动脉粥样硬化的形成的机制之欧阳德创编

1、欧阳德创编2021.03.07欧阳德创编2021.03.07动脉粥样硬化的形成的机制时间：2021.03.07创作：欧阳德随着社会的发展和生活水平的提高，感染性疾病 所导致的死亡不断减少，而动脉粥样硬化疾病导致的 死亡迅速增多，目前已成为全球人口死亡的首位原 因。动脉粥样硬化是心肌梗死和脑梗死等心血管事件 发病的共同基础。从生物化学的角度推测，动脉粥样 硬化的发病机制可能是由于动脉粥样硬化脂质浸润学 说，动脉粥样硬化脂质浸润学说的提出是因为研究者 看到斑块中的脂质沉积，认为这是血液中脂质水平增髙 而渗透到血管壁内所致。其包含以下3个过程：脉内皮下脂质颗粒的蓄积与修饰：动脉粥样硬 化的起始步骤目

2、前还存在争议。动物实验显 示，给与富含胆固醇和饱和脂肪酸的饮食，动 脉内皮下很快就会出现以LDL为主的脂质颗粒 的蓄积，这些脂质颗粒与内膜下蛋白多糖结合 并有聚集的倾向，易发生脂质颗粒蓄积的部位 与随后发生动脉粥样硬化的部位是一致的。许 多因素可导致内皮损伤而使其对脂质颗粒的通 透性增加，可明显加LDL颗粒的沉积速度。而 影响LDL颗粒沉积速度更重要的因素是血浆 LDL的浓度，浓度越高沉积速度越快，就越容 易发生动脉粥样硬化，而动物实验显示如LDLC 80mg/mL,则较难诱导动脉粥样硬化的产 生。动脉内皮下LDL等脂质颗粒蓄积是动脉粥 样硬化发生的必备条件。过多沉积的LDL等脂质颗粒需要依赖

3、巨噬细胞 的吞噬而清除，内皮下LDL首先需要进行化学 修饰以区别于血液中正常运行的LDL,方便巨 噬细胞的识别。脂质颗粒与蛋白多糖的结合使 其更容易被氧化或其它化学修饰，而LDL的氧 化修饰被认为是动脉粥样硬化发生的重要步 骤。早期内皮细胞产生的还原型辅酶II氧化酶 等参与LDL的氧化，随病变进展迁移至内膜下 的巨噬细胞和平滑肌细胞产生的脂质加氧酶 (LOs)s髓过氧化物酶(MPO)等也参与脂质颗粒的氧化。核细胞的粘附与迁移：正常的内皮细胞有抑制 血液细胞粘附的能力。但LDL颗粒蓄积部位的 内皮细胞却需要吸引血液中巨噬细胞迁移至病 灶部位吞噬和清除沉积的LDLo病变部位的内 皮细胞等表达P选择

4、素等促使血液中的单核细 胞贴近血管以跃和滚动的形式行进，随后被内 皮细胞等表达的血管细胞粘附分子1和细胞间 粘附分子1等固定在病变部位的内皮细胞上。固定在内皮细胞的单核细胞需要接受新的信号 以便准确迁移至病灶部位。研究显示，内皮细 胞在氧化LDL等刺激因素的作用下可产生单核 细胞趋化蛋白1,而MCP1能够选择性吸引单 核细胞穿越内皮细胞间隙进入内皮下并游至病 灶部位。干扰素诱导蛋白10等则参与T淋巴细 胞向病灶部位的趋化和迁移。沫细胞的形成迁移至内皮下的单核细胞随后分 化为巨噬细胞，修饰的LDL颗粒在该过程中起 了重要作用。细胞表面的LDL受体是细胞摄取 LDLC的经典途径，但并不参与泡沫细胞

5、的形 成。先天缺乏LDL受体的个体仍然可以产生泡 沫细胞。细胞表面LDL受体数量受细胞摄取胆 固醇量的调节，如果细胞摄取了足以满足其代 谢需要的胆固醇，则LDL受体数量下调以减少 甚至停止LDL的进一步摄取。研究显示，巨噬 细胞表面的清道夫受体介导脂质的过度摄取和 泡沫细胞的形成。巨噬细胞通过清道夫受体识 别并吞噬修饰的LDL颗粒，该吞噬过程并不受 所摄取胆固醇量的调节，可持续至大量脂质蓄 积而形成泡沫细胞。其它受体包括CD36等亦 可能参与氧化LDL颗粒的清除和泡沫细胞的形 成。病变部位的巨噬细胞集落刺激因子、白细 胞介素3以及粒细胞巨噬细胞集落刺激因子可 诱导巨噬细胞增殖，以加快LDL颗粒

6、的清除。巨噬细胞吞噬的胆固醇可通过HDL转运至内皮 外，使巨噬细胞能够继续吞噬脂质颗粒，并最 终完成清除工作。HDL有抑制泡沫细胞形作用 并阻止动脉粥样硬化的进展。如果LDL沉积过 多超过HDL转运能力，则巨噬细胞吞噬的脂质 不断增多最终必然形成泡沫细胞直至死亡。大 量的泡沫细胞沉积在动脉内皮下临床上可表现 为动脉粥样硬化的脂纹期。此时如果采取降低 血LDLC浓度、改善内皮功能等措施减少LDL 等脂质颗粒在内皮下的沉积，通过HDL对胆固 醇的逆转运，动脉粥样硬化病变可能消失，反 之LDL等脂质颗粒的沉积超过机体清除能力则 病变继续进展，大量泡沫细胞死亡形成脂池并 最终发展成典型的粥样斑块。有关

7、他汀类药物 临床试验中低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)水平与 冠心病事件的关系研究支持了脂质浸润学说。 该研究采用他汀类药物对高危患者进行一级和 二级预防,使得发生冠心病事件的比率直线下 降。说明血脂水平增高确实是冠心病发病的重 要危险因素，两者呈直线相关关系。到目前为止, 无论人类还是动物，血脂是惟一可以用来干预，造 成动脉粥样硬化动物模型,与临床实践有直接关 系的危险因素。在诸多冠心病危险因素中，血脂 仍然是最重要的危险因素。脂质浸润学说虽然 十分古老，但对于动脉硬化的发病和治疗都有重 要的意义。总之，动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病。内皮损伤或血清胆固醇水平过高导致大量以 LDL为主的脂质颗粒沉积于动脉内皮下；这些 沉积的脂质颗粒随后被修饰标记并吸引血液中 的单核细胞、淋巴细胞等迁移至内皮下；迁移 至内皮下的单核细胞转化为巨噬细胞并大量吞 噬修饰的脂质颗粒；如果超过HDL等把胆固醇 向内膜外转运的能力，则巨噬细胞形成的泡沫 细胞最终死亡；大量死亡泡沫细胞聚集形成脂 池并吸引动脉中层的平滑肌细胞迁移至内膜， 随后平滑肌细胞由收缩型衍变为合成型并产生 大量胶原和弹力纤维等包裹脂池形成典型粥样 硬化病变。动脉粥样斑块在oxLDL的促进AS 过程中的炎症反应，炎症反应对内皮损