医学课件肿瘤内科治疗副反应及处理

1、肿瘤内科治疗的副反应及处理肿瘤内科治疗考虑的问题诊断、分期、状况治疗方案副反应的处理疗效评价伴随症状的处理EASY肿瘤内科治疗副反应的处理分类化疗的不良反应放疗的不良反应靶向治疗的不良反应免疫治疗的不良反应不良反应的分类恶心呕吐骨髓抑制肝功能损伤肾功能损伤心脏毒性神经毒性粘膜炎过敏脱发膀胱炎肺功能损伤性功能损伤继发性肿瘤恶心 呕吐预期性呕吐Anticipatory急性呕吐Acute 迟发性呕吐 Delayed化疗24 hours突发性呕吐难治性呕吐具有中高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续3天CINV类型Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting

2、(CINV):化疗导致的恶心呕吐恶心呕吐的分级： CTC-AE 3.0版不良事件12345恶心食欲丧失，饮食习惯没有改变口腔摄入量减少，没有明显的体重下降、脱水或营养不良；需要静脉输液24小时口腔摄入的卡路里或液体不足；需要静脉输液、管饲饮食或TPN 24小时危及生命的后果死亡呕吐24小时内发作1次24小时内发作25次；需要静脉输液90%MODERATE(中度致吐风险) 30-90%AC方案(蒽环类+环磷酰胺)顺铂 50 mg/m2环磷酰胺 1500 mg/m2卡莫司汀 250 mg/m2六甲蜜胺氮烯咪胺氮芥丙卡巴肼(口服)链脲霉素顺铂 75 mg/m2伊立替康长春瑞滨 (口服)阿霉素表阿霉素

3、环磷酰胺1500 mg/m2环磷酰胺 (口服)异环磷酰胺白消安 4 mg/d阿糖胞苷 1 g/m2阿扎胞苷白介素-2 12-15 万U/m2三氧化二砷苯达莫司汀柔红霉素洛莫司汀卡莫司汀250 mg/m2Vp-16 (口服)伊达比星伊马替尼 (口服)放线菌素D美法仑 50 mg/m2甲氨蝶呤 250-1000 mg/m2替莫唑胺 (口服)氨磷汀 300 mg/m2可能导致恶心呕吐的化疗药物LOW (轻度致吐风险) 10- 30%MINIMAL (轻微致吐风险) 10%紫杉醇多西他赛 (iv & 口服)吉西他滨卡培他滨培美曲塞CPT-11VP-165-Fu阿糖胞苷 (低剂量) 100-200 mg

4、/m2甲氨蝶呤 50-250 mg/m2丝裂霉素氨磷汀300 mg/m2多柔比星脂质体贝沙罗汀米托蒽醌尼罗替尼紫杉醇-白蛋白纳米粒VorinostatIxabepilone西妥昔单抗曲妥珠单抗利妥昔单抗吉妥珠单抗阿仑珠单抗贝伐单抗吉非替尼索拉非尼舒尼替尼拉帕替尼达沙替尼厄洛替尼长春碱长春新碱长春瑞滨美法仑 (口服低剂量)甲氨蝶呤50 mg/m2羟基脲 (口服)博来霉素-干扰素奈拉滨氟达拉滨克拉屈滨地西他滨来那度胺喷司他丁PanitumumabTemsirolimus沙立度胺硫鸟嘌呤 (口服)戊柔比星白消安苯丁酸氮芥 (口服)地尼白介素2右丙亚胺门冬酰胺酶硼替佐米恶心呕吐的相关因素药物的种类及剂

5、量用药的途径：全身局部动脉用药静脉用药肌注腹腔 胸腔膀胱外用全身静脉用药局部动脉再次初次，无饮酒史有饮酒史 年轻年老，女男联合应用单独使用焦虑/忧郁者多见恶心呕吐的治疗机制及特点（1）多巴胺受体D2阻断剂：灭吐灵 阻断多巴胺D2受体，弱5-HT3受体拮抗剂，促进胃蠕动13mg/Kg静脉注射，提前0.51小时使用副反应30%：镇静7.6%、腹泻6.8%、头痛5.8%、锥体外系症状5.9%锥体外系反应(Extrapyramidal Reactions)表现为舌头在口内摆动牙磨动、颌紧锁、坐立不安、肢体不自主摆动(静坐不能)、控制眼球活动肌肉痉挛(眼球转动性危像)、颈部肌肉痉挛(斜颈、颈扭伤)、肌张

6、力障碍(运动严重紊乱)与苯海拉明及地塞米松合用，增效，减轻锥体外系症状主要对迟发性呕吐有效恶心呕吐的治疗机制及特点（2）皮质类固醇激素：地塞米松、甲基强的松龙抗吐机制不明，可能是稳定CTZ膜受体地米520mg，甲强2080mg，提前半小时使用不单独作用，与其他止吐药合用，明显提高疗效短时间应用毒性较低，不影响抗肿瘤作用恶心呕吐的治疗机制及特点（3）抗组胺受体H1类药物非那根苯海拉明扑尔敏主要作用：镇静、对抗锥体外系症状恶心呕吐的治疗机制及特点（4）5-羟色胺3受体拮抗剂，高效低毒提前作用与激素合用明显提高疗效对急性呕吐及迟发性呕吐均有效注意副反应的处理：便秘便秘的处理：提前预防使用，多吃香蕉、

7、黄瓜等水果可用药物及方法：新清宁、麻仁润肠丸、果导片、乳果糖口服液、福松粉、番泻叶、复方芦荟胶囊、香油等两天：开塞露三天：硫酸镁：甘油：盐水=1：2：3灌肠5-HT3受体拮抗剂上市历史 分代英文名通用中文名（商品名）研发与上市公司首次上市时间上市国家国内上市时间第一代短效5-HT3受体拮抗剂Ondansetron昂丹司琼 ( 枢复宁)葛兰素史克1991英美1995Granisetron格拉司琼 (凯特瑞)罗氏1994美国1996Tropisetron托烷司琼 (呕必停)诺华1992瑞士1997Azasetron阿扎司琼 (苏罗同)日本吉富制药1995日本1998Ramosetron雷莫司琼 (

8、奈西雅)日本山之内1996日本2003Dolasetron多拉司琼法国sanofi-aventis公司1997澳大利亚、美国无第二代长效5-HT3受体拮抗剂Palonosetron帕洛诺司琼瑞士Helsinn Healthcare2003美国2008目前FDA批准上市的产品有4个：昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼、帕洛诺司琼第一代5-HT3受体拮抗剂的特点与5-HT3受体的亲和力相似,半衰期均9小时肝肾功能异常不必调整剂量个体差异大,建议用最小有效剂量 对急性恶心/呕吐疗效确切,完全控制率(CR): 高剂量顺铂:48%-73% 中致吐性抗癌药物:60%-85%对迟发性呕吐控制不佳: CR率:28%

9、对预期性恶心/呕吐控制不佳常见的副作用: 头晕/头痛,腹部不适,便秘, 嗜睡,腹泻,偶有转氨酶升高Ondansetron第一个作用于5-HT3受体的高选择性拮抗剂对含DDP或不含DDP化疗的止吐作用优于大剂量胃复安(74%：54%)对放疗引起的呕吐有高效作用(100%)耐受性好，不引起锥体外系反应不良反应：头痛(6%)、便秘(2%)Ondansetron疗效急性呕吐有效率(CR+Major) Ondan (%) 胃复安(%) P值DDP 73 41 0.001非DDP 74 54 0.001放疗 100 70 0.001迟发性呕吐的有效率(CR+Major) Ondan (%) 胃复安(%)

10、P值DDP 53 59 0.485非DDP 83 66 0.001放疗 92 79 0.081Granisetron与5-HT3受体亲和性特别高起效快，可在呕吐期间使用对强致吐性药物有很好的抗吐作用可连续使用多周期，耐受性高剂量单一，不需调整，使用方便病人愿意选择无锥体外系反应不良反应：头痛、便秘、皮疹、肝酶第二代5-HT3受体拮抗剂的特点与5-HT3受体的亲和力较已有的其它5-HT3拮抗剂强30-100倍药物血浆半衰期长达40小时临床疗效: 对急性恶心/呕吐的控制率并不优于第一代拮抗剂, 对中度和重度致吐性化疗药物所致迟发性呕吐的控制率明显好于第一代拮抗剂副作用与第一代5-HT3受体拮抗剂相

11、似FDA批准的适应症 2003.7.25 中高致吐性化疗药物引起的急性呕吐 中重度致吐性化疗药物引起的迟发性呕吐 2008.2.9 术后恶心呕吐药理药代小结帕洛诺司琼独有的三环骨架和刚性立体结构纯手性药物变构性拮抗剂与5-HT3受体的高亲和力与5-HT3受体的高选择性优越的药代动力学超长的半衰期(40h)药物代谢稳定性高药物相互作用小强效长效高安全性低剂量老年儿童心血管疾病患者帕洛诺司琼治疗中度恶心呕吐Study 1_帕洛诺司琼 VS 昂丹司琼(N=570)患者一般情况(两组分配平衡)MEC止吐药(化疗前30min IV)联合用药72%女性DDP50mg/m帕洛诺司琼0.25mg iv d1（

12、n=189）无地塞米松57%乳腺癌CTX25mg/m59%非首次化疗MTX250mg/m昂丹司琼 32mg iv d1（n=185）CBP* * 帕洛诺司琼0.25mg VS 昂丹司琼 P= 0.0003* 帕洛诺司琼0.75mg VS 昂丹司琼 P 0.05治疗组N延迟期CRP值CR相对提高第2-5天帕洛诺司琼 18974%0.05延迟期(D2-5)42%:41%:29%P0.05延迟期(D2-5)57%:45%P0.001帕洛诺司琼 0.75mg iv d1格拉司琼 40g/kg iv d1Study 3:帕洛诺司琼 0.25mg d1+DEXVS 昂丹司琼+DEXStudy 4:帕洛诺司

13、琼 0.75mg d1+DEXVS 格拉司琼+DEX45%27%治疗恶心呕吐的体会止吐药物联合作用： 前期：第1或2代5-HT3受体拮抗剂+地塞米松 后期：第2代5-HT3受体拮抗剂+灭吐灵+地塞米松口服（Granisetron及Tropisetron）和静脉联合使用注意药物使用细节： 副作用处理 抑酸药的使用急性呕吐和迟发性呕吐分别对待注重首次治疗的影响严重的呕吐：多种方法合用（2代+灭吐灵+非那根+地塞米松）、（丙泊酚咪达唑仑）等骨 髓 抑 制血液成分的半衰期： RBC（weeks）、PLT（days）、WBC（hours） 慢、少 快、多分级：CTC-AE 3.0版12345血红蛋白 1

14、00 g/L100 80g/L80 65 g/L65 g/L死亡白细胞 3.0 x 109 /L3.0 2.0 x 109 /L2.0 1.0 x 109 /L1.0 x 109 /L死亡中性粒细胞 1.5 x 109 /L1.5 1.0 x 109 /L1.0 0.5 x 109 /L0.5 x 109 /L死亡血小板 75.0 x 109 /L75.0 50.0 x 109 /L50.0 25.0 x 109 /L25.0 x 109 /L死亡骨髓抑制近期反应：CTX中期反应：VCR、NVB、VP16、CBP延期反应：MMC、TMA、CPT-11轻度毒性：5-Fu、MTX、PTX中度毒性：

15、DDP、CTX、IFO、PEM重度毒性：CBP、DTX、VP16、ADM、EPI、 NVB、CPT-11、TOPECOG 1594 血液学毒性Arm A顺铂/泰素%Arm B顺铂/健择%Arm C顺铂/泰索帝%Arm D卡铂/泰素%NGr 3/4 白细胞减少Gr 3/4 血小板减少Gr 3/4 贫血29018/573/212/128023/3919/29*28/1*28920/492/114/228421/438/29/1*p0.05.Arm ANo. TrialsNo. Pts.Gr 4AGCGr 4PltGr 3Neuro泰素 +卡铂5110315%0%15%双氟胞苷 + 顺铂611442

16、5%18%11%多西他赛+ 顺铂384335%0%6%诺维本 + 顺铂5121530%0%9%晚期或转移性NSCLC一线治疗重要协作组研究集合分析：不良反应结果安全性%Placebo + Cis-Gem Bev 7.5 + Cis-GemBev 15 + Cis-Gem任何 Gr 35 不良事件 757681严重不良事件353544不良事件导致的死亡445中性粒细胞减少324036血小板减少232723贫血141010虚弱365呕吐479高血压269鼻衄 123ASCO 2007 Manegold C et al., Abstract #LBA7514NSCLC: First-line tre

17、atmentBev+Cis+Gem治疗化疗初治进展 /复发NSCLC晚期非小细胞肺癌在吉西他滨加卡铂诱导化疗后即刻与延迟给予多西他赛比较的 III期研究即刻对比延迟泰素帝: 毒性级毒性即刻泰素帝延迟泰素帝血小板减少 1.40中性粒细胞减少26.128.6发热性中性粒细胞减少 2.81.1贫血 0.70疲乏 9.23.3腹泻 0.74.4Fidias 等. ASCO 2007. LBA7516.晚NSCLC 2-线Pemetrexed vs DTX毒性骨髓抑制的处理正确的使用化疗药：剂量、时间剂量的调整：各种方案不同 度骨髓抑制一般不调整 度75%、度50%骨髓抑制后治疗预防性治疗（一般不首次使

18、用，当前次化疗后出现抑制后可考虑预防性使用）骨髓抑制的处理原则少量多次成分输血小剂量肾上腺皮质激素雄性激素补肾补气养血中药：阿胶、党参、黄芪等升血药物：升白安、利血生、复方皂矾丸G-CSF的应用IL-11及TPO的应用G-CSF的应用原理促进造血干细胞向中性粒细胞分化增殖成熟动员中性粒细胞从边缘池进入外周循环使成熟的中性粒细胞延长寿命，并增强其抗感染作用G-CSF的应用体会皮下注射：较低剂量时维持有效血药浓度避免在化疗前或与放化疗同时应用：提高WBC及PLT对化疗药的敏感性，抑制更明显，出现明显的PLT下降高剂量优于低剂量，早用优于晚用既往化疗后出现骨髓抑制或粒缺性发热时，可考虑预防性应用G-

19、CSF，化疗结束后2472小时使用G-CSF与抗生素合用时增效一般而言用至WBC 10109/L注意G-CSF对白血病细胞及肿瘤细胞潜在的增殖作用1.52.0109/L 75100ug，qd； 1.01.5109/L 100200ug，qd； 1.0109/L 300ug，qd使用后出现骨骼肌肉酸痛时可合用消炎痛栓粒细胞减少性感染WBC1.0109/L，N0.5109/L时感染发生率急剧上升多为革兰氏阴性菌当化疗合并粘膜屏障损伤时易出现感染部位：呼吸道、消化道、鼻腔、口腔粘膜、肛门、体内插管抗生素及G-CSF联合应用长时间应用抗生素时注意霉菌感染体内插管要注意革兰氏阳性球菌感染血小板减少药物：

20、GEM、CBP、MMC、双环铂、奈达铂等血小板输注：50109/L，2050109/L伴出血倾向时， 25109/L（日本标准）抗血小板抗体：HLV匹配、去白细胞、放射性照射IL-11及TPO的应用：起效慢，有延续作用，一般在 50109/L时应用，若5075109/L时停用注意IL-11及TPO引起的高血压及血栓性疾病心脏毒性药物：蒽环类、CTX、IFO、BLM、TXT、5-FU、Herceptin心脏毒性表现：S-T段下移、QRS波下降，LVEF下降、各种心律失常、心肌病、心包炎等监测心电图及心脏超声：LVEF50%或较基线时15%时停药心脏毒性药物使用剂量ADM：400mg/m23.5%

21、 550mg/m211%700mg/m215%ADM累积剂量：450550mg/m2ADM与CTX、BLM、VCR合用及纵隔放疗时，累积剂量300450mg/m2EPI累积剂量：900mg/m2心脏毒性药物的防治EPI代替ADM，脂质体，严格控制累积剂量心肌保护药物：氨磷汀抗氧化剂：WitC、WitE、谷胱甘肽、ATP、辅酶Q10、K-Mg离子等心肌营养：磷酸肌酸钠等HERA试验: 心脏不良事件 Trastuzumab Observationn=1678n=1708VariablesNo. (%)No. (%)Cardiac death0 (0.00) 1 (0.06)Severe CHF 1

22、0 (0.60)0 (0.00)Symptomatic CHF 36 (2.15)2 (0.12)Confirmed significant LVEF drops 51 (3.04)9 (0.53)Any type of cardiacendpoint 61 (3.64)10 (0.59)At least one LVEF drop 118 (7.03)35 (2.05)HERA试验: 心脏不良事件恢复 Median time to Range time to No. (%) recovery days recovery daysSevere CHF (n=10)Recovery to asy

23、mptomatic 8(80) Recovery of LVEF 55 6(60) 124 36 409Symptomatic CHF (n=36)Recovery of LVEF 55% 24(67) 151 26 831Confirmed significant LVEF drops (n=51)Recovery of LVEF 55% 35(69)191 13 831 Any type of cardiac endpoint (n=61)Recovery of LVEF 55% 41(67) 189 13 831肝脏毒性损伤机制：肝细胞直接损伤坏死（大多数化疗药）肝纤维化（MTX）肝静脉

24、闭塞（5-Fu、大剂量化疗、移植）临床表现：乏力恶心厌食血清酶学的改变B超或CT：肝颗粒增粗、脂肪变、肝硬化严重者：肝大、腹痛、肝硬化、腹水、肝性脑病等肝脏毒性与其他原因引起的肝损伤相区别肿瘤直接的影响（肝转移、门脉癌栓）既往肝病（肝炎、肝硬化）全身状况（营养不良、恶病质、贫血、发热、感染等）抗肿瘤药物的调整（一般认为） 2倍正常值：正常使用5倍正常值：停用之间：减量使用肝脏毒性保肝药物的使用传统药物：WitC、肝泰乐还原型谷胱甘肽（古拉定）异甘草酸镁（天晴甘美）复方甘草酸苷多烯磷脂酰胆碱复合辅酶糖皮质激素 等等肾脏毒性损伤机制：直接损伤肾小球及肾小管细胞肿瘤溶解综合征尿酸性肾病综合征临床表现

25、：乏力恶心厌食、少尿无尿、血尿蛋白尿尿素氮肌酐异常高血钾、高尿酸、高磷酸、低钙血症B超或CT：肾积水、尿路闭塞严重者：肾病综合征、尿毒症肾脏毒性引起肾毒性的药物：DDP、MMC、CTX、IFO、MTX、VCR等对策：当DDP 60mg/Day时水化25003000ml/Day利尿：应用HD-DDP前后6小时 尿量150200ml/h 以后23天尿量100ml/h细胞保护剂：氨磷汀、硫代硫酸钠等糖皮质激素IFO、CTX 美司钠神经毒性引起神经毒性的药物：MTX：鞘内注射脑脊髓膜炎、脊髓病5-Fu：小脑损伤VCR：末梢N损伤，VLB、VDS、NVBDDP：听力障碍、腱反射低下OXA：外周感觉减退或

26、异常PTX：175mg/m2开始出现、250mg/m2 70%DTX：累积剂量 400mg/m2，严重神经毒性神经毒性对策：促进排泄：水化、利尿注意用药剂量，严格控制累积剂量注意用药方法和细节药物保护：B族Wit、还原性谷胱甘肽 氨磷汀 钙-镁离子粘膜炎抗代谢类药物：MTX、5-Fu多见给药后210天出现化疗药直接损伤、WBC感染引起WHO分级红斑；孤立溃疡； 融合溃疡；出血性溃疡粘膜炎防治减少至粘膜的化疗药量： 冷却 50%；别嘌醇漱口2/3调整上皮细胞的增殖： G-CSF、WinE 重组人表皮生长因子（金因肽）减轻症状： 冷却、利多卡因/地卡因止痛 呋喃西林液漱口抗感染其他毒性肺毒性：CTX、IFO、BLM、CPT11、Irresa内分泌毒性：激素水平下降生殖毒性：过敏反应：紫杉类、靶向药物皮肤毒性、脱发：乏力、食欲下降、便秘、静脉炎、感染培美曲塞的副作用、期，剂量为 500 和 600 mg/m2， 880例患者不补充叶酸和维生素B12出现度中性粒细胞减少：4050度血小板下降：15CTC 度皮疹：5（地塞米松能改善或预防）胃肠