性心绞痛（UA）心肌梗死（MI）缺血性脑卒中（CI）外周动脉疾病（PAD）什么是动脉粥样硬化血栓形成？动脉粥样硬化血栓形成的特征是突然（不可预测的）动脉粥样硬化斑块破损（破裂或者侵蚀），导致血小板活化和血栓形成 动脉粥样硬化血栓形成构成引起心肌梗死、缺血性脑卒中和血管性死亡事件的病理基础动脉粥样硬化血栓形成事件的危险性不可预料，持续终生动脉粥样硬化的病理过程斑块破裂微血管阻塞栓塞动脉粥样硬化血栓形成和微循环动脉粥样硬化血栓形成: 具共同病理基础的进展性过

6、程UAMITIA/脑缺血严重下肢缺血心血管死亡稳定性心绞痛,间歇性跛行临床无症状正常脂肪条纹纤维斑块粥样硬化斑块斑块破裂血栓形成动脉粥样硬化血栓形成的表现多见于同一病人一个以上的动脉血管床*1冠状血管病脑血管病外周动脉疾病24.7%3.8%11.8%29.9%3.3%7.4%19.2%动脉粥样硬化血栓形成以突然的斑块破裂导致血小板活化和血栓形成为特征1 动脉粥样硬化血栓形成是所有血管疾病主要临床表现共同的病理联系：心肌梗死、缺血性脑卒中和外周血管疾病2某一血管床具有动脉粥样硬化的临床表现病人，不但同一动脉分布区复发事件增加，而且其他血管床发生缺血时间的危险也增加3动脉粥样血栓形成是世界范围内死

7、亡的主要原因4血小板和动脉粥样硬化血栓栓塞性疾病的预防血小板在血栓形成中起着中心和关键的作用 在动脉粥样硬化斑块上启动血栓形成抗血小板药物可阻止破裂斑块表面富含血小板的血栓形成预防血栓形成可预防各类急性血管性事件(MI,IS,PAD)的发生抗血小板药物血栓素 A2 抑制剂乙酰水杨酸 (ASA)磷酸二酯酶抑制剂潘生丁糖蛋白(GP) IIb/IIIa阻滞剂 胃肠外用药: 阿昔单抗、eptifibatide, tirofibanADP-受体拮抗剂氯吡格雷（波立维） 噻氯匹定（抵克力得）血栓的分类及组成白色血栓： 血小板聚集体 + 纤维蛋白交联体 这种血栓主要是由血小板聚集所组 成，前提是血管内膜受损

8、，血小板 聚集粘附并释放促凝物，故在血小 板聚集体表面往往覆盖以纤维蛋白， 称为白色血栓，常见于动脉硬化斑 及动脉炎症部位。红色血栓：纤维蛋白交联体 + 红细胞混合血栓：血小板 + 红细胞 + 白细胞 + 纤维蛋白交联体血小板参与启动血栓形成过程Von Willebrand 因子Gp IIb / IIIa 复合物血小板纤维蛋白原纤维蛋白原血小板粘附斑块破裂血小板激活血小板聚集GPIIb/IIIa受体拮抗剂凝血酶ADPTXA2水蛭素肝素噻氯匹定氯吡格雷阿司匹林长期抗血小板治疗减少动脉粥样硬化血栓形成事件 ATC研究（抗血小板临床试验荟粹研究）抗血小板治疗随机对照临床试验荟萃分析显示 心梗患者 服

9、用阿司匹林可减少25的再梗和死亡 剂量范围：阿司匹林75325mg/日3050的患者出现抵抗，或不能耐受阿司匹林，此时 波立维是很好的替代药物耐受阿司匹林的，阿司匹林波立维效果更佳获益和风险的证据水平最弱的 尚未系统化的个人经历和轶事 文献对照 历史性对照 同期非随机对照 随机化 所有相关随机试验的系统回顾最强的强有力的临床证据: 抗血栓试验专家合作研究1 Antithrombotic Trialists Collaboration11目的:在闭塞性血管事件的高危病人确定抗血小板治疗的效果回顾287项研究:135,000 病例对照抗血小板与安慰剂治疗77,000 病例对照不同的抗血小板治疗主要

10、后果衡量:严重的血管事件: 非致死心肌梗死, 非致死中风, 或心血管死亡Antithrombotic TrialistsCollaboration: 抗血小板治疗对血管事件的效果*1类别 % 比值下降急性心肌梗死急性脑卒中 先前的心肌梗死 先前的脑卒中/短暂脑缺血发作其他高度危险冠状动脉疾病(如不稳定性心绞痛、心衰)外周动脉疾病(如间歇跛行) 22% 2栓塞高度危险 (如房颤)其他 (如糖尿病) 所有试验 0 0.5 1.0 1.5 2.0 抗血小板更好 对照更好高危病人抗血小板治疗对血管事件的效果治疗 有数据的试验数 病人数 % 比值比下降所有试验 195 144,051 251任何阿司匹林

11、剂 64 59,395 231潘生丁 15 5,430 161抵克立得 42 5,430 321氯吡格雷* 1 19,185 302阿斯匹林抵抗阿斯匹林抵抗的实验室标准：血小板聚集试验10umol/LADP：血小板聚集率70%5*10-3mg/ml花生四烯酸：血小板聚集率20%阿斯匹林抵抗的相关因素：年龄，性别吸烟情况Hb水平缺血性心肌病，高脂血症阿斯匹林的剂量阿斯匹林抵抗检测方法 TXA2的代谢产物11-脱氢-TXB2 血小板聚集率 血小板功能仪（PAF-100）测定血小板聚集 阿斯匹林抵抗的机制用药剂量：尚不明确阿斯匹林抵抗与的确切关系剂量COX-2的可能作用：阿斯匹林抑制COX-1/CO

12、X-2=170：1，炎症情况下， COX-2表达增强10-20倍；花生四烯酸存在跨细胞代谢，血小板以外的途径其他血小板活化途径的可能作用：ASA不能阻断脂氧化代谢途径花生四烯酸凝血酶，5-HT，ADP剪切力-血小板血小板第4因子4介导应力抵抗的单核细胞内皮细胞俘获血小板源生长因子 (PDGF)1 诱导平滑肌细胞增殖CD154 (CD40 配体)1,4调节巨噬细胞和平滑肌细胞功能RANTES2影响巨噬细胞粘附于内皮细胞血栓反应蛋白1与细胞表面受体相互作用转化生长因子-5刺激平滑肌细胞生物合成一氧化氮3作用于单核细胞、白细胞、内皮细胞和平滑肌细胞氯吡格雷:新型抗血小板药物（新型ADP受体拮抗剂）H

13、SCl, H2SO4NCOOCH3波立维和阿司匹林的协同作用模式1氯吡格雷ADPADPGPllb/llla(纤维蛋白原受体)阿司匹林TXACOX胶原、凝血酶TXA激活COX (环氧化酶)ADP (二磷酸腺苷)TXA2 (血栓素 A2)ASA联合氯吡格雷对血栓形成的协同作用1-100-80-60-40-20005101520253035404550时间 (分钟)血流 (降低%)氯吡格雷+ ASA (10 mg/kg +10 mg/kg)氯吡格雷 (10 mg/kg)ASA (10 mg/kg)安慰剂波立维 独特的抗血小板制剂血小板激活通道血小板 纤维蛋白结合点TxA2凝血酶ADP血小板激活纤维蛋

14、白原波立维阻断ADP受体血小板波立维ADPADP纤维蛋白结合位点纤维蛋白原纤维蛋白原结合减少通过选择性抑制ADP与其受体结合发挥作用阻断血小板聚集的进程 波立维的药理学吸收(口服): 快速，不受食物或者抗酸药物影响代谢: 快速和广法的肝脏代谢半衰期: 8小时 (但对于血小板具有不可逆的抑制效果，血小板的寿命大约为710 天)排泄: 5 天后 50%出现在尿中， 46%通过大便标准剂量: 75 mg每天一次 负荷剂量300 mg 能快速起作用3小时内提供全部的抗血小板效果波立维的药理学 波立维与心血管病人任何经常处方药物没有明显的不良药物-药物相互作用; 在同时服用其他药物的病人，波立维超过阿司

15、匹林的好处依然维持当与其他抗血栓药物(华法林、肝素等)同时应用时，应当注意氯吡格雷的剂量选择: 75mg o.d.（氯吡格雷治疗症状性动脉粥样硬化病人的剂量反应曲线（用 5M ADP诱导血小板凝聚抑制的稳定状态测定） (Boneu and Destelle 1996). C = 氯吡格雷; T = 噻氯匹定. ）N=20N=20N=21N=30N=21N=11N=22N=20N=20N=19N=24N=19N=17N=20DAY 7DAY 28clopidogrelplacebo10 mg25 mg50 mg75 mg100 mg250 mg b.i.d.-20-100102030405060

16、Mean % InhibitionPlatelet AggregationPlatelet AggregationticlopidineAntithrombotic Trialists Collaboration: 结论 (I)所有危险病人都应该考虑常规抗血小板治疗在广泛的高危病人抗血小板治疗降低严重血管事件:急性脑卒中和急性心肌梗死 (MI)先前的脑卒中/短暂脑缺血发作和先前的心肌梗死冠状动脉疾病 (如不稳定性心绞痛、心衰)外周动脉疾病 (如间歇跛行)栓塞高危 (如房颤)其他高度危险因素 (如糖尿病)1抗血小板治疗应当长期维持2,3Antithrombotic Trialists Colla

17、boration: 结论 (II)长期使用低剂量阿司匹林 (75150 mg /天) 与较高剂量的阿司匹林一样有效1 按照危险性下降的标准，ADP受体拮抗剂（抵克力得和波立维）是唯一已经显示优于阿司匹林的抗血小板制剂1,2 在阿司匹林的基础上加用第二个抗血小板药物 (如氯吡格雷* 或者一种 GPIIb/IIa 拮抗剂)带来额外的更多获益1非ST段抬高的急性冠状动脉综合征的治疗CURE试验的结果提示：不论处理策略和治疗计划的差异，对所有适合的不稳定性心绞痛/非Q波性心肌梗死患者，均应尽早开始并长期应用波立维治疗在非ST段抬高的急性冠状动脉综合征患者，无论是否介入治疗，阿司匹林+波立维治疗应视为新

18、的标准治疗血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂是血小板最终被激活而聚集并结合纤维蛋白形成血栓的关键受体制剂分类阿昔单抗：单克隆抗体 12-24小时整和素：肽类化合物 20-72小时替罗非班：非肽类化合物 36-96小时目前主张ACS患者准备性PCI的应在术前开始输注GPIIb/IIIa受体拮抗剂，手术后继续应用12-96小时抗凝治疗 肝素为不同长度的硫酸粘多糖的异源混合物，为未分馏的肝素（UFH），分子量2000-15000肝素与AT-III结合后增加抗凝血酶与Xa因子的亲和力，降低Xa因子的活性同时结合凝血酶（IIa），形成三联复合物抗凝血酶还可抑制因子IXa、XIa和XIIa肝素具有抗Xa

19、 和IIa活性的作用汇总分析显示：在使用阿司匹林的基础上用于ACS 可降低死亡和MI相对危险23%使用方法：5000IU iv，继 而7000IU/h，aPTT1.52.5抗凝治疗 低分子肝素为UFH通过化学分解或酶催化裂解等方法制成的分子量较小的肝素片段，4000-6000抑制Xa/IIa活性之比为2 ：14 ：1，明显高于普通肝素4个大规模的临床研究显示：对不稳定性心绞痛或非Q波性心肌梗死患者，低分子肝素皮下注射在预防死亡、MI和再发心绞痛方面至少与UFH静脉滴注疗效相等或更加优秀不需要监测凝血指标，应用方便调 脂 治 疗调脂治疗是血栓高危人群的重要治疗手段心梗二级预防的重要内容确立性冠心

20、病冠心病等危症启动降脂治疗的一般标准：TC 190 mg/dl (4.9 mmol/l) 和或LDL-C 115 mg/d1 (2.97 mmol/1) HPS研究提示他汀治疗应扩展到那些血脂水平更低的患者，包括老年人2004年新资料表明：the lower,the betterHDL-C低的患者在LDL-C达标后，应考虑贝特类药物调脂治疗的临床试验4SCARE LIPIDWOSCOPSAFCAPS/TexCAPS冠心病高胆固醇水平冠心病无冠心病高胆固醇水平无冠心病一般胆固醇水平低HDL胆固醇水平基础 LDL终点LDLLDL下降幅度（%）事件 %1881391501921501229411214211535322526233423243135调脂治疗在脑梗塞中的应用日益得到重视在周围血管病中的应用远不如在CHD中的应用周围动脉疾病是全身血栓栓塞性疾病的主要征象与MI、卒中、下肢功能受损和无症状性颈动脉狭窄危险增加有关症状：间歇性跛行、休息痛、组织坏死；但是多数病人症状不典型周围动