医学专题β-受体阻滞剂在高血压中的定位赵晓华

1、-block 在高血压治疗中的定位乌鲁木齐市中医院赵晓华2015.8.2912021/7/20 星期二抗高血压一线药物2013ESH/ESC JNC-8 噻嗪类利尿剂 CCBACEI 和ARB-block噻嗪类利尿剂 CCBACEI 和ARB-block22021/7/20 星期二-block的争论点Cochrane 的meta分析：在总死亡率和心血管事件方面可能劣于其他种类药物（但不是所有药物），尤其是卒中方面。Law的meta分析：在预防冠脉预后转归方面作用等同其他药物。对新近心肌梗死和心衰患者，预防心血管事件极为有效。32021/7/20 星期二-block的应用顾虑预防卒中效果略差副作

2、用较多（哮喘、房室传导阻滞）逆转或延迟器官损害方面差于RAS或CCB （左室肥大、颈动脉内中膜增厚、主动脉僵硬和小动脉重塑）增加体重影响糖脂代谢42021/7/20 星期二 2006年英国指南明确提出阻滞剂不再是多数高血压患者的首选降压治疗药物。 该指南推荐：在高血压患者的初始药物治疗中，对于55岁以上患者，首选钙通道阻断剂（CCB）或噻嗪类利尿剂治疗；而对于55岁以下患者，首选ACE抑制剂（ACEI）；如果单药治疗不满意，第二步应采用CCB+ACEI或利尿剂+ACEI治疗；第三步将ACEI、CCB和利尿剂三种药物联合使用；如果三药联合治疗仍然不能控制，考虑采用第四步治疗，具体措施包括增加利尿

3、剂剂量、换用其它利尿剂、阻滞剂或阻滞剂。52021/7/20 星期二二、关于阻滞剂用于治疗高血压的质疑然而，英国指南也同时指出，对于年轻高血压、存在ACEI/ARB应用的禁忌证、交感神经系统活性明显升高或怀孕的患者，应考虑使用阻滞剂。指南还指出，由于既往阻滞剂的绝大部分研究数据均来源于阿替洛尔，而其它阻滞剂治疗高血压的研究资料很少，所以将从阿替洛尔得到的结论推广至所有的阻滞剂，还存在着不确定性，因此，需要设计良好的应用其他阻滞剂治疗高血压的临床研究来更新目前的指南。62021/7/20 星期二-block在高血压治疗中的定位 交感神经过度激活与高血压 受体阻滞剂是高血压治疗一线用药 受体阻滞剂

4、在高血压患者中的优选应用 受体阻滞剂在高血压治疗的定位72021/7/20 星期二肾上腺髓质-肾上腺素交感神经末梢-去甲肾上腺素aa1a2bb1b3b2儿茶酚胺：肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺交感神经介质及相应受体82021/7/20 星期二肾上腺素能受体 1:心脏-产生变力性和变时性作用2:支气管.内脏血管床.子宫.胰岛细胞 周围血管壁 1:突触后和血管壁1,产生血管收缩2 :突触前2受体 92021/7/20 星期二肾上腺素能受体亚型的分布与效应器官主要受体生理学效应心肌1 2刺激收缩，加快心率支气管平滑肌2支气管扩张血管平滑肌1血管收缩2血管收缩2血管扩张1血管扩张（冠状动脉）生殖泌尿道

5、平滑肌1平滑肌收缩2平滑肌松弛血小板2聚集脂肪组织2抑制脂肪分解2 1刺激脂肪分解102021/7/20 星期二肾上腺素能受体亚型的分布与效应器官主要受体生理学效应骨骼肌2糖原分解肝1糖原分解2糖原分解，糖原生成胰 2抑制胰岛素释放2刺激胰岛素释放肾1肾素释放眼2增加眼内压交感神经末稍2抑制去甲肾上腺素释放1 2刺激去甲肾上腺素释放112021/7/20 星期二-阻滞剂：心血管领域重要的治疗药物 -受体阻滞剂的发现和临床应用是20世纪 药物治疗学上重大进展 诺贝尔评奖委员会在授予James Black 爵 士1988年生理医学奖时评论：“自从 200年前发现洋地黄以来，-受体阻滞剂 是药物防治

6、心脏疾病的最伟大的突破”122021/7/20 星期二(Partial Agonist activity) - 受体阻滞剂作用模式图-受体接受刺激-受体被阻断内在拟交感作用儿茶酚胺b受体阻滞剂132021/7/20 星期二-受体阻滞剂的分类 主要分三大类 - 高度心脏选择性的1 - 受体阻滞剂 （metoprolol atenolol bisoprolol） - 非心脏选择性的 - 受体阻滞剂 (propranolol sotalol ) - 兼有- 受体阻滞作用的 - 受体阻滞剂 (carvedilol labetalol)142021/7/20 星期二-受体阻滞剂的药理学差异 三种主要差异

7、 - 心脏选择性（1） - 脂溶性 - 内在拟交感活性（ISA） 这些差异可表达为死亡率的高低 - 亲脂性 / 心脏选择性 / 无ISA 152021/7/20 星期二1-阻滞剂的作用机制降低交感神经张力抑制异常、过度、持续的神经激素活性增高降低心率（55 to 60 beats/minute)降低心肌收缩力降低血压减少心肌耗氧，缓解心肌缺血，缩小梗死面积抑制RAS活性减少心律失常（包括复杂室性心律失常）提高心室颤动阈值162021/7/20 星期二心理社会应激事件防御反应-猝死Wikstrand & Kendall. Eur Heart J 1992;13 Suppl D:111-120.

8、blad et al. JACC 1991;17:165A1. 导致迷走抑制 (中枢神经系统)2. 增加交感张力 (心脏)b1b1 增加心血管疾病和猝死发生的危险性 降低心脏电稳定性 心率 收缩力 收缩压 缺血发生172021/7/20 星期二心理社会应激 交感神经激活心理社会应激血压心率血流改变 内皮细胞损伤血小板活化，生长因子释放血管壁通透性增加胆固醇积聚增加内皮细胞损伤血小板活化(PDGF)脂质运输平滑肌细胞和纤维组织增生胆固醇堆积泡沫细胞形成动脉粥样斑块发展加快动脉粥样硬化发展 182021/7/20 星期二SNA增强是高血压的始动、维持因素AVP 血管收缩 心率加快负荷增强阻力增加

9、水钠渚留 ET肾素分泌ATIISNASNASNA192021/7/20 星期二高血压交感神经系统肾素-血管紧张素系统去甲肾上腺素肾上腺素血管紧张素 II窦房结、心肌收缩12受体血管收缩1受体、血管紧张素受体球旁细胞1受体血管扩张2受体 心搏输出量末梢血管阻力交感神经系统和肾素血管紧张素系统是调节血压的重要因素 202021/7/20 星期二Kaplan NM. Curr Opin Nephrol Hypertens. 1994;3(6):627-8.血压= 心排血量 x 周围血管阻力外源性钠摄入高血压 = 心排血量增加 和/或 周围血管阻力增加 前负荷 体液容量肾脏：钠潴留遗传因素 心肌收缩力

10、 心率血管收缩肾素-血管紧张素-醛固酮系统交感神经系统交感神经过度激活与高血压的形成关系密切交感神经系统212021/7/20 星期二交感神经激活促肾素释放 激活RAAS促抗利尿激素分泌导致水钠潴留外周血管阻力增加心排血量增加高血压1. 肾上腺素能受体阻滞剂在心血管疾病应用专家共识.中华心血管病杂志.2009;37(3):195-209.2. 吴学思. 心率在心血管疾病中的意义.中华内科杂志.2006;45(7):601-602.222021/7/20 星期二交感神经活动心率/心输出量心脏做功左心室肥厚心律失常发生胰岛素抵抗血脂异常血小板活化 红细胞压积血管肥厚内皮功能障碍血管重构动脉粥样硬化

11、形成Na潴留肾血管收缩RAAS激活朱大年.生理学.人民卫生出版社.2001交感神经过度激活对各系统的影响 232021/7/20 星期二交感神经的激活是高血压持续和发展的独立因素1.张江蓉,等. 交感神经与高血压关系的研究现状.中国心血管杂志.1999;4(3):181-183.2.吴学思. 心率在心血管疾病中的意义.中华内科杂志.2006;45(7):601-602.交感神经激活刺激细胞和血管平滑肌生长，加快心血管结构改变增加心肌耗氧量及外周血管阻力改变血液动力学，加速动脉粥样硬化各种靶器官损伤发生高血压242021/7/20 星期二主要特征：心率 心率的变化更易观测和察觉，因此被视为评价交

12、感神经活性的“窗口”. 1. 吴学思. 中华内科杂志.2006;45(7):601-602.2. 中国高血压防治指南修订委员会. 中华高血压杂志. 2011;19(8):701-43.3. 范晓霞, 等. 心血管病学进展. 2011; 32(2):257-9.4. 崔斌昌, 等. 中国医学创新. 2009;6(33):46-7.发汗障碍4瞳孔散大、视物模糊4牙龈增生2脚踝水肿2心率加快1呼吸增快3头痛、头晕4交感激活状态下的高血压患者252021/7/20 星期二心率80次/分是高血压患者的相关危险因素 一项大型回顾性队列分析研究，包括了60343例伴或不伴心血管危险因素的高血压患者，评估各种

13、危险因素与高血压患者远期预后的相关性，该研究结果显示，心率大于80次/分时高血压患者远期预后的相关危险因素。心率80次/分吸烟体重指数28kg/m2总胆固醇2.5g/L糖尿病高血压危险因素4.Hypertension.2001;37:1256-1261.262021/7/20 星期二-block在高血压治疗中的定位 交感神经过度激活与高血压 受体阻滞剂在高血压治疗的一线地位 受体阻滞剂在高血压患者中的优选应用 受体阻滞剂在高血压治疗的定位272021/7/20 星期二-受体阻滞剂的可能降压机制 减慢心率 + 降低心肌收缩力降低心输出量 中枢神经系统作用减少交感输出 抑制肾素释放减少血管紧张素

14、阻滞突触前膜上-受体减少NA的释放 重建压力感受器的敏感性 减少静脉回流和血浆容量 外周血管阻力的适应性降低 改善血管顺应性 减弱运动或应激时儿茶酚胺的增压作用 增加血管组织中前列环素等舒血管物质水平282021/7/20 星期二JNC7：降压治疗的目标 降压治疗的最终目标是减少CVD和肾脏疾病的病死率和病残率； 对于大多数高血压病人，特别是50岁以上者，一旦SBP达标，DBP即可达标，因此应将降压主要集中在控制SBP水平。血压控制在140/90或130/80的目标水平，可减少CVD的发生。292021/7/20 星期二JNC7：降压药物的选择 经大规模临床研究证实能减少高血压并发症的降 压药

15、物包括： A ACEI，ARBs B -blockers：-受体阻滞剂 C CCBs：钙拮抗剂 D Diuretics：噻嗪类利尿剂 噻嗪类利尿剂是大多数高血压临床试验的基础药 能增加其他药物的降压效应，应作为大多数高血 压病人的初始基础药物，单独或联合其他药物。302021/7/20 星期二JNC7：降压药物的选择 大多数高血压病人需要2种或以上的降压药物才可使血压达标；足够剂量的单一药物不能使血压达标时应当加用另一类不同的降压药物；如果血压水平超过目标值20/10mmHg，初始治疗就应当给予2种药物联合使用，或采用固定剂量的复方制剂；初始即联合用药注意观察糖尿病和某些老年人体位性低血压的发

16、生；只有当血压控制时才采用小剂量阿司匹林治疗，否则增加出血性卒中的发生。 312021/7/20 星期二 JNC7：强制性适应症的降压治疗 缺血性心脏病 最常见的高血压靶器官损害形式高血压并稳定型心绞痛： 一线用药：-受体阻滞剂，不能耐受时：CCBs高血压并急性冠脉综合征（不稳定心绞痛或AMI） 一线用药：-受体阻滞剂和ACEI，可再加用其他高血压并心梗后二级预防： 一线用药：ACEI，-受体阻滞剂和安体舒通； 同时应加用 强化调脂和阿司匹林治疗 322021/7/20 星期二JNC7：强制性适应症的降压治疗 心力衰竭无症状性心衰：ACEI和-受体阻滞剂有症状性心衰或终末期心脏病： ACEI，

17、-受体阻滞剂，ARBs和醛固酮拮抗剂，一般需与攀利尿剂合用。 332021/7/20 星期二JNC7：强制性适应症的降压治疗 糖尿病为获得靶目标血压低于130/80mmHg，通常需要2种或以上降压药物联合使用。噻嗪类利尿剂， -受体阻滞剂， ACEI，ARBs和CCBs可减少糖尿病的CVD和卒中的发生。ACEI或ARBs可延缓糖尿病性肾病，减轻白蛋白尿；ARBs可减轻微量白蛋白尿。 342021/7/20 星期二2010年中国高血压防治指南推荐受体阻滞剂用于高血压的初始和维持治疗中国高血压防治指南2010.中华心血管杂志.2011;29(7):579-616.352021/7/20 星期二20

18、09年ESC/ESH高血压指南再评价重申：受体阻滞剂降压效果与其他类降压药物无显著差异Mancia G, et al. Journal of Hypertension.2009, 27:21212158.指南推荐所有高血压患者需进行脉搏触诊以了解心率，并发现是否存在心律失常，尤其是房颤监测血压时应同时监测心率，因为静息心率可独立预测严重情况下的心血管致死性事件的发生率，包括高血压。362021/7/20 星期二2014 CHEP高血压管理指南 -block一线降压药物地位无合并症：年龄 90%)，容易透过血脑屏障，直接进入中枢行抑制的作用亲水性受体阻滞剂：胃肠道的吸收率低，主要以原形或活性代谢

19、产物从肾脏排泄，药物甚少透过血脑屏障 近些年许多大型研究显示：水溶性受体阻滞剂阿替洛尔在降低主要心血管事件，特别是脑卒中，其效果不如对照组脂溶性受体阻滞剂如美托洛尔，可以明显降低心血管死亡率彭应心 中华高血压杂志, 2012, 20(1):14-16432021/7/20 星期二1. J Hypertens 1987;5:561-72; 2. JAMA 1988;259:1976-82.HAPPHY vs. MAPHY 显示了阿替洛尔 vs. 美托洛尔的差异HAPPHY Study1MAPHY Study2发表时间1987年1988年研究对象40-60岁轻度到中度的高血压男性病患DBP=100

20、-130 mmHg为HAPPHY试验的研究后扩展试验，3,234例40-60岁轻度到中度的高血压男性病患DBP=100-130 mmHg研究设计随机分组 : 利尿剂组(n=3,272)-阻滞剂组(n=3,297), 含阿替洛尔及美托洛尔随访平均3.75年，目标血压值为DBP95 mmHg随机分组 :利尿剂组-阻滞剂组 :美托洛尔随访平均4.16年，目标血压值为DBP75次/分的中青年患者)目标血压140/90mmHg目标心率 6075次/分加用二氢吡啶类CCB或ACEI(或ARB)+利尿剂如患者可耐受受体阻滞剂，可逐渐增加受体阻滞剂剂量血压不达标受体阻滞剂或ACEI或ARB血压75次/分血压70次/分高血压合并心力衰竭患者心率70次/分目标静息心率 5060次/分目标静息心率 5560次/分目标血压130/80mmHg受体阻滞剂或ACEI或ARB逐渐增加受体阻滞剂剂量心率不达标高血压合并冠心病或心力衰竭患者的阻滞剂应用流程中国医师协会高血压专业委员会. 中国医学前沿杂志（电子版）. 2013; 5(4):58-66.受体阻滞剂在高血压患者的应用中国专家共识血压心率双达标522021/7/20 星期二最新权威指南推荐短效1受体阻滞剂用于冠心病患者的高血压治疗2015年美国心脏协会（AHA）/美国心脏病学会（ACC）/美国高血压学会