细胞色素P450酶讲解课件

1、细胞色素P450酶与精神药物的氧化代谢首都医科大学附属北京安定医院王传跃病例 一老年患者，女性，既往心肌梗塞史6个月，1988.11.21晨，因严重胸骨后疼痛急诊入院，诊断:心前壁梗塞。3天ICU监护后，因室性心律失常转入心血管病房，采用普罗帕酮300mg tid治疗。用药后第4天，突然出现心源性休克、肺水肿、III度传导阻滞，再次进入ICU。检测普罗帕酮血浆浓度发现，6000ng/ml，是同一剂量预期浓度的810倍。患者再停用普罗帕酮5天后改善。持续的室性心律失常改用乙胺碘呋酮治疗。1989.2.10进一步恢复出院。一、P450酶的概述 P450酶命名酶蛋白中所含血红素与一氧化碳结合后于可见

2、光450nm处有最大吸收峰而命名细胞色素P450氧化酶，简称 P450酶Cytochrome P450, CYPP450酶发展史P450酶40年前发现70年代开始研究药物氧化代谢与P450酶关系迄今人体已发现约50种P450酶P450酶分类根据氨基酸序列相似程度分类族(相似度40%)，族用阿拉伯数字，如CYP1、CYP2等亚族(55%)，亚族用大写英文字母，如CYP1A、CYP2D等具体的酶蛋白基因，用阿拉伯数字加以区分，如CYP1A2、CYP2D6等P450酶的体内分布主要位于肝脏也见于肠道、肾脏和脑内P450酶功能催化内源物质(如甾类化合物)的代谢催化外源物质(如药物)的代谢（结果对机体可

3、能有益也可能有害）P450酶功能与药物的关系P450酶的功能涉及到体内药物的氧化代谢、生物活化和细胞毒性致活氧化代谢途径包括羟化、去甲基、去烷基和环氧化等人体药物氧化代谢的P450酶属于14族，大约510种CYP1A2CYP2B6 CYP2C9/10 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1CYP3A3/4P450酶的个体和种族差异（1） 许多药物采用同一剂量个体间的血药浓度可以相差很大，如去甲替林同一剂量血药浓度可相差30倍，而P450酶活性的差异是决定其差异的主要因素。P450酶的个体和种族差异（2）有些P450酶(如CYP2D6和CYP2C19)的活性存在二态性分布，即遗传多态性酶活性

4、表型(phenotype)强代谢者(extensive metabolisers, EM)弱代谢者(poor metabolisers, PM)酶的基因型(genotype)PM的代谢缺陷属于常染色体隐性遗传遗传多态性示意图P450酶的个体和种族差异（3）CYP2D6和CYP2C19的遗传多态性在地理上呈现相反分布CYP2D6弱代谢者在白种人中占5%10%，在黄种人中占1%2%CYP2C19弱代谢者在白种人中占3%5%，在黄种人中占15%20%药物与P450酶的关系酶的底物(substrates)抑制剂(inhibitors)诱导剂(inducers)药物的手性特征对映体可以由不同P450酶代

5、谢，如华法林R-对映体由CYP1A2代谢而S-对映体由CYP2C9代谢对映体还可以具有不同程度的酶抑制作用，如氟西汀的S-对映体对CYP2D6的抑制作用比R-对映体强56倍P450酶的底物特异性多数精神药物的代谢是由一个或多个 P450酶不同程度地参与如有多个P450酶参与代谢，其中可能有某个酶是起主要作用的限速酶不同P450酶对某个药物同一代谢途径催化能力(亲和力)有高低差别某一P450酶缺陷时其他酶可能表现出代偿作用P450酶的饱和性某些P450酶具有饱和性，如CYP2D6具有饱和性的酶一般肝内含量较少药物对具有饱和性的酶可出现竞争性抑制例：米帕明的体内代谢 CYP1A2 CYP3A4 C

6、YP2C19 米帕明 去甲米帕明CYP2D6 CYP2D6 2-羟米帕明 2-羟去甲米帕明药物氧化代谢研究的目的药物的代谢途径代谢动力学特点药物代谢方面的相互作用药物氧化代谢研究的方法体外研究(in vitro)主要采用重组酶和肝微粒体等实验材料以及酶促动力学、酶抑制剂、特异性抗体和酶活性相关等不同研究手段体内研究(in vivo)包括酶抑制对照、酶活性相关以及强弱代谢者对照等方法病例报道主要是临床观察和治疗药物监测不同研究方法的关系体外实验预测体内药物氧化代谢体内实验反映实际情况，结论较为肯定临床观察可以发现药物可能的代谢途径或药物相互作用的线索临床观察和体内实验揭示临床意义药物氧化代谢研究

7、的意义（1）主要是确保药物的安全性新药上市前必备资料许多国家和地区愈来愈倾向于在新药上市前要求厂家提供该药在体内的代谢途径和代谢酶的资料药物氧化代谢研究的意义（2）解释药效个体差异解释毒性反应用药个体化的理论基础预测和防治治疗过程中出现的药物相互作用氯氮平氧化代谢的病例报道氯氮平700mg/d单用氯氮平血浓度481ng/ml氯氮平700mg/d + 氟伏沙明150mg/d氯氮平血浓度升到3781ng/ml，出现过度镇静、尿潴留氯氮平 50mg/d + 氟伏沙明50mg/d氯氮平血浓度降至163ng/ml，不良反应消失氯氮平的代谢途径 葡糖苷酸结合 羟化代谢物 活性代谢物 CYP2D6 ? CY

8、P ? 氯氮平 CYP1A2 CYP2C9/10,CYP2E1 CPY3A4 去甲氯氮平 氯氮平N-氧化物二、与精神药物氧化代谢有关的P450酶 药物代谢途径研究的现状大约20%已上市药物的代谢途径所涉及的P450酶已有较为充分的研究主要集中于新上市的药物 CYP1A2的特性在前致癌物活化方面有广泛研究三态分布报导: 12-13% PMCYP1A2所代谢的药物抗精神病药 氯氮平, 奥氮平抗抑郁药阿米替林, 氯米帕明, 米帕明, 氟伏沙明-阻滞剂 普萘洛尔杂类 咖啡因, 非那西丁, 扑热息痛, 茶碱, R-华法林, 他克林, 美沙酮, 安替比林, 维拉帕米CYP1A2的抑制剂和诱导剂抑制剂强氟伏

9、沙明, 西咪替丁弱氟西汀, 奈法唑酮诱导剂吸烟, 碳烤肉, 奥美拉唑, 苯妥因CYP2C19的特性多态性黄种人15-20%PM白种人3-5%PMCYP2C19所代谢的药物抗抑郁药西酞普兰, 氯米帕明, 米帕明, 阿米替林, 吗氯贝胺抗焦虑药地西泮巴比妥类 环己烯巴比妥, 甲基巴比妥, S-美芬妥英-阻滞剂 普萘洛尔CYP2C19的抑制剂和诱导剂抑制剂强酮康唑, 奥美拉唑中氟伏沙明弱氟西汀, 文拉法新诱导剂利福平CYP2D6的特性多态性黄种人1-2%PM白种人5-10%PMEM中有少数超代谢者酶有饱和性也位于脑内CYP2D6所代谢的药物（1）抗精神病药 氟哌啶醇, 奋乃静, 利培酮, 硫利达嗪,

10、 奥氮平三环抗抑郁药 阿米替林,氯米帕明,米帕明 SSRIs 氟西汀, 西酞普兰,帕罗西汀 氟伏沙明其他抗抑郁药 文拉法新,奈法唑酮,三唑酮, 麦普替林, 米安塞林CYP2D6所代谢的药物（2）阿片 可待因,美沙芬,乙基吗啡,美沙酮抗心律失常药 恩卡尼, 氟卡尼, 美西律, 心律平-阻滞剂 阿普洛尔, 布法洛尔, 美托洛尔, 普萘洛尔,噻吗洛尔杂类 异喹胍, 4-羟苯丙胺, 哌克昔林, 降糖灵, 司巴丁CYP2D6的抑制剂和诱导剂抑制剂强奎尼丁, 西咪替丁中帕罗西汀, 氟西汀弱舍曲林, 氟伏沙明, 文拉法新, 西酞普兰诱导剂CYP3A4的特性广泛的底物肝内含量达30%60%低亲和性个体酶活性:

11、 1040倍的差异也位于肠道CYP3A4所代谢的药物（1）抗精神病药 氯氮平, 氟哌啶醇, 奎硫平, 齐哌西酮(ziprasidone)抗抑郁药 阿米替林, 氯米帕明, 米帕明, 奈法唑酮, 舍曲林, 万拉法新苯二氮卓类 阿普唑仑, 氯硝西泮, 地西泮, 咪达唑仑, 三唑仑抗癫痫药 卡马西平, 乙琥胺CYP3A4所代谢的药物（2）镇痛药 扑热息痛, 阿芬他尼, 可待因, 美沙芬抗组胺药 息斯敏, 克敏能, 特非那定抗心律失常药 胺碘酮, 丙吡胺, 利多卡因, 心律平, 奎尼丁钙通道阻滞剂 地尔硫卓, 尼卡地平, 心痛定, 尼鲁地平, 咪奴地平, 尼群地平, 维拉帕米, 尼索地平CYP3A4所代

12、谢的药物（3）抗雌激素药紫杉醇, 他莫昔芬免疫抑制剂环孢素局麻药 可卡因, 利多卡因类固醇 可的松, 地塞米松, 雌二醇, 黄体酮, 睾酮抗生素 克拉霉素, 红霉素杂类 西沙必利,氨苯砜,洛伐他丁, 奥美拉唑CYP3A4的抑制剂和诱导剂抑制剂强红霉素, 酮康唑, 奈法唑酮, 氟伏沙明中氟西汀弱舍曲林, 文拉法新诱导剂巴比妥, 苯妥因, 卡马西平, 利福平, 地塞米松, 乙醇三、P450酶与精神药物的代谢相互作用 精神病人的合并用药治疗并发的其他精神疾病控制药物副反应增强另一药物的治疗效应治疗伴发的躯体疾病（在老年病人中更为常见）药物通过P450酶相互作用的意义治疗指数狭窄的药物，治疗作用容易受

13、到合用影响P450酶的其他药物的干扰合用抑制P450酶的药物，会升高治疗药物血药浓度导致副反应发生或增加有计划地使用影响P450酶的药物，以期减少治疗药物剂量、减低浓度差异和改变代谢途径减轻毒副反应SSRIs与药物代谢相互作用 选择性5-HT再摄取抑制剂（氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林和西酞普兰）分别对P450酶的亚族有程度不等的抑制作用，与其他精神药物合用应慎重或避免。SSRIs对去甲米帕明浓度的影响CYP2D6与药物相互作用 帕罗西汀、氟西汀及西咪替丁抑制CYP2D6，不宜与以下药物合用：三环抗抑郁剂抗精神病药CYP3A4与药物相互作用 由于对CYP3A4的抑制，奈法唑酮、氟伏沙明和氟西汀不应与下述药物合用：特非那定和阿司咪唑(息斯敏)阿普唑仑、三唑仑卡马西平CYP1A2与药物相互作用 氟伏沙明和西咪替丁还抑制CYP1A2，也不应与下述药物合用：茶碱氯氮平CYP2C与药物相互作用 对CYP2C9/10和CYP2C19的抑制使下列药物合用必须慎重：氟西汀与苯妥英舍曲林与降糖药甲苯磺丁脲氟伏沙明与