癫痫治疗的新进展_课件

1、癫痫治疗的新进展北京协和医院吴立文 新诊断癫痫患者的初始用药 多药联合治疗 药物遗传学与抗癫痫药物的选择 新诊断癫痫患者的初始用药 多药联合治疗 药物遗传学与抗癫痫药物的选择初始单药治疗是否癫痫？何种类型？是否治疗？何时开始治疗？如何治疗？是否癫痫？完整的病史采集常规EEG、MRI（或CT）视频脑电图（ EEG-video monitoring ）监测发作非痫性发作：心因性发作、应激、缺乏睡眠、药物滥用等是否治疗？基于患者特征个别评估治疗的风险-效益是决定是否治疗的关键是否存在复发危险因素也是决定治疗与否的关键因素首次痫性发作后复发的危险因素有：症状性发作、EEG异常、发作持续时间超过10 m

2、in、部分性发作、睡眠中发作大多数人认为在癫痫第二次自发性发作后即应给予AED治疗Johannessen SI, et al. Drugs. 2006; 66 (13): 1701-1725治疗时的药物选择癫痫发作类型抗癫痫药物的特性药物不良反应患者的其他合并疾病对于新诊断的患者中难以确定癫痫发作类型的，推荐用广谱抗癫痫药物患者年龄老年患者对加巴喷丁和拉莫三嗪的耐受性较好对于儿童新发部分性癫痫患者，奥卡西平有较好的疗效和耐受性Garcia-Morales I, et al. Neurologist. 2007;13(6 Suppl 1):S20-S28. Johannessen SI, et

3、al. Drugs. 2006; 66 (13): 1701-1725传统抗癫痫药物19世纪末：第一个抗癫痫药物西托溴铵，因副作用大而停用1912年：苯巴比妥用于癫痫的治疗，沿用至今1938年：苯妥英上市，但对失神发作无效1945年：三甲恶唑烷二酮首个用于失神发作的治疗1945-1960年：相继产生化学结构相似的衍生物用于不同类型癫痫发作的治疗1960-1974年：地西泮用于癫痫的治疗，尤其是癫痫持续状态1974年：卡马西平上市1978年：丙戊酸应用新型抗癫痫药物的背景和理由传统AEDs的不足或缺陷部分患者癫痫发作控制不满意不良反应，或药物相互作用明显有肝酶诱导作用的AEDs：PHT、PB、C

4、BZ、PRM有肝酶抑制作用的AEDs：VPA医生和病人的愿望有效耐受性好长期用药不良反应小对病人的生活质量无不良影响社会经济发展和科学技术进步的结果新型抗癫痫药物自1989年已在欧洲或美国获得批准使用的新型AEDs批准时间 (年)药品通用名第一个批准的国家1990Lamotrigine (拉莫三嗪）爱尔兰1990Oxcarbazepine (奥卡西平)丹麦1989Vigabatrin (氨己烯酸)英国1993Felbamate (非氨酯)美国1994Gabapentin (加巴喷丁)美国、英国1995Topiramate (托吡酯)英国1996Tiagabine (噻加宾)法国1999Leve

5、tiracetam (左乙拉西坦)美国2000Zonisamide (唑尼沙胺)美国2004Pregabalin (普瑞巴林)欧盟2007Stiripentol (司替戊醇 )欧盟2007Rufinamide (卢非酰胺)欧盟2008Lacosamide欧盟Shorvon SD. Epilepsia, 2009; 50( Suppl 3): 93-130.其他正在研究、尚未被批准的AEDs药物名称简介现有药物的结构类似物Brivaracetam (UCB 34714)与LEV结构相似，比LEV结合SV2A蛋白能力更强，同时具有阻断Na+通道的作用Eslicarbazepine acetateC

6、BZ衍生物，与CBZ的代谢不同，避免了10, 11-环氧化物阶段Valprocemide与VPA结构类似T2000与PB结构类似Carisbamate (RWJ333367)氨基甲酸衍生物，已于09年在欧洲被批准用于难治性癫痫的治疗全新结构的药物Retigabine作用于电压门控K+通道，影响M型K+电流，已进入期临床试验阶段LosigamoneB甲氧基丁烯酸内酯物质，已进入期临床试验阶段Shorvon SD. Epilepsia, 2009; 50( Suppl 3): 93-130. 新诊断癫痫患者的初始用药 多药联合治疗 药物遗传学与抗癫痫药物的选择多药联合 vs 单药治疗选择单药治疗的

7、癫痫患者中仍有约40%不能有效控制发作单药治疗还是多药治疗的争议随着1989年新药上市后已日趋炙热普查中发现接受多药治疗的癫痫患者占20%-51%，而以医院为基础的调查中发现接受多药治疗的患者甚至高达65% Kwan P, et al. Combination therapy in epilepsy: when and what to use. Drugs 2006; 66 (14): 1817-1829 Deckers C. Overtreatment in adults with epilepsy. Epilepsy Res.2002;52: 43-52多药联合的优缺点毒性：Lammers

8、等发现若药物负荷（每日处方剂量与规定每日剂量的比率）相同，与单药治疗相比，多药联合并不会增加药物与剂量相关的毒性AEDs间的药代动力学相互作用传统药物如苯巴比妥、苯妥英、卡马西平等均可诱导CYP酶，而使通过CYP450代谢的药物血药浓度下降、疗效降低相比之下，新型AEDs如左乙拉西坦、加巴喷丁、普瑞巴林等一般与CYP酶作用微弱，对其他AEDs的代谢影响并不明显协同作用不同作用机制的AEDs联合时，疗效可能增强Kwan P, et al. Drugs 2006; 66 (14): 1817-1829 何时开始联合治疗？治疗起始时试验：130例新诊断成人癫痫患者随机接受相同药物负荷的卡马西平（40

9、0mg/d，药物负荷=0.4）单药治疗或卡马西平（200mg/d，药物负荷=0.2）与丙戊酸（300mg/d，药物负荷=0.2）联合治疗12个月两组患者中因不良反应而停药的患者比例：多药治疗 14% ，单药治疗22%两组中未退出试验的患者比率： 多药治疗组高于单药治疗组（尚未达统计学意义）Kwan P, et al. Drugs 2006; 66 (14): 1817-1829Deckers CL, et al. Epilepsia 2001; 42: 1387-1394何时开始联合治疗？一次单药治疗失败后一项涉及欧洲和地中海10个国家的国际调查显示，23%-67%的医生在首次单药治疗失败后选

10、择了多药联合治疗部分研究发现，一次单药治疗失败后继续换用另一种单药治疗还是开始多药治疗，在疗效和安全性方面并无差异一次以上单药治疗失败后 缓解患者百分比Kwan P, et al. Drugs 2006; 66 (14): 1817-1829 Mohanraj R, et al. Eur J Neurol. 200;13(3):277-282. 研究发现2次单药治疗失败后再继续单药治疗的失败比率极大（见右图），因此，多推荐此时应用多药治疗较为适宜如何联合治疗效果更好?无发作患者比率 横向研究，193名经单药治疗无效的癫痫患者接受多药联合方案治疗 本研究中，最常用的联合方案为拉莫三嗪+丙戊酸、卡

11、马西平+托吡酯、奥卡西平+托吡酯、奥卡西平+左乙拉西坦及卡马西平+噻加宾（n=135）（n=50）（n=8）2种AEDs联合是治疗单药难治性癫痫的一种较为有效的方案药物联合方案P 16倍）更为显著，但同时并不增加这些药物不良反应的发生风险现人们正在研究一种新的联合方案，即通过调节脑内药物运载体如P-糖蛋白来增加皮质内AEDs浓度，以增强AEDs的疗效新一代特异性P-糖蛋白抑制剂tariquidar (XR9576)，与苯巴比妥联用时可增强苯巴比妥的疗效Kwan P, et al. Drugs. 2006; 66 (14): 1817-1829 Kaminski RM, et al. Epile

12、psy.2009; 50(3): 387-397 新诊断癫痫患者的初始用药 多药联合治疗 药物遗传学与抗癫痫药物的选择药物遗传学癫痫症状相同、诊断一致的患者，服用同一种类、相同剂量的AEDs，为何对治疗的反应各不相同？可能原因：患者间的遗传差异药物遗传学：检测个体间基因的差异对药物反应的影响，帮助临床医生了解这些规律，以便能在用药前选择合理的药物应用药物遗传学可使AEDs治疗后出现不良反应、发作未能控制（耐药）或两种情况同时存在的患者比例下降40-50%Szoeke CE, et al. Lancet Neurol. 2006 Feb;5(2):189-196 遗传变异及对AEDs的反应药物运

13、载体与多药抗性基因(MDR1)表达有关的P-糖蛋白为一输出药物的运载体，可转运各种AEDs，现认为该蛋白是导致AEDs耐药的原因之一多项研究均证实癫痫耐药患者的脑组织内P-糖蛋白的mRNA及蛋白表达均较高药物代谢与CYP2C9或CYP2C19基因的野生型（正常）等位基因患者相比，弱代谢型等位基因患者对苯巴比妥、苯妥英、丙戊酸的代谢减弱Szoeke CE, et al. Lancet Neurol. 2006 Feb;5(2):189-196 遗传变异及对AEDs的反应终末器官靶点钠通道基因1亚单位（ SCN1A ）的突变与家族性和散发性癫痫有关免疫遗传炎症介质，如HLA基因和肿瘤坏死因子(TN

14、F)，在AEDs的不良反应中有重要作用如，由卡马西平引起的Stevens-Johnson 综合征与患者是否存在遗传标记HLA-B*1502密切相关Szoeke CE, et al. Lancet Neurol. 2006 Feb;5(2):189-196 遗传变异及对AEDs的反应研究设计人群基因/蛋白研究结果 膜运载体Zimprich, 2004回顾性、病例对照193 例癫痫患者，228例对照MDR1与对AEDs治疗有效的患者相比，治疗无效的患者中MDR1 1236C-2677G-3435C 单倍型的比例较高钠通道Tate, 2005回顾性病例系列706例癫痫患者 (425例卡马西平，281

15、例苯妥英)SCN1A内含子5 (91) 内SCN1A 的多态性与卡马西平和苯妥英的最大剂量增加有关Remy, 2003电生理10例颞叶癫痫患者和3例对照患者SCN对卡马西平耐药的患者，海马部位Na+通道阻断缺失神经递质受体Gambardella, 2003前瞻性、病例对照141例颞叶癫痫患者，372例健康对照GABA B (G1465A多态性）存在变异A多态性的患者出现耐药现象和发生内侧颞叶癫痫的风险增加候补基因中变异基因型与AEDs的代谢和疗效间关系的研究举例Szoeke CE, et al. Lancet Neurol. 2006 Feb;5(2):189-196 药物遗传学的前景根据个体基因型预测患者对药物的反应、指导治疗，将显著改善患者的健康状况和生活质量药物遗传学