13章氨基酸的代谢-生物化学清晰易学版课件

1、第 十三 章氨 基 酸 的 代 谢Metabolism of Amino Acids第一节蛋白质的降解 活细胞内的组分一直在更新蛋白质合成与降解的动态平衡蛋白质的存活时间半寿期：蛋白质降解掉一半所用的时间意义：排除非正常蛋白；排除积累过多的酶/调节蛋白氮平衡(nitrogen balance)摄入食物的含氮量与排泄物（尿与粪）中含氮量之间的关系。氮总平衡: 摄入氮 = 排出氮（正常成人）氮正平衡: 摄入氮 排出氮（儿童、孕妇等）氮负平衡: 摄入氮 排出氮（饥饿、消耗性疾病 患者）蛋白质在体内的降解 细胞外途径：胃和小肠中的消化细胞内途径：酶一、外源蛋白质的消化与吸收蛋白质消化的生理意义由大分子

2、转变为小分子，便于吸收。消除种属特异性和抗原性，防止过敏、 毒性反应。小肠中的消化（蛋白质消化的主要部位） 蛋白质多肽碎片胃酸、胃蛋白酶消化过程胃中的消化作用多肽胰蛋白酶、糜蛋白酶、弹性蛋白酶羧基肽酶、氨基肽酶氨基酸 胰凝乳蛋白酶/糜蛋白酶（chymotrypsin）：芳香族氨基酸的羧基端 ( Phe，Tyr， Trp ，不于Pro相连) 胃蛋白酶（pepsin）：断裂键的两端均为疏水氨基酸( Leu-Val)氨基酸的吸收吸收部位：主要在小肠吸收形式：氨基酸、寡肽、二肽吸收机制：耗能的主动吸收过程二、组织蛋白质的胞内降解溶酶体 （lysosome）蛋白质降解途径： 无选择的降解蛋白质 ，长半寿

3、期蛋白依赖于ATP的泛素（ubiquitin）降解途径： 给选择降解的蛋白质加以标记 ，再降解。短半 寿期蛋白（真核 细胞） 蛋白质泛素降解途径泛素：76氨基酸，8.5 Kd ，蛋白质降解的标签蛋白质的泛素化： 酶1：泛素活化酶（Ubiquitin-activating enzyme） 酶2：泛素携带蛋白（ubiquitin-carrier enzyme） 酶3：泛素蛋白连接酶（ubiquitin-protein ligase） 泛素化的靶蛋白由蛋白酶体（25条肽链）降解泛素活化酶泛素携带蛋白泛素蛋白连接酶泛素蛋白酶体泛素C端羧基与靶蛋白Lys的氨基形成异肽键泛素蛋白酶体途径 26S 蛋白酶体

4、是一个巨大的多亚单位的蛋白酶复合体 第二节氨基酸的分解代谢氨基酸分解代谢概貌氨基甲酰磷酸胞内蛋白食物蛋白氨基酸碳骨架-酮酸合成氨基酸、核苷酸、生物胺尿素循环TCA草酰乙酸三羧酸循环的天冬氨酸-精氨琥珀酸支路尿素（氮排泄产物）一、氨基酸分解的基本反应1. 氨基酸的脱氨基作用（通常为氧化脱氨） 氨基氧化酶：L-氨基酸氧化酶（低活性，分布不广） D-氨基酸氧化酶（高活性，少）脱氨基作用主要在肝脏中进行L-谷氨酸脱氢酶（L-glutamate dehydrogenase）的作用存在于肝、脑、肾中脱氨活力最高辅酶为 NAD+ 或NADP+别构抑制剂：GTP、ATP别构激活剂：GDP、ADP催化可逆反应：

5、发酵产味精 L-谷氨酸脱氢酶（6亚基）L-谷氨酸NH3-酮戊二酸NAD(P)+NAD(P)H+H+H2O-亚氨基戊二酸谷氨酰胺和天冬酰胺可脱酰胺基生成相应氨基酸丝氨酸和苏氨酸的直接脱氨作用氨基酸专一性脱水酶丝氨酸苏氨酸-酮丁酸2. 氨基酸的转氨基作用(transamination) 在转氨酶(transaminase)催化下，-氨基酸和-酮酸中间氨基转移的作用。体内多数氨基酸脱氨基的重要方式，机体合成非必需氨基酸的重要途径。(Donor amino acid)(New keto acid)(Accepter keto acid)(New amino acid)2211转氨酶的特点 催化可逆反应

6、，平衡常数约1.0 辅酶为磷酸吡哆醛 通常以- 酮戊二酸为氨基受体专一性强，种类多不催化产生NH3转氨基作用的机制氨基酸 磷酸吡哆醛 -酮酸 磷酸吡哆胺 谷氨酸 -酮戊二酸 转氨酶 正常人各组织GOT及GPT活性 (单位/克湿组织)血清转氨酶活性，临床上可作为疾病诊断和预后的指标之一。重要转氨酶：GPT：丙氨酸氨基转移酶（谷丙转氨酶）GOP：天门冬氨酸氨基转移酶（谷草转氨酶）谷丙转氨酶（GPT/ALT）GluPyruvate-Ketoglutarate (-KG)AlaGPT谷草转氨酶GOT氨基酸 谷氨酸 -酮酸 -酮戊二酸 H2O+NAD+转氨酶 NH3+NADH+H+L-谷氨酸脱氢酶 联合

7、脱氨基作用（transdeamination）：转氨基作用和脱氨基作用偶联在一起的脱氨方式。3. 氨基酸的联合脱氨基作用-酮戊二酸 谷氨酸转氨酶L-谷氨酸脱氢酶谷氨酸脱氢酶为中心的联合脱氨 转氨基偶联嘌呤核苷酸循环苹果酸 腺苷酸代琥珀酸次黄嘌呤 核苷酸 (IMP)-酮戊 二酸氨基酸 谷氨酸-酮酸 转氨酶 1草酰乙酸天冬氨酸转氨酶 2主要在肌肉、肝、脑组织进行腺苷酸脱氢酶H2ONH3延胡索酸腺嘌呤核苷酸(AMP)腺苷酸代琥珀酸合成酶GTPGDP+Pi回补TCA循环（骨骼肌缺一般回补酶）4. 氨基酸的脱羧基作用氨基酸脱羧酶氨基酸胺类RCH2NH2+ CO2磷酸吡哆醛二、氨的排泄氨是机体正常代谢产物

8、，具有毒性。正常人血氨浓度一般不超过 0.6mol/L。血氨浓度增高可引起大脑功能障碍。体内的氨主要在肝合成尿素而解毒。血氨的来源与去路 血氨的来源 氨基酸脱氨基作用产生的氨是血氨主要来源, 胺类的分解也可以产生氨: RCH2NH2RCHO + NH3胺氧化酶 肠道吸收的氨氨基酸在肠道细菌作用下产生的氨尿素经肠道细菌尿素酶水解产生的氨 肾小管上皮细胞分泌的氨主要来自谷氨酰胺 谷氨酰胺谷氨酸 + NH3谷氨酰胺酶血氨的去路 在肝内合成尿素，这是最主要的去路 合成非必需氨基酸及其它含氮化合物 合成谷氨酰胺 谷氨酸 + NH3谷氨酰胺 谷氨酰胺合成酶ATPADP+Pi 肾小管泌氨分泌的NH3在酸性条

9、件下生成NH4+，随尿排出。反应过程谷氨酸 + NH3谷氨酰胺谷氨酰胺合成酶ATPADP+Pi谷氨酰胺酶在脑、肌肉合成谷氨酰胺（中性无毒、易透过细胞膜），经血液循环运输到肝脏后再分解为氨和谷氨酸，从而进行解毒。生理意义谷氨酰胺是氨的解毒产物，也是氨的储存及运输形式，还可为其他合成反应供氨基。 氨的转运肝外组织肝（1）谷氨酰胺的运氨作用 丙氨酸葡萄糖其他氨基酸-酮 酸丙酮酸糖酵解途径肌肉丙氨酸血液丙氨酸葡萄糖-酮戊二酸谷氨酸丙酮酸NH3尿素尿素循环糖异生肝（2） 以丙氨酸形式转运丙氨酸-葡萄糖循环(alanine-glucose cycle)葡萄糖转氨酶GPT（中性、无毒）丙氨酸-葡萄糖循环的生

10、理意义经济有效的氨转运方式： 肌肉中氨以无毒的丙氨酸形式运输到肝。 避免乳酸/丙酮酸在肌肉中堆积肝为肌肉提供葡萄糖。2. 尿素的合成尿素循环哺乳动物氨的排泄形式生成部位 主要在肝细胞的线粒体及胞液中。生成过程 鸟氨酸循环(orinithine cycle)，又称尿素循环 (urea cycle)。尿素循环概貌尿素循环的发现Hans Krebs & Kunt Henseleit （1932）悬浮肝脏切片之缓冲液 + 鸟氨酸/瓜氨酸/精氨酸加快尿素合成精氨酸 + 水（精氨酸酶）鸟氨酸+尿素鸟氨酸、瓜氨酸、精氨酸结构关系 CO2 + NH3 + H2O + 2ATP氨甲酰磷酸合成酶（调节酶）（N-乙

11、酰谷氨酸*）COH2NO PO32-+ 2ADP + Pi氨甲酰磷酸（1） 氨甲酰磷酸的合成反应在线粒体中进行，尿素第一个氮原子的获取*N-乙酰谷氨酸为氨甲酰磷酸合成酶激活剂鸟氨酸转氨甲酰酶H3PO4+氨甲酰磷酸（2） 瓜氨酸的合成反应在线粒体中进行，瓜氨酸生成后进入胞液。 精氨琥珀酸合成酶ATPAMP+PPi+天冬氨酸精氨琥珀酸（3） 精氨琥珀酸的合成反应在胞液中进行，尿素第二个氮原子的获取。精氨酸延胡索酸精氨酸代琥珀酸裂解酶精氨琥珀酸（4）精氨琥珀酸的裂解精氨琥珀酸酶尿素鸟氨酸精氨酸（5）尿素的形成H2O血液循环肾脏3. 尿素循环小结原料：2 分子氨，一个来自于游离氨，另一个 来自天冬氨酸

12、。 1个CO2部位：2步线粒体中进行，3步在胞液中进行。耗能：3 个ATP，4 个高能磷酸键。总反应： NH3+ + CO2 + 3ATP + 天冬氨酸 + 2H2O 尿素 + 延胡索酸 + 2ADP + AMP +4Pi延胡索酸：使尿素循环与三羧酸循环密切联系鸟氨酸循环产物2ADP+PiCO2 + NH3 + H2O氨甲酰磷酸2ATPPi鸟氨酸瓜氨酸精氨酸延胡索酸氨基酸草酰乙酸苹果酸-酮戊 二酸谷氨酸-酮酸精氨 琥珀酸瓜氨酸天冬氨酸ATPAMP + PPi线粒体胞 液鸟氨酸尿素H2O尿素柠檬酸双循环（Krebs bicycle） 草酰乙酸亦可进入三羧酸循环延胡索酸苹果酸柠檬酸循环的天冬氨酸-

13、精氨琥珀酸旁路精氨酸鸟氨酸瓜氨酸氨甲酰磷酸精氨琥珀酸天冬氨酸谷氨酸-酮戊二酸草酰乙酸天冬氨酸-精氨琥珀酸旁路氨基酸分解代谢概貌氨基甲酰磷酸胞内蛋白食物蛋白氨基酸碳骨架-酮酸合成氨基酸、核苷酸、生物胺尿素循环TCA草酰乙酸三羧酸循环的天冬氨酸-精氨琥珀酸支路尿素（氮排泄产物）4. 尿素循环的调节食物蛋白质的影响：高蛋白饮食或严重饥饿（肌肉蛋白分解供能），循环加速；低蛋白高碳水化合物饮食，尿素循降低 关键酶的调节：N-乙酰谷氨酸是氨甲酰磷酸合成酶I的别构激活剂。（精氨酸的间接作用）N-乙酰谷氨酸的合成与作用N-乙酰谷氨酸N-乙酰谷氨酸合酶精氨酸氨甲酰磷酸合成酶I5.高氨血症和氨中毒尿素循环是氨排泄

14、的主要途径血氨浓度升高（ 0.6mol/L）称高氨血症 ( hyperammonemia)，常见于肝功能严重损伤时，尿素合成酶的遗传缺陷也可导致高氨血症。高氨血症时可引起脑功能障碍，称氨中毒 (ammonia poisoning)。TAC 脑供能不足-酮戊二酸谷氨酸谷氨酰胺NH3，NADHNH3，ATP 脑内 -酮戊二酸氨中毒的可能机制干扰脑组织能量代谢降低三羧酸循环影响神经介质-氨基丁酸合成当氨不能正常排泄而浓度升高时：三、氨基酸碳架的氧化酮酸的代谢去路： 经氨基化生成非必需氨基酸 转变成糖及脂类 氧化供能（人体产生能量的10-15%）1.生糖氨基酸和生酮氨基酸生糖氨基酸：能生成丙酮酸、-

15、酮戊二酸、琥珀酰CoA、 延胡索酸、草酰乙酸的氨基酸生酮氨基酸：生成乙酰CoA、乙酰乙酰CoA的氨基酸酮体甘氨酸、丝氨酸、缬氨酸、组氨酸、精氨酸、羟脯氨酸、丙氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、蛋氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、半胱氨酸类别氨基酸生糖氨基酸生酮氨基酸亮氨酸、赖氨酸生糖兼生酮氨基酸异亮氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸氨基酸生糖及生酮性质的分类甘氨酸、丝氨酸、缬氨酸、组氨酸、精氨酸、羟脯氨酸、丙氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、蛋氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、半胱氨酸类别氨基酸生糖氨基酸生酮氨基酸亮氨酸、赖氨酸生糖兼生酮氨基酸甘氨酸、丝氨酸、缬氨酸、组氨酸、精氨酸、苏氨酸、羟脯氨酸、丙氨酸、谷氨酸、

16、谷氨酰胺、蛋氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、半胱氨酸类别氨基酸生糖氨基酸生酮氨基酸亮氨酸、赖氨酸生糖兼生酮氨基酸类别氨基酸生糖氨基酸生酮氨基酸亮氨酸、赖氨酸生糖兼生酮氨基酸氨基酸生糖及生酮性质的分类标准氨基酸进入三羧酸循环的入口2. 个别氨基酸的氧化途径 生成乙酰CoA的氨基酸生成乙酰乙酰CoA的氨基酸生成-酮戊二酸的氨基酸生成琥珀酰CoA的氨基酸生成草酰乙酸的氨基酸3.氨基酸衍生的其它重要物质 1）一碳单位(one carbon unit)某些氨基酸代谢过程中产生的“只含有一个碳原子的基团，称为一碳单位”。种类： 甲基 -CH3 ; 羟甲基 -CH2OH; 亚甲基 CH2 ；亚氨甲基 CH

17、=NH； 甲酰基 HCO- ；氨甲酰基 COHNH 来源：Gly 、His、 Ser、 Thr等功能：参与嘌呤、嘧啶的合成；参与各种生物活性物 质的甲基化修饰等载体：四氢叶酸（tetrahydrofolate,THF，曾用FH4）四氢叶酸的结构2-氨基-4-羟基-6-甲基蝶呤对氨基苯甲酸谷氨酸5，6，7，8-四氢叶酸5 THF携带一碳单位的形式 （一碳单位通常是结合在THF分子的N5、N10位上）N5CH3FH4N5、N10CH2FH4N5、N10=CHFH4N10CHOFH4N5CH=NHFH4腺苷转移酶PPi+Pi+甲硫氨酸ATPS-腺苷甲硫氨酸(S-腺苷Met，SAM)甲基供体S-腺苷甲

18、硫氨酸的形成 多数情况下，FH4-N5-甲基转移势能不够，不能直接转甲基至受体，而转给同型半胱氨酸形成甲硫氨酸，再活化为SAM。甲基转移酶RHRCH3腺苷SAMS-腺苷同型半胱氨酸同型半胱氨酸SAM为体内甲基的直接供体H2O甲硫氨酸S-腺苷同型 半胱氨酸S-腺苷甲硫氨酸同型半胱氨酸THFN5CH3THFN5CH3THF 转甲基酶(VitB12)H2O腺苷RATPPPi+PiR-CH3甲硫氨酸循环THF可通过SAM转移一碳单位 2）由氨基酸衍生的生物活性物质 L-谷氨酸GABACO2L- 谷氨酸脱羧酶-氨基丁酸 (-aminobutyric acid, GABA) 谷氨酸具有兴奋作用 GABA是

19、抑制性神经递质，对中枢神经有抑制作用。 惊厥和妊娠呕吐的病人常常使用维生素B6治疗，提高脑组织内谷氨酸脱羧酶活性，GABA，增强中枢抑制作用。2组胺 (histamine) 组胺是强烈的血管舒张剂血压下降 增加毛细血管的通透性局部水肿；支气管收缩 刺激胃蛋白酶及胃酸的分泌 过敏反应变质鱼类组胺中毒5-羟色胺 (5-hydroxytryptamine, 5-HT) 在脑内作为神经递质，兴奋交感神经元，抑制付交感神经元； 在外周组织有收缩血管的作用。 芳香族氨基酸的代谢芳香族氨基酸 苯丙氨酸 酪氨酸 色氨酸苯丙氨酸和酪氨酸的代谢苯丙氨酸 + O2酪氨酸 + H2O苯丙氨酸羟化酶四氢生物蝶呤二氢生物

20、蝶呤NADPH+H+NADP+苯丙氨酸/酪氨酸代谢异常导致多种疾病 苯酮酸尿症(phenyl keronuria, PKU)苯丙氨酸羟化酶缺陷，苯丙氨酸不能正常转变为酪氨酸，苯丙氨酸经转氨基作用生成苯丙酮酸、苯乙酸等，并从尿中排出的一种遗传代谢病。苯丙酮酸的堆积对中枢神经系统有毒性，伴发智力发育障碍。早期控制饮食苯丙氨酸含量，有利智力发育。酪氨酸可转化成儿茶酚胺（catecholamine）类物质神经介质羟化帕金森病精神分裂酪氨酸转化成黑色素（melanin）酪氨酸酶缺乏，黑色素合成障碍，可导致白化病（albinism）。 酪氨酸的分解代谢体内代谢尿黑酸的尿黑酸氧化酶先天缺陷时，尿黑酸分解受阻

21、，可出现尿黑酸症。大量尿黑酸排入尿中，经空气氧化为相应的对醌，后者可聚合为黑色物。+ NO+ O2NADPH+H+ NADP+ 一氧化氮合酶（NOS）精氨酸瓜氨酸一氧化氮精氨酸产生NONO通过血管内皮细胞发生作用乙酰胆碱内皮细胞Ca2+，激活NOSNONO 扩散至血管平滑肌细胞，激活GC cGMP 蛋白激酶活化胞内Ca2+外流血管舒张。 内皮细胞平滑肌细胞乙酰胆碱G-蛋白偶联受体三磷酸肌醇内质网钙调蛋白NO合酶Arg瓜氨酸NO鸟苷酸环化酶肌肉松弛血管舒张蛋白激酶G第三节氨基酸的生物合成一、氨基酸的生物合成必需氨基酸(essential amino acid) 人体不能合成，必须从食物中获取。 Val、Ile、Leu、Thr、Met、Lys、Phe、Trp、His、Arg