丁酸梭菌治疗炎症性肠病课件(PPT 26页)

1、丁酸梭菌在治疗炎症性肠病中的独特地位和作用范明福2015-8-4第1页，共26页。微生态制剂的选择学术界流行的IBD的研究观点对现有IBD观点的纠正 米雅的作用机制、适应症米雅对肛肠疾病患者的益处米雅的使用方法建议第2页，共26页。肠粘膜屏障第3页，共26页。粘膜炎症的产生与消失是一个动态平衡微生态制剂不建议使用 需氧菌（布拉氏酵母菌/肠球菌） 乳酸菌 易传递耐药性的细菌(肠球菌)(IPA/WHO）国际益生菌协会（IPA，InternationalProbioticsAssociation）和世界卫生组织（WHO，WorldHealthOrganization）均建议：益生菌中不宜使用肠球菌！

2、FoodandAgricultureOrganizationoftheUnitedNationsandWorldHealthOrganization(FAO-WHO)(2002).Guidelinefortheevaluationofprobioticsinfood.FAOoftheUnitedNationsandWHOworkinggroupreport第4页，共26页。丁酸(肠粘膜修复的首选能量和主要能量来源)乳酸(作为丁酸梭菌的代谢原料和为肠道提供酸性环境)肠道内丁酸和乳酸的作用丁酸菌-球队射手，乳酸菌-球队后卫第5页，共26页。1、原籍菌2、严格厌氧菌3、不含肠球菌4、非乳酸菌（特别肠

3、炎）5、产丁酸菌 一、微生态制剂的选择原则第6页，共26页。把普通IBD、UC和CD看成相对独立的疾病1认为病因环境因素：快餐食品增加CD、UC的发病率。有研究报道IBD发病率的增高与冰箱的普及具有一致性，可能是由于食物在冰箱内保存，某些嗜冷细菌大量繁殖，具有基因易感性的人通过进食嗜冷细菌（如耶尔森菌）而致病。【1】2欧美发病率超过亚洲【2】3炎症性肠病已成为中国消化系统常见疾病，也是慢性腹泻的主要原因，且患者多为青壮年4有中国人人出差法国会患UC，但回国后缓解【3】51996年国际IBD会议认为IBD有基因易感性和遗传特质性，并将饮食、吸烟、产期事件、阑尾切除术、口服避孕药等列为诱发IBD的

4、危险因素。种族差异（黑人的发病率仅为白人的1/3、犹太人比非犹太人高35倍），单卵双胎高于双卵双胎，患者一级亲属发病率高，其配偶发病率不高【4】6认为病因可能有感染因素：许多病毒和细菌（例如麻疹病毒、副结核分枝杆菌）已推测为启动因子，但尚未查出肯定的与致病有关的病原体。结肠炎的鼠模型显示，无微生物环境不发生肠炎，当肠道重新暴露于正常的菌群状态，则可触发肠道炎症。 用抗生素抑制肠道菌群，或用促生态剂能使IBD缓解，提示正常的肠道菌群可能是IBD的催化剂。 【5】7实践者感觉一般国内益生菌没有正向作用。反而有可能加重症状倾向。【6】8治疗使用抗炎药物9二、学术界流行的IBD的研究观点第7页，共26

5、页。二、学术界流行的IBD的研究观点1、治疗方法（对症抗炎）2、治疗药物【美沙拉嗪或柳氮磺胺吡啶SASP 或5-乙酰水杨酸5-ASA】3、对现有治疗的批判：仅仅对症治疗，再讨论不合适的药物用何等剂量以及多长时间治疗没有意义第8页，共26页。把普通IBD、UC和CD看成相对独立的疾病普通IBD、UC和CD是从轻到重的一种病的进展过程环境因素：快餐 快餐中纤维素（丁酸梭菌代谢原料）缺乏导致丁酸合成不足。欧美发病率超过亚洲丁酸梭菌是亚洲优势菌群,是长期的生活习惯使然。【11】IBD已成中国消化系统常见疾病随着生活习惯改变，纤维摄入减少，导致丁酸梭菌代谢底物（主要为纤维素）不足，产生丁酸不足；卫生条件

6、提高，阻止丁酸梭菌进入体内，导致丁酸合成不足。有人出差法国会患UC，但回国后缓解发达国家饮食缺乏纤维素，另经长期生活习惯改变，外界环境丁酸梭菌减少。基因易感性和遗传特质性；饮食、吸烟、产期事件、阑尾切除术、口服避孕药。种族差异，单卵双胎高,一级亲属发病率高所谓的遗传性可能是子代和父代的生活习惯（卫生条件高、纤维素摄入少）接近所导致，而不是染色体遗传导致；所谓的吸烟、产期事件或阑尾切除术、口服避孕药可能都导致了体内丁酸梭菌的减少。黑人低于白人可以理解为白人卫生条件高和纤维摄入少；一级亲属发病率高可以理解为生活习惯接近。感染因素：许多病毒和细菌推测为启动因子。 所谓的“正常菌群”中都含有一定比例的

7、致病菌,其中致病菌产生的毒素会对肠粘膜造成损害,诱发IBD,而绝不能说”正常的肠道菌群是IBD的催化剂”，因为若按此推论，所有人的风险都是极高的。实践者感觉一般国内益生菌没有正向作用。国内临床上使用较多的是双歧杆菌、乳酸杆菌等乳酸菌。对于受损的肠粘膜，乳酸过多反而会腐蚀肠粘膜而延迟愈合，但丁酸梭菌会将乳酸代谢成酸性更弱的丁酸，没有腐蚀性，而且又提供了肠粘膜修复过程中的能量。治疗使用抗炎药物单纯的对症抗炎治疗只能暂时抑制粘膜炎症而不能使粘膜重新生长。三、对现有IBD观点的纠正第9页，共26页。三、对现有IBD观点的纠正有意义的治疗：丁酸灌肠（改良：缓释剂？）仍然解决不了所有病变位置的问题。第10

8、页，共26页。四、米雅的作用机制、适应症第11页，共26页。 酪酸梭菌M-588菌株特点人体原籍菌(回肠+结肠)；也存在于动物肠道和土壤中内生芽孢，G+杆菌，严格厌氧菌，主要释放丁酸(酪酸)最佳繁殖条件无氧环境温度：35-37、PH值 4.5-7.5营养来源：葡萄/果糖、乳/蔗/麦芽糖、淀粉/纤维素、SCFAs 主要代谢产物为丁酸微生物特性：内生成芽孢耐受胃酸、胆汁、胰酶pH=1.0 或 Ph=9.8条件下仍然存活显微鏡照片（杏林大学医学部）Source: 宫入菌剂研究所报 1959;1:154-157第12页，共26页。米雅作用机理（1）直接刺激肠粘膜对NaCl和水的重吸收；（2）营养和能量

9、肠粘膜上皮细胞，恢复肠粘膜的形态 和功能，促进二糖酶的产生；（3）酸化肠腔，降低结肠腔内PH值，促进有益菌的繁殖；（4）抑制致病菌，减少其增殖和产生毒素；（5）促进IgA分泌，增强肠粘膜抗感染能力；（6）抑制炎症因子（IL-2/IL-4/TNF）的表达和核因子 NF-kB的活化（7）抑制5-羟色胺释放，纠正亢奋型肠功能紊乱；第13页，共26页。米雅作用机理（1）直接刺激肠粘膜对NaCl和水的重吸收；（2）营养和能量肠粘膜上皮细胞，恢复肠粘膜的形态 和功能，促进二糖酶的产生；（3）酸化肠腔，降低结肠腔内PH值，促进有益菌繁殖；（4）抑制致病菌，减少其增殖和产生毒素；（5）促进IgA分泌，增强肠粘

10、膜抗感染能力；（6）抑制炎症因子（IL-2/IL-4/TNF）的表达和核因子 NF-kB的活化（7）抑制5-羟色胺释放，纠正亢奋型肠功能紊乱；IBS便秘腹泻IBD第14页，共26页。药理作用：促进肠道优势菌生长繁殖0246810双歧杆菌8.219.75乳酸杆菌6.978.458.259.78拟杆菌属3.04.97产气加膜杆菌酪酸梭菌服用前(n=30)服用后(n=30)1.941.96受试者粪便活菌量(Log10CFU/g)P0.01P0.01P0.01P0.01Source: 中国微生态学杂志 1999;11(6):332-33830例健康受试者连续10天服用酪酸杆菌制剂(1片, tid, 活

11、菌量1.2*105CFU/日)，服药前后收集受试者新鲜粪便第15页，共26页。- 米雅促进消化道粘膜上皮细胞增殖分化MIYA酪酸梭菌促进初生乳鼠消化道粘膜上皮增殖的实验研究Source: Digestive Disease and Sciences 1999;44(10):2119-2123隐窝细胞增值率(cell/cm/hr)24只初生8周雄性Wistar乳鼠，连续7天给予MIYA酪酸杆菌(107cfu/日)，测定新生乳鼠空肠、回肠、盲肠及降结肠的绒毛膜隐窝处细胞增值率；P0.001P0.001P0.001P0.001第16页，共26页。药理作用：提高消化道局部分泌型IgA水平Source:

12、 Veterinary Immunology and Immunopathology 1995;48:333-342*(g/g粪便)初生8周的无菌乳鼠分别给予1%MIYA酪酸活菌和MIYA酪酸死菌，连续给予6周，给药第1、2、3、4、5、6周测定小鼠粪便IgA含量MIYA酪酸菌提高小鼠粪便IgA含量的实验研究第17页，共26页。药理作用：抑制结肠粘膜炎症Source: Journal of Gastroenterology 2000;35:341-3464771350100060080040020018.703040201023.235.905030402010溃疡指数(mm2)过氧化物酶活性

13、(MPO)(U/5cm)7.9对照组(n=6)米雅组(n=7)对照组(n=7)米雅组(n=7)对照组(n=7)米雅组(n=7)P0.05P0.05P0.05增殖细胞核抗原(PCNA)(%)MIYA酪酸梭菌抑制结肠炎大鼠肠粘膜炎症反应的实验10周龄雄性Sprague-Dawlay大鼠采用DDS制成结肠炎模型，造模1周后连续17天灌胃MIYA酪酸杆菌(23.4*107cfu/日)，宰杀取降结肠粘膜测定溃疡指数、MPO活性、计数PCNA免疫阳性细胞数；第18页，共26页。- 抑制多种炎症因子Source: 世界华人消化杂志 2008;16(27):3036-3042肿瘤坏死因子(TNF-)正常组(n

14、=8)IBD模型组(n=10)酪酸梭菌组(n=8)美沙拉嗪组(n=10)白介素1(IL-1)白介素10 (IL-10)22.533.524.422.3P0.01P0.01P0.0110402030P0.01P0.0128010127103006024030只大鼠用恶唑酮制成结肠炎模型，随机分3组，一组给予生理盐水，一组给予酪酸梭菌(4.6*105cfu/天)，一组给予美沙拉嗪，连续给药21天后宰杀；8.844.68.614.50503040201012018051酪酸梭菌制剂对结肠炎大鼠各种炎症因子的影响P0.01P0.01P0.01vs对照P0.05vs模型P0.01vs模型第19页，共26

15、页。酪酸梭菌单用可改善结直肠炎患者临床症状例数Source: 中国微生态学杂志 2009;21(1):60-62试验设计：自身对照设计，N=21，符合中华医学会消化病分会的IBD诊断标准确诊的炎症性肠病患者用药方案：酪酸梭菌制:3粒, tid, 连续4-8周停用所有IBD治疗药物有效率 84.2% 87.5% 85.7% 100% 95% 100% 88.9% 第20页，共26页。实用临床医学2010年第11卷第4期治疗组：联合口服柳氮磺胺吡啶片1g,4次/天+米雅2片，3次/天，疗程8周；对照组：单纯口服柳氮磺胺吡啶片1g,4次/天，疗程8周酪酸梭菌联合柳氮磺胺吡啶能更有效地改善UC患者的临

16、床症状第21页，共26页。1991年 活性菌株MIYAIRI 588获得日本专利1991年 在日本获得预防、治疗便秘药物配方专利1991年 在欧洲获得治疗艰难梭菌腹泻和伪膜性结肠炎专利1992年 在日本获得治疗Cryptostridium病专利 1992年 在美国获得治疗艰难梭菌腹泻和伪膜性结肠炎专利MIYAIRI588日本原研专利菌株第22页，共26页。小结：1.长期慢性腹泻和便秘是痔疮发作和痔疮术后复发的重要原因。2.慢性腹泻的主要原因是肠粘膜的炎症。3.肠粘膜炎症和其他因素（内分泌、精神、器质性病变等因素）都可导致便秘，便秘累积的肠道毒素加重肠粘膜炎症会使便秘反复形成。4.丁酸是肠粘膜上皮细胞修复的主要能量和营养来源。5.丁酸可以强烈抑制肠粘膜的炎症。第23页，共26页。五、米雅对肛肠疾病患者的益处：1.丁酸从根本上修复肠粘膜上皮细胞和消除肠粘膜炎症。2.丁酸梭菌代谢肠道内堆积的乳酸，既避免乳酸对肠粘膜