培养基模拟灌装方法

1、精心整理精心整理*ml灌装线培养基模拟灌装验证方案审批审批部门/职务姓名签名日期编写生产部/操作员审核QA/验证组/组长生产部/车间主任生产部陪B长设备管理部/部长质量控制部/负责人质量保证部/部长1/ X生产管理负责人批准质量管理负责人版本日期修订原因01目录2 MU_ffiM41.生产部职责i.介绍.：.：.错误卜未指定书签任误?未指定书签。.错误!未指定书签质量保证部 职责 4量控制部职责4设备部、物资管理部门各职责错误!未指定书签.法规和指南.：错误!未指定书签。.1. 错误!未指定书签m 错误!未指定书签. 参考文件 错误!未指定书签o乙 生产工艺描述 .错误!未指定书签。工艺流程图

2、模拟灌装验证流程图 生产工艺过程描 产品生产规模生产制度-生产前检查i 操作前检查生产操作轧盖本原理工艺：人员：迎设备和器具：纨I云行频次和圄期 7 I云行娄量710模拟物料和培养基 密闭和开放系统 风险评估工艺风险分析 714. 槿拟工目 模拟灌装过程 错误!未指定书签 错误!未指定书签 错误!未指定书签 错误!未指定书签 错误!未指定书签 错误!未指定书签 错误!未指定书签 错误!未指定书签 错误!未指定书签 错误!未指定书签 错误!未指定书签错误!未指定书签 错误!未指定书签 错误!未指定书签 错误!未指定书签 错误!未指定书签 错误!未指定书签 错误!未指定书签 错误!未指定书签 错误

3、!未指定书签 错误!未指定书签 错误!未指定书签 错误!未指定书签7.14.3模拟最多进入灌装间的人数 错误!未指定书签灌装机各分装器具经灭菌后的无菌组装 错误!未指定书签错误!未指定书签错误!未指定书签人员干预 模拟人员活动模拟最差条件 灌装体积 错误!未指定书签模拟培养基灌装样品的培养和检查 错误!未指定书签人员 错误!未指定书签工艺模拟 错误!未指定书签取样方f划 错误!未指定书签培养基灌装产品的处理 错误!未指定书签培养基模拟灌装清洁确认 错误!未指定书签设备的清洁结构、取样位置及测试项目描述 错误!未指定书签样品编号原则 错误!未指定书签. 确认/测试项 目 错误。味指定书签o. 偏

4、差处理错误!未指定书签。.变更控制 错误!未指定书签. 附件清单 “专昔误，!未指定书签o.支持性附录清单 错误!未指定书签。.测试报告错误卜未指定书签。1.介绍二-；.，培养基模拟灌装试验是用与实际生产工艺相同的生产环境、条件和操作方法，向模制瓶内灌装经除菌过滤的 液体培养基，然后将此模制瓶在适当的条件下培养，确认无菌工艺规程的可靠性，提供产品无菌性的可信限 度达到可接受合格标准的证据，充分验证无菌生产工艺的可靠性，同时评价生产操作人员的行为规范性。根据风险评估（系统影响性评估）的方法确定培养基模拟灌装试验为直接影响系统，通过风险评估的方法评=/i 彳-7 j 估了工艺步骤的关键性。本次培养

5、基模拟灌装验证是每条生产线每班次每半年进行一次的7ml灌装线的生产工艺、生产设备、工艺操作等无菌保证能力而进行的确认活动，所有确认活动将按照本方案执行并记录。本次培养基模拟灌装验证 7ml灌装线灌装的制品均为非最终灭菌产品。灌装的产品名称、规格如下：灌装线西林瓶规格产品名称（对应投浆 量）灌装规格产品最大批量7ml灌装线7ml人免疫球蛋白（1吨）3ml/瓶20000 瓶1.5ml/ 瓶40000 瓶.目的?本验证的目的是使用培养基模拟灌装试验来证明7ml灌装线的生产工艺、生产设备、工艺操作等过程、方法和各种程序能够防止微生物污染，本次培养基模拟灌装验证是每条生产线每班次每半年进行一次的确认活动

6、无菌保证能力达到可接受的合格标准。.范围本方案适用于7ml灌装线无菌灌装生产工艺过程的模拟，包含：?模拟灌装过程中涉及到的生产工艺包括：产品的配制、存储和除菌过滤，西林瓶的清洗灭菌、免洗 胶塞灭菌、分装器具组装、除菌过滤、无菌灌装、压塞、轧盖的全过程。?生产所用物料的转移，包括半成品的转移及灭菌后包材、器具等的转移。.职责生产部职责?方案编写?报告编写?方案的执行质量保证部职责?审核方案?保证在执行前所有的先决条件得到满足?方案监督执行?审核报告质量控制部职责?检测各项指标是否合格设备部、物资管理部门各职责I?对方案中的相关项目进行协助确认质量管理负责人职责?批准方案?批准报告.法规和指南为编

7、写本方案，参考了以下法规和指南：法规?国家食品药品监督管理总局（CFDA）,中国，药品生产质量管理规范（2010年修订），2011年03月指南? EudraLex第四卷欧盟药品生产质量管理规范指南医药产品人用及兽用，2008年11月?美国食品药品监督管理局，美国，美国FDA行业指南一无菌工艺所生产的无菌药品一现行药品生产质量管理规范，2004年9月29日I?国家药典委员会，中国，中国药典（ChP） 2015年版?美国药典委员会，美国，美国药典（USP）第34版，2011年?欧洲药品质量管理局，欧洲药典（ EB第7版，2011年? PIC/SPI007-5菌工艺验证?无菌灌装产品的工艺模拟，PD

8、A技术报告22, 2011年版?无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂）.参考文件-：. ,.为编写本方案，参考了以下文件:文件名称文件编号版本i 1 - -111预计会对产品质量产生较小的影响（不符合质量标准）。低（L）预计会对产品质量无影响或很微小的影响（质量在标准之内）。注:当潜在关键工艺参数的严重性被评估为“H时，该工艺参数被自动升级为关键工艺参数。可能性（P）发生的可能性是列出可能发生的原因及产生所描述的失效模式的可能性。在现有或类似的设计/过程历史数据可用来评估可能性。了解失效发生的可能性，帮助选择适宜的控制方法对所确定的风险进行控制。描述失效发生的可能性（依据失效来源的描述）。下表列出对

9、于每种确认原因的可能性分级。可能性描述高（H）发生可能性高。以往经验表明已经发生过，或者明确知道会发生 的，具后较窄的操作范围的。中（M）根据知识判断可能会发生的。操作范围接近于设定范围，或参数范围比较宽，参数本身比较容易控制。 异常情况下才会偏离范围。低（L）没有发生过，且根据知识判断发生概率微小的。操作范围远比设 定范围窄，或参数范围比较宽，紧急情况下才会偏离设计空间。风险级别评价将把严重性和可能性合在一起来评价风险级别。将采用如下方法来确定风险级别:风险级别可能性低可能性中可能性高严重性高风险级别2风险级别1风险级别1严重性中1风险级别3风险级别2风险级别1严重性低:二;CJ风险级别3风

10、险级别3风险级别2可检测性（D）r_可检测性是基于确定的过程控制 /检查将产生原因在失效前预防或消除的可能性。了解失效的可检测性也可以帮助选择适宜的控制方法对所确定的风险进行控制。失效可以通过自控系统 自动检测，或是通过手动方法进行检测。描述失效的可检测性。下表列出对于每种可检测性的分级。可检测性描述高（H）失效能通过设备控制及报警自动发现，并能自动采取恢复措施。中（M）失效很容易被操作人员或通过报警方式发现。低（L）失效不太可能被操作人员或设备控制系统发现。7.13.工艺风险分析在生产工艺过程中的很多步骤中会有一些操作对非最终灭菌产品的无菌水平存在关键的影响，通过 以下的分析，确定在培养基模

11、拟灌装过程中所需采取的模拟手段和工艺。基于人免疫球蛋白工艺风险评估报告需要进行无菌工艺模拟验证，工艺的工序或关键控制点在下 表中列出。序号工序可能出现 的情况对尢菌性影响的 风险分析关键性风险控制措施西林 瓶的 清洗 火菌西林瓶的 清洗、灭 菌不合格直接影响产品无 菌性关键的1L3.二，J 11 n洗瓶机和火菌隧道的PQ 已完成免洗 胶塞 火菌胶塞灭菌 不合格直接影响产品无-菌性关键的胶塞灭菌后检查打包所用 呼吸袋边上的灭菌指示带 是合艾色湿热火菌柜的PQ已完成除菌过滤1 /过滤器完整性检测 不合格直接影响产品无 菌性关键的制定SOP ,每次在过滤完 成后检测完整性检测过滤后培养基的无菌性1灌

12、装工序尤由管道 连接直接影响产品无 菌性关键的操作人员应完成培训，并考评合格在模拟灌装试验中模拟过 程操作分装器具 的组装直接影响产品无 菌性关键的只有经培训且考核合格的 人员才能进行组装操作火菌后胶 塞的转运 和添加直接影响产品无 菌性关键的操作人员应完成培训，并 考评合格在模拟灌装试验中模拟过 程操作序号工序可能出现 的情况对尢菌性影响的 风险分析关键性风险控制措施灌装过程 的人员干 预直接影响产品无 菌性关键的操作人员应完成培训，并 考评合格在模拟灌装试验中模拟过 程操作工器具灭 菌不合格直接影响产品无 菌性关键的湿热火菌柜的PQ已完成灭菌指不带艾色灌装机内 部操作环 境不符合 A级环境

13、直接影响产品无 菌性关键的1确认灌装机PQ已完成实时动态环境监测在模拟灌装试验中进行灌 装操作灌装总时 间过长增加总产品的暴 露时间关键的模拟灌装挑战产品最长暴 露时间灌装过程 停机增加物料在设备 中的保留或暴露 时间关键的定期进行维护保养在模拟灌装过程中设备进行维修轧盖工序轧盍不严 密影响包装密封 性，导致产品被 污染关键的在模拟灌装过程中模拟轧 盖过程7.14.模拟项目模拟灌装过程 j1以考察物料暴露最长时间和最大灌装速度的最大操作难度下工艺的无菌保证;灌装机各分装器具经灭菌后的无菌组装如设备部件组装、灌装针头的连接等;模拟最多进入灌装间的人数包括现场操作人员（4人）、维修人员（1人）、现

14、场QA人员（1人）等，但是同时在灌装间的总人数不超过5人;精心整理7.14.6模拟最差条件7.14.4人员干预模拟人此E项目（灌装过程中）次数/时间模拟人员干预 项目（轧盖过程中）次数/时间开RABS门次数8次开RABS门次数9次调整灌装针头3次/班次/批灌装过程中更 换沉降菌碟2次/班次/批卡瓶2次/班次/批上至 卜JHL2次/班次/批倒瓶3次/班次/批卡瓶12次/班次/批调整装量5次/班次/批倒瓶1 1r2次/班次/批更换沉降菌碟2次/班次/批灌装过程中卡塞2次/班次/批注：模拟灌装过程中有人员干预的情况下灌装的培养基要用记号笔做好标记单独培养7.14.5模拟人员活动模拟人员 活动-次数/

15、时间模拟人员活动次数/时间手消毒20-30分钟进次模拟灌装人员中途休 息1次/人/批更换手套至少每隔一小时更换 一双手套，但在操作过程中 手套被污染，应立即进行更 换、消毒模拟设备故障， 灌装机灌装过程中停 机，维修人员模拟维修1次做次/批/10min接打车间 内线电话不做规定加胶塞9次做次/批写记录不做规定加铝盖10次/班次/批精心整理(1)胶塞、灌装机部件、器具灭菌后放至相应SOP规定的最长时间前(48h)使用。(2)使用的物品应放至相应 SOP最长的保留时间前使用，如洁净工作服(72h)等。(3)本次模拟灌装共1个批次，每一批次的模拟灌装将模拟部分的最差条件，具体见下表：(本方案中“Y”

16、代表可以达到规定要求，“ N/A”代表不适用)序号最差条件模拟参数7ml西林瓶批号1模拟灌装过程的上2速度前10000瓶：220瓶/分钟，后10000瓶：180瓶/分钟:Y2灌装机分装器具灭菌后的无菌组装1次Y3模拟最多进入灌装间的人数，同时在灌装间的总人数5人Y4人最大次数Y5模拟人员活动Y6模拟人员中途休息1次/人/批Y7胶塞、灌装机部件、器具火菌后放置至相应SOP规定的最长时间前使用48hY8使用的物品应放置至相应SOP规定最长的保留时间前使用，如洁净工作服72hY9模拟设备故障，灌装过程中停机10minY10模拟正常停机60minY7.15.灌装体积计算7ml的瓶高，选择培养基体积时，

17、应保证满足瓶容量1/31/2 ,目前选定的3ml的灌装体积。模拟培养基灌装样品的培养和检查模拟培养基灌装样品应按照相关规定由QC进行培养和检查、监督工作，程序如下：灌装后的西林瓶应进行目测， 将所有轧盖不完整、裂瓶等已知可能导致后续微生物污染的产品剔除，剔除的产品应计数。 在进入培养前应充分震摇，以保证培养基能够充分接触到西林瓶和胶塞的内表面，先在22.5 2.5正置培养7天，培养完毕后进行目视检查，应无微生物生长；低温培养完毕后,若无微生物生长，转移至 32.5 2.5倒置培养7天，培养完毕后进行目视检查；应无微生物生长。在最终检测时如果发现有产品染菌，应启动偏差调查，偏差调查至少应注明发现

18、染菌的产品的发生时间，并应当进行菌种鉴别，至少鉴定到属，如果有可能则鉴定到种。人员各岗位操作人员和参加验证的人员数目列表:序号工序名称每班人数1西林瓶的清洗、灭菌冈位32灌装物品准备63灌装、加塞44轧盖35清洗/火菌操作员洁净服处理操作员消毒液配制/清洁操作员56维修人员27质保人员27.18.工艺模拟本次验证使用3g/100ml胰蛋白月东大豆肉汤培养基（TSB）模7ml制品的无菌灌装过程， 按照方案描述进行模拟灌装，将无菌TSB培养基按照3ml/瓶，灌入西林瓶，然后进行加塞，轧盖。按照批量为20000瓶，TSB培养基装量为3ml/瓶，过程损耗及取样为 5000ml,因此TSB原料为 195

19、0g/批。在配制罐中，配制 3g/100mlTSB培养基，培养基在除菌间除菌过滤后进入灌装间1,将100L缓冲罐与分液器进液口连接、 分液器的出液口与陶瓷泵进液口连接、陶瓷泵出液口与灌装针头连接。胶塞经过灭菌之后，模拟灭菌后的胶塞向灌装机胶塞料斗转运和添加的过程。西林瓶在完成洗瓶机清洗， 灭菌隧道灭菌后经传送带传送至灌装机，灌装机装量自动调节和控制，将TSB培养基装入西林瓶中，经过液体灌装器灌装 3g/100mlTSB培养基，经过加塞后，转移至轧盖机进行轧盖。本次验证活动共进行一批模拟灌装试验，前10000瓶采用220瓶分钟的最快速度灌装，后10000瓶采用180并S/分钟速度灌装，模拟试验包

20、含日常生产可能的灌装速度范围，分别考察灌装线在相应灌装速度时可能的操作难度和可能的最长暴露时间，从而考察灌装线灌装工艺的无菌保证水平。培养基模拟灌装执行过程中详细的操作步骤，包括生产操作的模拟，设备的清洗、灭菌，分别按各个生产岗位白工艺操作 SOP及设备/仪器操作SOP进行，以尽可能的模拟日常生产的实际情况，考察生产车间7ml灌装线的无菌保证能力。在本方案中只对主要操作过程和控制参数进行描述。在培养结束后，取 25瓶灌有TSB的产品，进行促生长能力检测，以保证TSB在使用后仍有合格的促生长能力。取样计划本次验证过程中的取样计划如下:序号测试项目合格标准取样量取样时间1无菌应无菌5瓶/次X3 （

21、前中后）灌装完成2尢菌应九菌200ml经过最终除菌滤器后 取样3无菌应九菌5瓶/次X3 （前中后）轧盖完成4培养基促生长 能力应符合2015版中 国约典四部1011 尤由检查法，各试 验菌均生长良好。指导原则进行测 试，应符合规定200ml经过最终除菌滤器后 取样5培养基促生长 能力应符合2015版中 国约典四部1011 尤由检查法，各试 验菌均生长良好。25瓶样品培养14天完成 后。培养基灌装产品的处理培养基模拟灌装过程中使用的所有的培养基（包括染菌的和未染菌的），经处理后送医疗废弃物 处理中心进行销毁。培养基模拟灌装清洁确认设备的清洁结构、取样位置及测试项目描述为确定培养基模拟灌装完成后、

22、培养基在与其接触的设备部件上可能的残存情况，根据清洁风险分析 方法在清洗完成后对相关设备进行清洁确认，需进行清洁确认的设备部件、取样位置及清洁测试项目明细及 如下表：序号设备名称设备编号取样点取样方法测试项目100L缓冲罐N/A罐盖在清洁验证过程中进行擦拭取样、淋洗水取样目视检查擦拭：活性成分残留淋洗水：电导率罐体内壁进液口出液口-.0.45+0.22 科m除菌过滤器（滤壳）N/A进液口在清洁验证过程中进行擦拭取样、淋洗水取样目视检查擦拭：活性成分残留淋洗水：电导率N/A出液口N/A过滤器内壁 K分液器N/A分液器外表面在清洁验证过程中进行擦拭取样、淋洗水取样目视检查擦拭：活性成分残留淋洗水：

23、电导率分液器内壁连接硅胶软管N/A软管内壁在清洁验证过程中进行擦拭取样、淋洗水取样目视检查擦拭：活性成分残留淋洗水：电导率灌装针头陶瓷宗N/A家芯在清洁验证过程目视检查泵筒中进行擦拭取样、淋洗水取样擦拭：活性成分残留淋洗水：电导率制品管道及阀 门N/A阀门内壁及管道 内壁在清洁验证过程 中进行擦拭取样、 淋洗水取样目视检查擦拭：活性成分残留淋洗水：电导率7.21.2样品编号原则对于设备部件的冲淋电导率样品，编号按照正常工艺流程，对设备各个取样点进行编排，编号顺序为RD001、RD002、RD003。8,确认/测试项目在下面的表格列出了本方案将要执行的测试。编p确认/测试名称1人员确认2生广文件

24、确认3QC文件确认4培训确认5测试仪器仪表校准确认6生产相关验证状态确认7公用工程相关验证状态确认118QC相关验证状态确认9原辅料确认10胰蛋白月东大豆肉汤培养基准备确认11接触产品包装材料准备确认12培养室培养能力确认13人员更衣确认14灌装过程模拟记录15目测检查记录16培养基灌装产品的计数和收率统计表17培养后的培养基适用性检查18环境质量确认19培养基模拟灌装清洁确认20单批次结果判定表具体确认/测试项目见确认报告。9.偏差处理在整个方案执行过程中所发生的偏差，需按照偏差处理操作规程处理。出现每个偏差都要给予一个唯一的编号并记录在偏差报告里。在偏差清单中，汇总所有的偏差，并注明 解决

25、日期。7Q 3 7 f f如有需要可复印偏差报告。1.变更控制验证中的变更按照变更控制管理规程进行控制并提交报告，变更控制表将被收集。.附件清单在附件清单中记录所有附在本方案中的测试报告，注明附件编号、测试报告号、名称和页数。.支持性附录清单I I /匚在支持性附录清单中记录所有对测试报告数据进行支持的各类文件，如：培训记录、校准证书、各种图 f表等文件。应注明附录编号、名称和页数。附录编号可遵循附录所属附件号码，即所属附件1的附录即为附录1。如附件中仅有一个附录，则以附录所属附件编号表示，例如：附录 1,附录4。如一个附件中包含多个附录，可按顺序进行编号，例如：附 录1-1,附录1-2。名称

26、为此附录的名称。页数为此项附录所包含所有页数。13.测试报告按照本方案中的测试项目设置，测试报告为：测试报告1人员确认目的确认所有执行本方案的人员以及签名。程序可接受标准列出所有在执行本方案的人员（姓名、签名、部门、职位）。执行方案人员本人在签名处使用黑色签字笔书写。J 47/所有执行本方案的人员（姓名、签名、部门、职位和日期）已记录。所有执行本方案人员本人使用黑色签字笔正确书写。序号姓名部门职位签名日期123456789101112131415161718192021222324252627282930313233测试报告2生产文件确认确认在培养基模拟灌装验证中使用的工艺规程（或培养基模拟灌

27、装生产记录 ）以及岗位SOP均已存在。目的确认在培养基模拟灌装验证中使用的工艺规程（或培养基模拟灌装记录）以及岗位SOP已经过批准，为现行版本。将用于培养基模拟灌装验证的工艺规程（或培养基模拟灌装记录）和岗位SOP文件填写在测试报告中。程序检查文件名称、编号、版本号。所有必需的生广文件或记录均已存在。 J 1可接受标准所有必需的生产文件或记录已经过批准，为现行版本。序号文件名称编P版本号是否符合要求口是口否1口是口否口是口否口是口否1 1.1口是口否口是口否口是口否r口是口否_=一,口是口否A 口是口否口是口否11口是口否立力，/)/1 /口是口否备注/偏差/支持，住文件：结论：合格口不合格执

28、行人签字/日期审核人签字/日期测试报告3QCC件确认目的确认在培养基模拟灌装验证中使用的QC文件均已存在。确认在培养基模拟灌装验证中使用的QC文件已经过批准，为现行版本。程序将用于培养基模拟灌装验证的 QC文件填写在测试报告中。检查文件名称、编号、版本号。J 7 1可接受标准所有必需的QC文件均已存在。71 X所有必需的QC文件已经过批准，为现行版本。序号文件名称编R版本号是否符合要求1 /、 X口是口否2口是口否3口是口否4口是口否5)口是口否6口是口否7口是口否8r口是口否9口是口否10口是口否备注/偏差/支持，住文件：结论：合格口不合格执行人签字/日期审核人签字/日期/ 1 Z测试报告4

29、培训确认目的确认所有参与方案实施的人员经过验证活动培训。程序对方案实施人员进行 7ml灌装线培养基模拟灌装验证方案培训，记录方案名称、方案编号、版本号，并由培训人对方 案实施人员培训效果进行评价。检查方案实施人员经过具相应岗位的操作SOP的培训，并填写有培训记录。检查的范围包括所有参与本方案实施的人员，例如车间操作人员、取样人员、QC检测人员等。可接受标准所有方案实施人员已经过 7ml灌装线培养基模拟灌装验证方案培训，培训效果合格。所有方案实施人员均经过了其相应岗位的操作SOP的培训，培训记录存在。序号姓名部门/职位培训效果确认培训记录结果合格口不合格口后口尢合格口不合格合格口不合格后口尢合格

30、口不合格合格口不合格后口尢合格口不合格合格口不合格口后口尢1.1合格口不合格合格口不合格口后口尢合格口不合格合格口不合格口后口尢合格口不合格合格口不合格口后口尢合格口不合格合格口不合格口后口尢合格口不合格合格口不合格口后口尢合格口不合格合格口不合格1 11、产口后口尢合格口不合格合格口不合格口后口尢合格口不合格合格口不合格口后口尢合格口不合格1合格口不合格口后口尢合格口不合格合格口不合格口后口尢合格口不合格合格口不合格口后口尢合格口不合格合格口不合格口后口尢合格口不合格合格口不合格口后口尢合格口不合格合格口不合格口有口无合格口不合格合格口不合格口后口尢合格口不合格合格口不合格口后口尢合格口不合

31、格合格口不合格口后口尢-j111，厂厂合格口不合格合格口不合格:后尢合格口不合格合格口不合格口后口尢合格口不合格合格不合格-口后口尢合格口不合格合格口不合格口后口尢合格口不合格合格口不合格口后口尢合格口不合格合格口不合格口后口尢合格口不合格合格口不合格口后口尢合格口不合格合格口不合格口后口尢合格口不合格合格口不合格口后口尢合格口不合格合格口不合格口后口尢合格口不合格合格口不合格口后口尢合格口不合格合格口不合格口后口尢合格口不合格备注/偏差/支持，庄文件：jX r J 、，/ 1hf：结论：合格口不合格执行人签字/日期审核人签字/日期测试报告5测试仪器仪表校准确认目的确认用于培养基模拟灌装验证测

32、试的仪器和仪表已经校准。程序将用于培养基模拟灌装验证的测试仪器、仪表填写在测试报告中。检查并记录仪器仪表名称、编号、型号、校准证书编号、校准日期、下次校准日期，并附上校准证明。可接受标准确认用于培养基模拟灌装验证测试使用仪器仪表已经校准。方案执行期间，所有测试用仪器和仪表都在其校准有效期内。序号仪器仪表名称编P型号用途校准证书编号校准日期下次校准日期结果合格口不合格合格口不合格-T1 !i合格口不合格11 - ,合格口不合格合格口不合格1 1合格口不合格备注/偏差/支持性文件:结论：合格口不合格执行人签字/日期%/4审核人签字/日期测试报告6生产相关验证状态确认目的确认用于培养基模拟灌装验证相

33、关生产系统、设备（包括液体灌装部件），配制容器从储存至灌装区之间的灭菌程序 和活动已经进行了验证。程序将同培养基模拟灌装验证相关的生产系统、设备（包括液体灌装部件），配制容器从储存至灌装区之间的灭菌程序和 L _活动填写在测试表内。检查系统、设备和活动的验证方案 /报告名称、编号、版本、状态并记录。i可接受标准生产相关系统、设备和活动已经按照要求进行了确认。序号系统/设备/活动方案/报告名称方案/报告编号版本状态是否符合验证矩阵要求 ：批准口未批准口是口否批准口未批准口是口否批准口未批准口是口否批准口未批准口是口否批准口未批准口是口否1t批准口未批准:一 a、口是口否批准口未批准口是口否1批准

34、口未批准口是口否厂飞；批准口未批准口是口否! /批准口未批准口是口否批准口未批准口是口否批准口未批准口是口否批准口未批准口是口否1批准口未批准口是口否1 三批准口未批准口是口否备注/偏差/支持性文件：结论：合格口不合格执行人签字/日期审核人签字/日期测试报告7QCf关验证状态确认目的确认QC用于培养基模拟灌装验证测试使用设备、仪器和分析方法已经按照验证矩阵进行了验证。程序将同培养基模拟灌装验证相关的 QC测试使用设备、仪器和分析方法填写在测试表内。检查设备、仪器和分析方法的验证方案/报告名称、编号、版本、状态并记录。可接受标准QC用于培养基模拟灌装验证测试使用设备、仪表和分析方法已经进行了确认

35、。厂飞1序号仪器/设备/分析方法方案/报告名称方案/报告编号版本号状态是否符合验证矩阵要求批准口未批准口是口否.-批准口未批准口是口否批准口未批准口是口否批准口未批准口是口否L二批准口未批准口是口否i、1批准口未批准口是口否批准口未批准口是口否批准口未批准口是口否批准口未批准口是口否批准口未批准口是口否备注/偏差/支持，住文件：结论：合格口不合格执行人签字/日期审核人签字/日期测试报告8原辅料确认目的确认培养基模拟灌装验证使用的培养基、模拟介质及包装材料生产厂家均为合格供应商。确认培养基模拟灌装验证使用的培养基、模拟介质及包装材料已根据企业内控标准全项检验，检验结果符合企业内控标准。程序培养基

36、、模拟介质及包装材料到达车间后，记录名称、批号、生产厂家。检查培养基、模拟介质及包装材料生产厂家是否为合格供应商。所使用的培养基、模拟介质及包装材料均根据质量标准进行检验，检查检验报告结果是否合格。可接受标准培养基模拟灌装验证生产所用的培养基、模拟介质及包装材料厂家供应商均为合格供应商。培养基模拟灌装验证的原辅料及包装材料根据质量标准检验，检验结果合格。序号原辅材料名称原辅材料批号生产厂家是否为合格供应商入厂检验报告结果结果是口台合格口不合格合格口不合格L1口是口台合格口不合格合格口不合格口是口台合格口不合格合格口不合格是口台合格口不合格合格口不合格是口台合格口不合格合格口不合格备注/偏差/支

37、持性文件:结论：合格口不合格执行人签字/日期审核人签字/日期测试报告9胰蛋白月东大豆肉汤培养基准备确认目的在验证前确保模拟用胰蛋白月东大豆肉汤培养基准备完成。程序至少准备TSB原料1950g/批，三批共计 5850g ;制备成本次模拟灌装试验使用的培养基（3g/100mlTSB溶液），检测其澄清度；4检测配置好的培养基 pH值；配制好的培养基和上述两个试管经过除菌滤器进行除菌；除菌过滤后取200ml做无菌培养；除菌完毕后检测其澄清度、pH值并进行无菌检查；对湿热灭菌后的培养基进行适用性检查：QC人员按照培养基适用性检查标准操作规程取样200ml进行适用性检查试验。试验结果应符合胰蛋白月东大豆肉

38、汤培养基适用性检查试验要求。将检验记录附在本方案后；培养基按照物料放行的规定领用、使用；检验过程和结果记录，附在本方案后；培养基按照规程进行储存并在有效期内使用。-1 _； 1可接受标准培养基数量准备充足；培养基溶解后应澄清；1 | ,产二 飞11一小”培养基除菌前后pH值变化不超过W.2 ;湿热除菌后无菌检测：应无微生物生长。培养基生长促进试验：对胰蛋白月东大豆肉汤培养基在灭菌前、后进行抑真菌性和细菌性试验，接种后细菌在3天内、真菌在5天内均均应生长良好。空白对照管应无菌生长，则判定培养基的生长促进试验检查符合规定。序号培养基配制批号数量溶解后是否澄清除菌前后pH变化是否0.2除菌后是否澄清

39、尤由检测适用性检查1口加王是否符合要求1是口台是口台口合格口不合格口合格口不合格口合格口不合格口合格口不合格备注/偏差/支持性文件：结论：合格口不合格执行人签字/日期1审核人签字/日期测试报告10接触产品包装材料准备确认目的在验证前确保接触产品包装材料已准备。包括西林瓶、胶塞、铝塑盖和滤芯准备。确认在使用前上述包装材料均已经过清洗和火菌。.1程序每批准备足够量的西林瓶、胶塞、铝塑盖和滤芯。按照分装洗烘瓶标准操作规程、分装前准备标准操作规程、物品灭菌标准操作规程，分别对西林瓶、 胶塞、和滤芯进行清洗、火菌。铝盖经清洗灭菌传递进轧盖间。.， V-：_|将使用西林瓶、胶塞、铝塑盖和滤芯直接接触产品包

40、材名称、数量、清洁状态、灭菌状态确认情况填写在测试报告 T J 1一 、中。将西林瓶、胶塞、铝塑盖和滤芯清洗、灭菌记录附到方案后。可接受标准直接接触产品包装材料的数量足够，并已按分装洗烘瓶标准操作规程、分装前准备标准操作规程、物品 灭菌标准操作规程分别对西林瓶、胶塞、铝塑盖和滤芯进行清洗、灭菌。序号名称数量清洁状态灭菌状态已清洗口未清洗口已灭菌口|未火菌已清洗口未清洗1已灭菌口|未火菌已清洗口未清洗口已灭菌口|未火菌一二, . 已清洗口未清洗1已灭菌口|未火菌1J-X，, I x. X z!已清洗口未清洗1已灭菌!未灭菌备注/偏差/支持，住文件：结论：执行人签字/日期合格口不合格审核人签字/日

41、期测试报告11培养室培养能力确认目的在验证前确认用于培养基模拟灌装产品的培养室的培养能力能够满足预灌装产品数量的需求。程序取得用于培养基模拟灌装产品的培养室操作SOP或设备目录。检查并记录用于培养基模拟灌装产品的培养室的设备名称、设备编号、型号、规格及培养室面积。确认用于培养基模拟灌装产品的培养室的培养能力能够满足预灌装产品数量的需求。 ，丁飞1将用于培养基模拟灌装产品的培养室的名称、设备编号、型号、规格及培养室面积确认情况填写在测试报告中。可接受标准用于培养基模拟灌装产品的培养室的培养能力能够满足预灌装产品数量的需求。、 l序号培养室名称设备编号型号规格培赤室回积是否符合要求1 J1合格口不

42、合格,j合格口不合格1 一一.合格口不合格1,|合格口不合格备注/偏差/支持，住文件：结论：合格口不合格执行人签字/日期审核人签字/日期r测试报告12人员更衣确认目的确定人员灌装前后更衣能够达到着装要求和表面微生物控制。程序1、所有参与无菌工艺模拟的人员按照规程进行更衣3二-)/ J2、由现场QA进行确认更衣外观符合要求。3、在灌装前后对人员进行表面微生物取样。ag额头口罩1/胸口拉链处左肘1右肘左膝右膝左足右足左手行左手手掌右手手掌4、将更衣外观检查和表面微生物检测结果填写在测试报告中。表面微生物培养皿培养及检查的方法按照表面微生物检查法标准 操作规程进行，记录填写在相应记录中，并作为本方案

43、附件。可接受标准额头口罩胸口拉链处左肘右肘左膝右膝左足右足左手手指行手指左手手掌行手掌B级标准W5/碟& 5/碟W5/碟W5/碟W5/碟W5/碟W5/碟5碟W5碟W5/碟W5/碟W 5/碟C级标准25/碟25/碟0 25/碟25/碟25252525/碟25/碟25/碟25/碟25/碟、 J r口是口否压缩空气压力0.40.6MPa ,压缩空气压力-口是口否注射用水压力0.20.4MPa注射用水压力口是口否隧道灭菌，序记录表序号项目可接受标准过程记录是否符合要 求公用系统检供电系统、压口是口否查缩空气系统 等连接正常运行过程记 录：记录运 行过程中的 运行速度， 每隔1h,记 录预热段、 加热段

44、及冷 却段的各种 参数网带速度：100%网带速度：. JV./:：J口是口否运行时间运行时间：年月日：年月日：；回；口是口否时间J J- 1- j - 11;1预热段预热段与房 间压差 110Pa预热段与 房间压差j口是口否加热段设定温度： 320 c加热段与房 间压差： 212Pa加热段与 房间压差111i口是口否实际温度冷却段设定温度：冷却段与 房间压差口是口否35 c冷却段与房 间压差：110Pa洗烘间1与灌装间1压差：1530Pa实际温度洗烘间1 与灌装间1压差J1分装物品灭菌工序记录序号项目可接受标准过程记录是否符合要求公用系统检查供电系统、压缩空气、水系统、纯 蒸汽系统连接正常口是

45、口否运行过程记录火菌温度：121 C；火菌压力： 0.1MPa ;!火菌时间：30min ;Fo值： 15见附件口是口否灌装加塞工序记录姓名A次进入灌装间时间A次退出灌装间时间第二次进入灌装间时间第二次退出灌装间时间序号项目可接受标准过程记录是否符合要求清场及状态标识检查设备处于已清洁，待用状态；容器、用具已清洁，火菌待用；口是口否环境检查温度：1826 C ; ,I _相对湿度：45-65% ;与相邻/、同级别的房间之间的压差：10Pa;温度： C；相对湿度：% ;灌装间1和轧盖间1之间的压差： Pa;口是口否公用系统检查供电系统、压缩空气、真空系统连接正 常口是口否胶塞、灌装机部件、器 具

46、、洁净工作服检查胶塞、灌装机部件、器具、洁净工作服等灭菌后放至规定的最长时间（48h）前使用胶塞放置时间：年月日：J :,年月日：；共计：灌装机部件放置时间：年月日：年月日：；共计：1/ 7 ：器具放置时间：年月日:年月日:;共计：J洁净工作服放置时间：年月日：年月日：;共计：口是口否进入灌装间1的人员操作人员：4人维修人员：1人11QA人员：1人（同时进入灌装间1的人数不得同时超 过5人，设备维修时退出一名操作人员）操作人员：，一；维修人员：；QA人员：；口是口否灌装设备的尤由组装将设备火菌后的各部分组件，管道，灌装针头等按照灌装工序 SOP进行组装组装过程描述：J.8 - : ：L |口是

47、口否培养是取样除菌过滤后取 200ml做促生长，再取200ml做尤由检查j 1口是口否运行过程记录模拟灌装设备各器具部件组装时间组装时间：:共计；灌装速度：前10000瓶：220瓶/分钟，后10000瓶：180瓶/分钟l 1二,灌装速度：前10000瓶： 瓶/分钟；后10000瓶： 瓶/分钟。口是口否灌装时间11 /灌装时间：年月日：年月日：；共U ；设备空转时间累积（详见过程记录）灌装数量：TSB培养基装量3ml/瓶；约20000瓶TSB培养基装量： ;1灌装数量瓶；7、，,匚/口是口否调整灌装量（1口加小密度二1质量=密度* 体积）;1 .二I .1次数重量（g）陶瓷泵号1号泵2号泵3号泵

48、4号泵5号泵6号泵7号泵8号泵A次总重瓶重f) L -/口加小重I第二次总重瓶重/口加小重J第三次总重瓶重/口加小 重,_i1 )第四次总重1. 1瓶重J X1 1 I 广 f /口加小重第五次总重瓶重1/口加小重模拟人员干预项目发生时间设备重启时间操作人复核人备注卡瓶A次样品编号：GKPA次样品编号：GKS1第二次,1样品编号：GKS2更换沉降碟A次N/A第二次 -._ - -_.1.1-f-出瓶区倒瓶2第五次爆瓶1第六次 1i ,11爆瓶2第七次调整灌装针头1第八次设备故障，更换沉降菌碟设备故障10min样品编号：GSG设备空转次数设备开始空转时间设备停止空转时间单次时间累积时间A次min

49、第二次min第三次c 二min手消毒灌装间所有操作人员写记录模拟人员：，9更换手套每隔一小时更氏-次手套接打车间内线电话模拟人员：，L：，模拟正常停机-模拟设备出 现故障故障故障描述维修人员一 加胶塞1 V1 :次数模拟人员加胶塞时间备注A次不超过胶塞振荡斗容积的1/3。第二次第三次第四次第五次1第六次，二Ji1 1 ,. j- |j第七次./ j- -第八次第九次轧盖工序记录序号项目可接受标准过程记录是否符合要求公用系统检查供电系统、压缩空气连接正常1口是口否运行过程记录轧盖机运行速度： A、三批： 220瓶/分钟，第二批：180瓶/分钟轧盖速度：瓶/分钟；轧盖时间年月日：年r月日：；共计；

50、轧盖总量：瓶；模拟人比E口是口否项目发生时间设备重启时间1 I! ! f操作人复核人备注H、rmA次I z-样品编号：ZKG1第二次样品编号：ZKG2更换沉降碟A次样品编号：ZHCJ1第二次1产样品编号：ZHCJ2卡瓶A次样品编号：ZKP1第二次样品编号：ZKP2爆瓶A次样品编号：ZBP1第二次样品编号：ZBP2倒瓶A次样品编号：ZDP1第二次*、/J，_一 样品编号：ZDP2开RABS门次数1 ,A次卡盖1第二次卡盖2第三次1 J卡瓶1第四次 1j -_卡瓶2第五次爆瓶1第六次111爆瓶2第七次倒瓶1第八次倒瓶2第九次设备故障更换沉降碟2本次模拟灌装物料平衡结果评价分装药液平衡率（）=（实际

51、分装数X实际平土装量+尾液数量+废液数量）/待灌装制品体积X100% = %分装收率（%）=实际分装瓶数/理论分装瓶数=%1.分装收率与培养基量液平衡率:分装培养基量液平衡率 （）=实 际分装实际平均装量+尾液数量+ 废液数量/配制的培养基体积 X100%2.分装收率=实际分装瓶数/理论 分装瓶数M00%物料名称使用量剩余量废弃量领用量平衡率中硼硅玻璃模制 注射剂瓶 Jf-注射液用卤化丁 基橡胶塞1抗生素瓶用铝塑 盖取样及样品检测结果序号测试项目合格标准取样量取样时间检测结果操作人复核人备注1尢菌应无菌5瓶/次X3（前中后）灌装完成合格口不合格2尢菌应无菌200ml经过最终除菌滤 器后取样J合

52、格口不合格3尢菌应无菌5瓶/次X3（前中后）轧盖完成合格口不合格4比加基促生 长能力应符合2015版中国药典 四部1011尢菌检查法，各 试验菌均生长良好。200ml经过最终除菌滤器后取样Xx J - I I合格口不合格备注/偏差/支持性文件：结论：合格口不合格执行人签字/H期审核人签字/日期测试报告14目测检查记录目的确认西林瓶中的培养基是否污染染菌。程序灌装后的西林瓶先在 22.5 i2.5 C正置培养7天，培养完毕后，进行目视检查，应无微生物生长；若出现浑浊，则说明可能存在微生物污染；低温培养完毕后，若无微生物生长，转移至32.5 2.5 C倒置培养7天，培养完毕后进行目视检查；应无微生

53、物生长。 一-可接受标准所有灌装出来的模拟产品在培养后应无微生物生长。灌装后培养基的无菌检测一第七天检查：对所有完成培养的西林瓶进行目检，如出现浑浊，则说明可能存在微生物污染。批号1检查时间检查方法检查人员 /复核人员通过检查共发现染菌西林瓶 瓶，详细信息记录如下:序号染菌情况可能的染菌来源检查人复核人J灌装后培养基的无菌检测 一第十四天检查：对所有完成培养的西林瓶进行目检，如出现浑浊，则说明可能存在微生物污染。批号检查人员检查时间检查方法复核人员通过检查共发现染菌西林瓶 瓶，详细信息记录如下：序号染菌情况可能的染菌来源检查人复核人“1，14飞、*：L 二1. J4y备注/偏差/支持性文件：1

54、结论：合格口不合格执行人签字/日期审核人签字/日期测试报告15培养基灌装产品的计数和收率统计算目的对灌装过程中各步骤的损耗和剔除数量进行计算和统计，证明灌装和培养过程数量一致。步骤在灌装完成后应当进行下列产品数量的计算和收率计算：计算最终灌装完成后的总产品数 二记录各项十预中剔除的已灌装完培养基的产品数 1.1 / 1J.7 r.一一工，N/A5轧盖过程剔除数量N/A6轧盖过程取样数量1N/A7轧盖合格率rX 0 /口是口否8轧盖平衡率I1、., z1.J金/1口是口否9培养后合格数量产一 、 ZfCZ1 iz： ,X! |N/A10培养不合格数量N/A11培养平衡率口是口否备注/偏差/支持性

55、文件:结论：合格口不合格执行人签字/日期审核人签字/日期.-.一 1测试报告16培养后培养基适用性检查目的证明完成培养后的培养基的适用性符合培养要求。步骤培养基适用性检查：随机在培养完成后的西林瓶中取25瓶，按照培养基适用性检查标准操作规程检查培养基的适用性。将培养基适用性检查记录作为附件记录在测试报告。可接受标准培养基适用性检查应符合要求。序号产品批号适用性检测结果培养基培养后检测结果检查记录附在测试报告后1合格口不合格合格口不合格口是口否备注/偏差/支持性文件：结论：1 ./ v合格口不合格执行人签字/日期审核人签字/日期测试报告17环境质量确认目的确认培养基模拟灌装验证过程中的环境按照洁净区监测管理规程规定进行了监测，监测结果符合要求。检查环境监测记