医学免疫学：第14章 免疫耐受

1、第十四章 免疫耐受主要内容免疫耐受的概念免疫耐受的发现和人工诱导的免疫耐受免疫耐受的细胞学基础影响免疫耐受形成的因素免疫耐受的机制免疫耐受的临床意义一、概 念免疫耐受（immunological tolerance) ：是机体免疫系统接受某种抗原作用后产生的特异性免疫无应答状态，也称负免疫应答 诱导机体产生免疫耐受的抗原称为耐受原（tolerogen） 胚胎期接触自身抗原产生的免疫耐受称为自身耐受（self-tolerance）或天然耐受（nature tolerance） 出生后外来抗原诱导机体产生的免疫耐受称为后天免疫耐受或获得性耐受（acquired tolerance）免疫耐受和免疫抑

2、制的比较免疫耐受只对特定的抗原不应答，并不影响适应性免疫应答的整体功能。免疫抑制是对免疫系统的普遍抑制，针对任何抗原均不反应或反应减弱，非特异性。免疫耐受免疫抑制直接原因特异性免疫细胞被清除或不能被活化免疫活性细胞发育缺损或增殖分化障碍产生条件可为先天形成或后天获得，前者发生于免疫功能未成熟时，后者多见于免疫功能减弱或抗原性状改变时先天性免疫缺损或药物，射线等人为产生特异性高无临床应用实验性预防和治疗阶段已用于超敏反应，自身免疫病和移植排异的治疗和预防合并症无感染或肿瘤免疫耐受和免疫抑制的比较二、免疫耐受的发现和人工诱导的免疫耐受Owen于1945年首先报道了在胚胎期接触同种异型Ag所致的免疫

3、耐受现象胚胎期、新生期接触抗原导致免疫耐受人工诱导的免疫耐受(Medawar)Burnet:胚胎期接触某种抗原物质后，可使体内相应的免疫细胞克隆被清除，从而对该种抗原产生免疫耐受。 三、免疫耐受的细胞学基础Jacques M. Chiller, Gail S. Habicht, and William 0. Weigle. Cellular Sites of Immunologic Unresponsiveness. Proceedings of the National Academy of Sciences.1970,65(3):551-6T细胞和B细胞免疫耐受的特点T细胞和B细胞免疫耐受

4、的特点 T、B细胞免疫耐受的出现和持续时间的特点：T细胞免疫耐受易于建立，持续时间长诱导B细胞形成耐受所需时间较长，持续时间较短 T、B细胞接受不同剂量TD抗原或TI抗原刺激后产生的免疫耐受的特点：高剂量TD抗原能使T、B两种细胞均产生免疫耐受。低剂量TD抗原只能使T细胞产生耐受，不能使 B细胞产生耐受。高剂量TI抗原只能使B细胞产生耐受。低剂量TI抗原不能使T细胞也不能使B细胞产生耐受。T细胞B细胞耐受形成较易较难耐受诱导期较短（1-2天）较长（约7天）耐受维持时间较长（数月）较短（数周）所需抗原量较少很大TD抗原高剂量可耐受可耐受TD抗原低剂量可耐受不耐受TI抗原高剂量不耐受可耐受TI抗原

5、低剂量不耐受不耐受诱导抗原种类TD抗原、不加佐剂的可溶性蛋白质抗原TD和TI抗原克隆排除发生部位胸腺可能在骨髓、外周主要耐受机制 中枢克隆清除克隆排除，克隆无能主要耐受机制 外周缺乏共刺激分子致克隆无能抑制mIgM表达致克隆无能T细胞和B细胞免疫耐受的特点四、影响免疫耐受形成的因素抗原因素抗原性状：小分子非聚合形式的可溶性抗原易于诱导免疫耐受。抗原剂量：TD抗原无论剂量高低均可诱导T细胞产生耐受；低剂量TD抗原不能诱导B细胞产生耐受，高剂量TI抗原才能诱导B细胞产生耐受。抗原的注射途径：静脉注射最易诱导耐受，腹腔次之，皮下和肌肉注射最难。另外，口服抗原可形成“耐受分离”即局部粘膜免疫，却导致全

6、身免疫耐受。抗原的持续存在抗原决定基的特点：不同抗原其表位的特性不同，诱导耐受的能力也不同 机体方面的因素年龄因素：即与机体免疫系统的发育程度有关，胚胎期最易，新生期次之，成年期最难。遗传因素：动物种属和品系 免疫抑制措施的联合应用：常用的方法有全身淋巴组织的照射,应用抗淋巴细胞血清, 抗T细胞抗体以及使用环磷酰胺、环孢素A、糖皮质激素等免疫抑制药物。 五、 免疫耐受的形成机制中枢免疫耐受外周免疫耐受中枢耐受（central tolerance):未成熟T、B淋巴细胞在中枢免疫器官中与自身抗原结合相互作用后形成的免疫耐受。外周耐受（peripheral tolerance):成熟T、B淋巴细胞

7、，在外周免疫器官中与外源性抗原或自身抗原相互作用后形成的免疫不应答状态。克隆选择学说T细胞免疫耐受B细胞免疫耐受1959年，Burnet提出克隆选择学说，解释自身免疫耐受现象。克隆选择学说主要论点：众多的淋巴细胞克隆具有各自特异的抗原受体，但都来自于同一个淋巴祖细胞。在淋巴细胞发育早期，未成熟淋巴细胞如结合自身抗原即被克隆删除，发生自身免疫耐受。成熟淋巴细胞可识别外来抗原，并发生活化和克隆扩增。同一克隆的淋巴细胞识别相同的抗原，受抗原刺激的淋巴细胞分化为效应细胞，清除相应的抗原。皮质未成熟双阴性 &阳性胸腺细胞皮髓质交界成熟单阳性胸腺细胞SPCD3+ TcR+CD8+ or CD4+皮质上皮细

8、胞DN 增殖 CD3-DP阳性选择CD3+ TcR+SP阴性选择CD3+ TcR+树突细胞髓质上皮细胞 巨噬细胞T细胞免疫耐受：阴性选择 未成熟单阳性T细胞表面TCR发育成熟，获得识别结合抗原肽的能力 T细胞获得了对抗原识别的MHC限制性阳性选择阴性选择 体内高亲和力自身反应性T细胞被清除，即对共同自身抗原形成中枢免疫耐受 具有识别非己抗原能力的T细胞发育成熟为免疫活性细胞B细胞自身耐受: 克隆排除未成熟B cell 识别共同自身抗原B凋亡产生克隆排除YYBImmatureBBSmallpre-BSmall pre-B cell装配 mIg基质细胞YB细胞自身耐受: 克隆无能BYYYB无能的

9、B cellIgD 正常 IgM 低未成熟B cell 识别可溶性自身 AgYYBImmatureBBSmallpre-BSmall pre-B cell装配mIgIgMIgDIgDIgD基质细胞B细胞自身耐受: 受体编辑部分自身反应性B细胞，在受到自身抗原刺激后还可能重新启动免疫球蛋白基因重排，重排另外一个轻链位点，产生具有新BCR的B细胞克隆，不再对自身抗原产生应答，该过程称为“受体编辑（receptor editing)”。机体对组织特异性自身抗原的免疫耐受物理或免疫屏障作用缺乏第一信号导致克隆无能缺少第二信号导致克隆无能免疫忽视健康人存在自身反应性淋巴细胞CD4+单阳性细胞CD8+单阳

10、性细胞弱识别或不识别弱识别或不识别强识别强识别1. 物理或免疫屏障作用通过物理屏障与淋巴细胞隔离。通过免疫豁免部位组织细胞高表达FasL。 机体某些器官通过逃避免疫系统的攻击或杀死外来的免疫细胞，防止因免疫应答引起组织损伤和功能紊乱的生理现象，称为免疫豁免。 哺乳动物免疫豁免不仅包括物理屏障(如血睾屏障、血脑屏障)的作用，而且也包括Fas/FasL系统介导的淋巴细胞凋亡过程，因此，免疫豁免在维持正常的生理功能中具有重要的自我保护功能。 在具有免疫豁免特性的器官内，免疫豁免一方面通过Fas/FasL系统介导活化T淋巴细胞凋亡，使该部位处于免疫豁免状态；另一方面，免疫豁免又阻止机体自身产生的抗原与

11、免疫系统接触，避免引起免疫反应，维护免疫内环境的稳定。眼外伤使眼晶状体蛋白进入血液和淋巴液，刺激免疫系统产生特异性CTL，此CTL对健侧眼组织发动攻击，引发自身免疫性交感性眼炎。胎盘是一种特殊的免疫豁免部位，其中的血胎屏障将胎儿与母体隔开，使遗传有父亲MHC分子的胎儿不被母体的免疫系统所排斥。除物理隔离外，还有其他多种因素参与母胎耐受的建立和维持，如绒毛膜滋养细胞高表达HLA-G分子，与NK细胞或杀伤性T细胞表面杀伤抑制性受体结合，抑制杀伤性免疫细胞的杀伤能力；母胎界面高表达吲哚胺双氧合酶，从而抑制T细胞反应。2. 克隆无能（anergy） 缺少第一信号：自身组织细胞不表达MHC-类分子，不能

12、将组织特异性自身抗原提呈给CD4+自身反应性T细胞 缺少第二信号：自身组织细胞通常不表达共刺激分子自身应答T细胞克隆与相应组织特异性抗原并存，但不致自身免疫病的状态。原因：自身抗原浓度过低或免疫原性太弱， TCR对自身抗原的亲和力低等3. 免疫忽视机体对外源性抗原的免疫耐受活化诱导的细胞死亡引起的免疫耐受抑制性受体CTLA-4表达引起的免疫耐受抑制性细胞因子诱导的免疫耐受调节性T细胞参与诱导的免疫耐受1. 活化诱导的细胞死亡2. CTLA-4表达引起的免疫耐受 抑制性细胞因子如IL-10，TGF-可通过以下方式对免疫应答产生负调节作用：下调或阻断APC表面MHC-II类分子和共刺激分子的表达，

13、对CD4+Th1细胞的形成及其介导的免疫应答产生抑制作用，引起免疫耐受。抑制外周淋巴细胞（包括自身反应性淋巴细胞）的活化和增殖，诱导或维持外周免疫耐受。3. 抑制性细胞因子诱导的免疫耐受4. 调节性T细胞参与诱导的免疫耐受主要是直接与靶细胞接触；也可分泌IL-10、TGF-等抑制性细胞因子。抑制T细胞和树突状细胞等。六、研究免疫耐受的意义免疫耐受及其机制的研究不仅较好地解释了机体能够识别并清除病原体等非己抗原性异物而对自身抗原不应答的现象；还为阐明免疫正、负应答及其调节机制提供了实验依据。建立免疫耐受意义： 建立耐受，可使移植物存活；恢复对自身抗原耐 受，可治疗自身免疫病。打破免疫耐受意义： 打破对感染性病原体