药物化学十三抗肿瘤药

1、药物化学十三抗肿瘤药知识目标：了解抗肿瘤药的发展与设计、分类和药物的毒性了解金属抗肿瘤药的结构特点与作用特点了解天然抗肿瘤药的类型和相应药物理解烷化剂的作用原理、结构类型和构效关系理解抗代谢药的作用原理和磺巯嘌呤钠的特点掌握烷化剂、抗代谢药典型药物的化学结构、理化性质及作用特点掌握氮芥类的基本结构、类型与脂肪氮芥、芳香氮芥的作用原理掌握抗代谢药的类型学习目标能力目标：能写出氮芥类的基本结构和各类型氮芥药物 的结构特点能认识盐酸氮芥、氮甲、环磷酰胺、噻替哌、卡莫司汀、氟尿嘧啶、巯嘌呤、磺巯嘌呤钠的结构式能应用烷化剂、抗代谢药典型药物的理化性质解决该类药物的制剂调配、鉴别、贮存保管及临床应用问题学

2、习目标抗 肿 瘤 药烷 化 剂抗 代 谢 药 物同 步 测 试氮 芥 类乙撑亚胺类嘧 啶 类嘌 呤 类叶 酸 类甲磺酸酯及多元醇类亚硝基脲类本章结构图案例学习 李某今年45岁，是一位小学老师，最近被确诊为乳腺癌，经活组织检查，X线检查时可见肿块是恶性的，并已转移至周围的淋巴结。医生建议先进行原发肿块的切除及淋巴结的清扫，然后在进行系统地化疗。医生如何给这位患者进行化疗呢？1请说明抗肿瘤药物氟尿嘧啶和环磷酰胺的作用机制和特点。2是单用一个药物还是两者同时应用？3如果活组织检查的结果表明是雌激素依赖性地乳腺癌，还可选用什么药物？第一节烷 化 剂烷化剂烷化剂也称生物烷化剂这类药物具有高度的化学反应活

3、性，可以在体内形成亲电性活性基团，能以共价键与核酸（DNA、RNA）和某些酶分子的含有丰富电子的基团（如氨基、巯基、羟基等）相结合，使细胞的结构和功能发生变异，并抑制细胞分裂，从而使细胞受到毒害而死亡。由于这类药物不仅抑制肿瘤细胞，对增生较快的正常细胞如骨髓细胞、肠上皮细胞和生殖细胞等，也有抑制和毒害作用，故称为细胞毒类药物。类型烷化剂按化学结构可分为：氮芥类乙撑亚胺类甲磺酸酯及多元醇类亚硝基脲类其他类氮芥类脂肪氮芥芳香氮芥氨基酸氮芥杂环氮芥甾体氮芥芥 载体部分烷基化部分 基本结构与结构类型拓展提高氮芥类药物的烷基化部分是抗肿瘤活性的功能基，载体部分可以影响药物的化学反应活性和生物活性。氮芥类

4、的药物设计就是选用不同的载体，通过改善药物在体内的吸收、分布等药代动力学性质，可以提高选择性及抗肿瘤活性，也会影响药物的毒性。如载体为氨基酸可以增加药物在肿瘤部位的浓度和亲和力。由于某些肿瘤细胞中存在甾体激素的受体，用甾体激素作为载体，形成的甾体氮芥，使药物具有烷化剂和激素的双重作用。应用前药原理设计出的杂环氮芥环磷酰胺，选择性高，毒性低。氮芥类药物的设计脂肪氮芥的作用原理 脂肪氮芥的氮原子碱性较强，易分子内成环生成高度活泼的乙撑亚胺离子，具强亲电性，极易与细胞成分的亲核中心（Y-、Z-）起烷化反应，使细胞停止分裂。 脂肪氮芥的烷化反应是双分子亲核取代反应（SN2），反应速率与烷化剂和亲核中心

5、的浓度有关，属强烷化剂，对肿瘤细胞杀伤力大，但选择性低和毒性大。芳香氮芥的作用原理芳香氮芥的氮原子碱性已减弱，无法形成乙撑亚胺离子，在体内仅失去氯原子形成碳正离子，再与细胞成分的亲核中心起烷化反应。烷化历程是单分子亲核取代反应（SN1），反应速率取决于烷化剂浓度，选择性较好、毒性较脂肪氮芥小。盐酸氮芥化学名：N-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺盐酸盐。 性 状：本品为白色结晶性粉末，有引湿性，极易溶 于水，易溶于乙醇。对皮肤、粘膜有腐蚀 性，因此作为注射液只能用于静脉注射，并 防止其漏至静脉外。典型药物Chlomethine Hydrochloride盐酸氮芥 鉴 别：本品水溶液加硫代硫酸

6、钠与碳酸氢钠，加热， 再加稀盐酸成酸性后，加入适量碘，溶液中碘 的黄色不褪。作 用：本品是最早使用于临床的抗癌药，主要用于治 疗淋巴癌和何杰金病。本品的最大缺点是只对 淋巴瘤有效，且不能口服，选择性差，毒性大。 氮甲 Formylmerphalan 又名甲酰溶肉瘤素 性 状：本品白色或淡黄色结晶性粉末，不溶于水，可溶于 乙醇。遇光易变成红色。旋光性:本品分子中含有一个手性碳原子，左旋体的活性更 强，但药用品是消旋体。氮甲结构特点：本品是在对溶肉瘤素（美法伦）的结构改造中 得到的产物，是美法伦结构中苯丙氨酸的氨基 甲酰化的衍生物，因为对氨基进行酰化是用来 降低氮芥类药物毒性的方法之一。鉴 别：本

7、品在碱性液中可水解，产生-氨基酸的结构， 与茚三酮盐酸液共热可呈紫红色。作 用：本品对精原细胞瘤的疗效较为显著，对多发性骨 髓瘤、恶性淋巴瘤也有效，且选择性高，毒性低 于美法伦，可口服，而美法伦必须注射给药。 课堂活动根据溶肉瘤素（美法伦）的结构，分析如何使用化学方法将溶肉瘤素与甲酰溶肉瘤素相区别。溶肉瘤素（美法伦）与甲酰溶肉瘤素结构的区别是: 甲酰溶肉瘤素是美法伦结构中苯丙氨酸的氨基甲酰化的衍生物。溶肉瘤素有-氨基酸的结构，可直接与茚三酮盐酸液共热可呈紫红色。而甲酰溶肉瘤素需在碱性液中水解产生-氨基酸的结构后，再与茚三酮盐酸液共热可呈紫红色。溶肉瘤素甲酰溶肉瘤素环磷酰胺 Cyclophosp

8、hamide性 状：本品为白色结晶，失去结晶水即液化。本品可溶 于水，但溶解度不大。水溶液不稳定易水解，遇 热更易分解，形成水中不溶物而产生沉淀。作 用：本品的抗肿瘤谱较广，主要用于恶性淋巴瘤、急 性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、肺癌、神经 母细胞瘤等，对乳腺癌、鼻咽癌也有效。又名癌得星环磷酰胺 结构特点与体内活化过程：本品是一个前药，这是由于环状磷酰胺基的吸电子性， 降低了氯原子的活性和氮芥的烷化能力，在体外对肿瘤 无效，到体内后经肝脏活化发挥作用。活化过程是借助于正常细胞的酶促去毒作用实现的，即 本品进入体内到达肝脏，首先被代谢成4-羟基环磷酰 胺，并与其醛型结构平行存在，上述物质在体内正

9、常细胞中可被酶代谢成无毒性、 无活性的化合物排出体外；而肿瘤细胞中不含有正常细胞所具有的酶，不能进 行上述的去毒转化，只能通过非酶促反应产生有较强 烷化作用的物质磷酰氮芥和丙烯醛，起到抑制和杀灭 肿瘤细胞的作用。所以说环磷酰胺对肿瘤细胞（或组织）有高度的选择性，毒性比其他氮芥小。实例分析 环磷酰胺注射溶解后为何马上使用？ 环磷酰胺的水溶液不稳定，磷酰胺基易水解，形成水中不溶物而产生沉淀，加热更易分解，失去生物烷化作用，故制成粉针剂，临用前新鲜配制，溶解后短期内使用。拓展提高其他常见的氮芥类药物结构通式 药物类型 药物名称 R 主要作用特点与用途 脂肪氮芥 氧氮芥 在体内还原成氮芥起 Nitro

10、min 作用，对淋巴瘤有效芳香氮芥 苯丁酸氮芥 口服有效 Chlorambucil 治疗慢性淋巴白血病甾体氮芥 磷雌醇芥 （磷酸雌莫司汀） 主要用于前列腺癌和 Estramustine Phosphate 胰腺癌症乙撑亚胺类 氮芥类药物是通过转变为乙撑亚胺活性中间体发挥烷化作用的，因而在此基础上合成了一系列乙撑亚胺的衍生物，并在氮原子上引入吸电子基，降低乙撑亚胺基团的反应活性，以降低毒性。噻替哌 Thiotepa 化学名：1，1，1-硫次瞵基三氮丙啶 。 性 状：本品为白色结晶性粉末，易溶于水和乙醇。典型药物 噻替哌 稳定性：本品含有体积较大的硫代磷酰基，脂溶性大，对酸 不稳定，在胃肠道吸收较

11、差，须静脉给药。作 用：本品主要用于乳腺癌、膀胱癌和消化道癌，是治疗膀 胱癌首选药物，可直接注射入膀胱内给药，效果好。结构特点：本品是一个前药，在肝脏中被细胞色素P-450转化 为替哌（Tepa）而起作用。氮杂环丙基能和核苷酸 中的腺嘌呤、鸟嘌呤的3-N和7-N进行基化。替哌甲磺酸酯及多元醇类甲磺酸酯及多元醇类是一类非氮芥类烷化剂。磺酸酯基具很强的烷化活性，其中活性最强的是白消安。临床上应用的多元醇类药物主要是卤代多元醇，如二溴甘露醇（Dibromomannitol,DSM）和二溴卫矛醇(Dibromodulilol,DBD17)，在体内都脱去溴化氢，形成双环氧化物而起作用。典型药物化学名：1

12、，4-丁二醇二甲磺酸酯。 又名马利兰。 性 状：本品为白色结晶性粉末，微溶于水。白消安 Busulfan白消安结构特点：白消安是双功能烷化剂。结构中的甲磺酸酯基 是较好的离去基团，生成的正碳离子可与DNA中 鸟嘌呤结合产生分子内交联，毒害肿瘤细胞。稳定性：本品加氢氧化钠溶液加热，可发生水解反应，水 解产物为丁二醇，再脱水生成四氢呋喃。 作 用：本品口服吸收良好，临床主要用于治疗慢性粒细 胞白血病。其治疗效果优于放射治疗，主要不良 反应为消化道反应及骨髓抑制。亚硝基脲类 亚硝基脲类具有-氯乙基亚硝基脲结构，具有广谱的抗肿瘤活性。典型药物化学名：1，3-双（ -氯乙基）-1-亚硝基脲。 又名卡氮芥

13、，简称BCNU。 性 状：本品为无色结晶性粉末，不溶于水，其注射 液为聚乙二醇的灭菌液。卡莫司汀 Carmustine 卡莫司汀 稳定性：本品在酸性和碱性溶液中（尤其是碱性）很 不稳定，可分解放出氮气和二氧化碳。作 用：由于-氯乙基具有较强的亲脂性，易通过血 脑屏障，所以本品适用于脑瘤、转移性脑瘤及 其他中枢神经系统肿瘤、恶性淋巴瘤等。拓展提高 烷化剂的构效关系脂肪氮芥的氮原子上引入供电子基，活性增加； 芳香氮芥的芳环引入供电子基（-NH2、-OH、-OCH3、-CH3等）利于碳正离子形成，活性增加，引入吸电子基（-X、-NO2、-CO-等）活性减小。(1)脂肪氮芥和芳香氮芥 （2）亚硝基脲类

14、：连接硝基氮上的烃基以-氯乙基活性最强，芳香亚硝基脲类的作用不强，脂环亚硝基脲以环己基及氟代同型物活性最高。第二节抗 代 谢 药 物类型常用的抗代谢药物结构类型有嘧啶类嘌呤类叶酸拮抗物嘧啶类嘧啶类抗代谢物主要有： 尿嘧啶和胞嘧啶衍生物典型药物 化学名：为5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮， 又名5-氟尿嘧啶，简称5-FU性 状：本品为白色结晶性粉末，在水中略溶，在稀盐 酸和氢氧化钠中溶解。 氟尿嘧啶 Fluorouracil 稳定性：本品在空气和酸性水溶液中稳定，在强碱性溶液 中不稳定，开环分解。水溶液遇亲核试剂如亚硫 酸氢钠会发生加成反应而降解，所以本品的处方 中不应加入亚硫酸氢钠。鉴

15、别：本品可与溴发生加成，使溴水褪色，可用于鉴别。作 用：本品抗癌谱比较广，对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎 有显著疗效，是治疗实体肿瘤的首选药物。对结肠 癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌等均有效，但毒性也 较大，可引起严重的消化道反应及骨髓抑制。氟尿嘧啶 实例分析 结合5-氟尿嘧啶和尿嘧啶的化学结构分析，在嘧啶类抗代谢抗肿瘤药中，为什么5-氟尿嘧啶的抗肿瘤作用最强？5-氟尿嘧啶是运用电子等排理论， 以氟原子代替尿嘧啶中的氢原子后而得； 为尿嘧啶衍生物。由于氟原子半径和氢原子半径相近，氟化物的体积与原化合物几乎相等，加之C-F键比较稳定，在代谢过程中不易分解，能在分子水平上代替正常代谢物，掺入肿瘤组织即导致

16、肿瘤细胞的致死性合成，加之尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其他嘧啶快，所以5-氟尿嘧啶抗肿瘤作用最强。尿嘧啶 卡莫氟 Carmofur 本品是5-FU的前体药物，进入体内后侧链酰胺键 水解，缓缓释放出5-FU而起作用。抗瘤谱广，化 疗指数高临床用于胃癌、结肠癌、直肠癌、乳腺癌的治疗。 尤对肠癌疗效较好。抗代谢药物抗代谢抗肿瘤药物是利用代谢拮抗原理设计的。这类药物化学结构与正常代谢物很相似，可作为伪代谢物掺入DNA或RNA中，干扰DNA或RNA的生物合成，形成假的无功能的生物大分子，即导致所谓致死性合成，从而抑制了肿瘤细胞的存活。抗代谢物是用电子等排原理将基本代谢物嘧啶、嘌呤和叶酸的结构中的某些基团进

17、行改变而得。拓展提高本品为胞嘧啶衍生物。在体内转化为有活性的三磷 酸阿糖胞苷，通过抑制DNA多 聚酶及少量掺入DNA，阻止DNA 的合成，抑制细胞的生长，发挥抗癌作用。本品口服吸收较差，在酸、碱作用下可被水解破坏，所以做成粉针剂，并通过静脉点滴给药。临床主要用于治疗急性粒细胞白血病。本品也用作抗病毒药。盐酸阿糖胞苷（Cytarabine Hydrochloride）的结构与作用特点嘌呤类嘌呤类抗代谢物主要是： 次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物。典型药物 化学名：6-嘌呤硫醇一水合物 又名乐疾宁，简称6-MP。 性 状：本品为微黄色结晶性粉末，极微溶于水和乙醇， 几乎不溶于乙醚。巯嘌呤 Mercapto

18、purine 巯嘌呤 稳定性：本品含有巯基，遇光易变色，也可被硝酸氧化； 在氨液中与硝酸银作用可生成白色沉淀。作 用：本品通过抑制腺酰琥珀酸合成酶和肌苷酸合成 酶，而抑制DNA和RNA的合成。临床用于急性白血 病的治疗，对绒毛上皮癌及恶性葡萄胎也有效。 缺点是易产生耐药性、毒性较大和显效慢。拓展提高 我国学者从人工合成胰岛素中受到启发，用亚硫酸钠可使S-S键断裂形成水溶性R-S-SO3Na衍生物；对水溶性较差的巯嘌呤进行了结构改造，合成了巯嘌呤的前体药物，水溶性的磺巯嘌呤钠（溶癌呤）。磺巯嘌呤钠（Sulfomercapine Sodium，溶癌呤）的结构和作用特点该药遇酸性和巯基化合物极易释放

19、出6-MP，产生抗肿瘤作用因为肿瘤组织pH较低，巯基化合物含量较高，因此对肿瘤有 一定的选择性。本品的用途同6-MP，但水溶性大、显效快、毒性低。叶酸类 叶酸在体内还原为四氢叶酸，作为辅酶参与核酸的生物合成。叶酸缺乏时，白细胞减少，因此，叶酸的拮抗剂可用于缓解急性白血病。典型药物 性 状：本品为橙黄色结晶性粉末，在水和常用有机溶媒 中几乎不溶，因显酸碱两性，可溶于稀碱或稀酸 溶液。稳定性：本品含酰胺键，易在强酸性溶液中水解而失活。甲氨蝶呤 Methotrexate 甲氨蝶呤 作 用：本品能较强地抑制二氢叶酸还原酶，对胸腺嘧 啶核苷合成酶也有抑制作用，从而对DNA和RNA 的合成均可抑制，对所有

20、细胞的核酸代谢都产 生致命的作用。临床用于急性白血病和绒毛膜 上皮癌的治疗。与亚叶酸钙合用可降低毒性。课堂活动 大剂量使用甲氨蝶呤时，会引起中毒，如何解救？ 常用亚叶酸钙又称C5甲酰四氢叶酸钙(Leucovorin Calcium)解救。 甲氨蝶呤抗肿瘤是作用于二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能转化为四氢叶酸。亚叶酸钙在体内直接代谢为四氢叶酸，解除了甲氨蝶呤的毒性而不降低抗肿瘤活性。相关链接天然抗肿瘤药和金属抗肿瘤药天然抗肿瘤药（抗生素类） 药物名称 主要作用特点与用途 放线菌素D 与DNA可逆结合，抑制DNA合成，用于肾母细胞瘤、 恶性淋巴 瘤、恶性葡萄胎等 博来霉素 水溶性碱性糖肽抗生素，干扰

21、DNA合成，用于鳞状上皮细胞 癌、宫颈癌、脑癌等 阿霉素 桔红色，易水解，作用于DNA，为广谱抗肿瘤药。用于乳腺 癌、肺癌、甲状腺癌、卵巢癌、肉瘤等 柔红霉素 同阿霉素， 用于急性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病 米托蒽醌 细胞周期非特异性药物，抗肿瘤作用是阿霉素的5倍。用于晚期 乳腺癌、非霍奇金病淋巴瘤、成人急性非淋巴细胞白血病复发相关链接天然抗肿瘤药和金属抗肿瘤药金属抗肿瘤药 药物名称 简单性质 主要用途与用途 顺铂 干燥品稳定，水溶液不稳定 用于膀胱癌、前列腺癌、 肺癌、头颈部癌、乳腺癌、 恶性淋巴癌、白血病等 卡铂 与顺铂相似 毒性比顺铂小，治疗小细胞肺 癌、卵巢癌效果更好，但头颈部

22、癌、膀胱癌的效果不如顺铂。相关链接抗肿瘤药物的毒性作用 目前尚未发现肿瘤细胞有独特的代谢途经，抗癌药物能够杀灭或抑制癌细胞，主要是由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别，所以药物没有选择性，对人体正常组织和器官特别是增长较快的组织如骨髓、毛发、消化道黏膜和生殖系统等细胞，有较明显的损害。相关链接抗肿瘤药物的毒性作用主要的毒性有： 骨髓抑制作用，主要是引起白细胞和血小板的减少胃肠道反应，出现食欲减退、恶心、呕吐等症状脱发:一般在用药后34周出现，停药后23周头发可再生 肝功能损害，长期大剂量应用可致肝坏死 神经系统，出现头晕、嗜睡、幻视、手足麻木、肌肉痛、关 节疼痛等 其他方面如静脉给药时，给

23、药部位的血管可变硬，如果药物 漏出血管外，可引起局部组织肿胀，疼痛，坏死，给药时须 小心注意拓展提高 目前多数抗肿瘤药都是以DNA或RNA作为靶点，对正常细胞的损伤很大。随着分子生物学、细胞生物学的发展，为抗肿瘤药研究提供了新的方向和新的作用靶点，简介如下：反义核苷酸作为作用靶点： 反义核苷酸是人工设计和合成的寡核苷酸。如果已知肿瘤细胞的核酸系列，就可以根据碱基配对原理，设计出抑制剂-反义核苷酸的化学结构。抗肿瘤药的发展与设计拓展提高细胞信号传导方面：将癌基因作为抗癌药的靶点，一些化学物质能调控癌基因的异常表达或者抑制癌基因产物的活性，使细胞向正常方向逆转。蛋白激素酶C抑制剂。蛋白激素酶C在多

24、种生物活性物质调节细胞生长和增殖反应的信号传导过程中起重要作用，蛋白激素酶C抑制剂是佛波酯类抗肿瘤药的主要作用受体和靶点。肿瘤血管生长抑制剂：肿瘤生长和转移完全依赖于新血管的形成，抑制肿瘤血管生长就会抑制肿瘤的生长。抗肿瘤药的发展与设计重点提示氮甲、环磷酰胺、卡莫司汀、氟尿嘧啶、巯嘌呤的结构、稳定性及作用特点噻替哌、卡莫氟、溶癌呤的结构和作用特点白消安、盐酸氮芥、阿糖胞苷、甲氨蝶呤的用途课 程 小 结抗 肿 瘤 药生物烷化剂抗代谢药物其 他氮芥类乙撑亚胺类甲磺酸酯及多元醇亚硝基脲其他生物烷化剂烷化剂作用原理基本结构结构类型设计和作用原理典型药物盐酸氮芥，氮甲，环磷酰胺五类典型药物典型药物典型药

25、物卡莫司汀白消安噻替哌嘌呤类嘧啶类叶酸类作用原理典型药物典型药物典型药物氟尿嘧啶、卡莫氟、盐酸阿糖胞苷巯嘌呤、溶癌呤甲氨蝶呤天然抗肿瘤药金属抗肿瘤药其他抗肿瘤药药物的毒性作用抗肿瘤药的发展与设计植物有效成分抗肿瘤药抗生素类抗肿瘤药同步测试单项选择题1具有下列化学结构的药物是（ ）。 A 氮芥 B环磷酰胺 C白消安 D氟尿嘧啶B环磷酰胺 2氮芥类药物抗肿瘤的功能基是（ ） A.整个分子 B.叔胺氮 C.载体 D-氯乙胺 3.下列哪个药物是烷化剂（ ） A.环磷酰胺 B.氟尿嘧啶 C.甲氧苄胺嘧啶 D.顺铂D-氯乙胺 A.环磷酰胺 4氮芥类属于哪一类抗肿瘤药（ ） A.生物烷化剂 B.抗代谢物 C.生物碱 D.抗生素5属于抗代谢药物的是（ ） A.巯嘌呤 B.喜树碱 C.白消安 D.顺铂A.生物烷化剂A.巯嘌呤6脂肪氮芥的作用机理是（ ） A.形成乙撑亚胺离子 B.形成碳正离子 C.形成环氧乙烷 D.形成羟基化合物7在抗代谢抗肿瘤药氟尿嘧啶分子产生过程中，采用电子等排原理的结构是 （ ） A.以吡啶环代替苯环 B.以羟基代替羧基 C.以氟代替氢 D.以氯代替碳A.形成乙撑亚胺离子 C.以氟代替氢 8对氟尿嘧啶的描述，正确的是（ ） A.处方中可加入用亚硫酸氢钠作稳定剂 B.在碱水中稳定 C.在空气中稳定 D.副作用极小9属于抗生素类抗肿瘤药物是（ ） A.博来霉素 B.