Ras野生型mCRC分子靶向药物个体化应用策略的思考课件

1、Ras野生型mCRC分子靶向药物个体化应用策略的思考靶向药物的应用带来疗效的提高：mOS近30个月Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.100806040200012243648CALGB/SWOG 80405OS30mo5FU + LV (n=803)5FU (n=578)OS (%)月CALGB 80405研究中，10%的患者存活5年以上，中位总生存时间达到近30个月随着靶向药物的发展，各线治疗出现更多选择一线二线三线贝伐珠单抗 +含奥沙利铂化疗贝伐珠单抗 +含伊立替康化疗贝伐珠单抗 + 5FU，卡培他滨西妥昔单抗+含奥沙利铂化疗西妥昔单抗+含伊

2、立替康化疗帕尼单抗 +含奥沙利铂化疗西妥昔单抗+含伊立替康化疗帕尼单抗 + 含伊立替康化疗Aflibercept + 化疗贝伐珠单抗 + 化疗西妥昔单抗帕尼单抗姑息治疗FIRE 3：OS差别是否归功于一线治疗？Heinemann V, et al. 2013 ASCO Abstract LBA3506.OS1.00.750.500.250时间 (月)012243648607228.725.0处危险患者2972181116029929521411147182西妥昔单抗 + FOLFIRI贝伐珠单抗+ FOLFIRI事件数, n/N (%)158/297 (53.2)185/295 (62.7)中

3、位 (月)28.725.0HR (95% CI)；P值0.77 (0.620.96)；p=0.017中位治疗时间5个月(所有三药)中位PFS10个月PFS，ORR无差异，证实一线治疗疗效相当曲线在24个月时分开，可能是后续治疗的差异带来的后续靶向与化疗药物配伍的问题也可能是导致OS差异的原因之一基线基线肿瘤负荷致命肿瘤负荷缓解率高、DpR高带来更长的OS？Heinemann, et al. ASCO 2013CALGB-804052 OS 结果Venook, et al. ASCO 2014. Abstract LBA3CALGB 80405 OS00.20.40.60.8OS 预估时间 (月

4、)12243648607284P=0.34HR=0.925 (0.78-1.09)29.029.91.00治疗组人数 (事件数)中位OS (月)95% CI西妥昔单抗+化疗578 (375)29.927.0-32.9贝伐珠单抗+化疗559 (371)29.025.7-31.2靶向药物一线治疗KRAS WT患者的 III期研究比较H2H研究CALGB 80405* FIRE-3*II/III期研究III期III期研究发起组织CALGB德国慕尼黑大学样本量1137592主要研究终点OS 阴性ORR 阴性OS(月)29.9 vs 29 （主要终点）28.7 vs 25PFS(月)10 vs 10.3

5、10.4 vs 10.8ORR66% & 57%62% vs 58%（主要终点）1. Heinemann, et al. ASCO 2013; 2.Venook, et al. ASCO 2014*既往辅助化疗后12个月 *既往辅助化疗后6个月困 惑如何选择？用药顺序？治疗目标 (战略决定战术)治愈性: 不惜代价(不良反应与经济代价);姑息性: 延长OS 并/或提高生活质量.mCRC 的最终治疗目标是总生存的延长初始可切除手术治愈/DFS初始不可切除总生存 /QoL化疗靶向化疗靶向复发不可切除潜在可切Wong R et al. Ann Oncol 2010; 22:2042.Zakaria S

6、 et al. Ann Surg 2007; 246:183内科治疗的结果肿瘤缓解 (RR);生存期的延长 (OS);毒副反应 (AE)如何选择：按需选择肿瘤尽快缓解 选择 RR 高的方案: 转化性治疗, 争取获得切除与治愈的机会;重要脏器转移, 威胁生命;肿瘤负荷大、发展快;存在肿瘤引起的症状, 影响生活质量。OS （生存期）与生活质量 选择毒性小的方案:姑息性治疗;非重要脏器转移、肿瘤负荷小、发展慢、无症状；身体与年龄因素。化疗方案的选择标准治疗: 两药联合序贯 一线 二线 FOLFIRI FOLFOX (CapeOX) FOLFOX (CapeOX) FOLFIRI特殊情况：单药序贯或三

7、药联合 CF/5-Fu 或 Xeloda (肿瘤发展慢、年老体弱者) FOLFOXIRI (身体情况好，有二期切除可能)靶向药物的选择？Bevacizumab (Avastin)一线应用二线应用跨线应用一线应用Unreated mCRCFOLFOX4N = 317FOLFOX4+BEVN = 349XELOXN = 317FOLFOX4+PlaN = 351XELOX+BEVN = 350XELOX+PlaN = 350第一阶段入组2003.6-2004.5第二阶段入组2004.2-2005.2XELOX/FOLFOX-4Bevacizumab No16966 研究Bev 延长 PFS，有延长

8、 OS 的趋势Cassidy J, et al. ASCO 2008 Abstract 4022.Bev 未能提高缓解率与切除率二线应用Previously treated mCRCn=880FOLFOX4FOLFOX4+Bev 10mg/kg q2wkBev 10mg/kg q2wkPDPDPDE3200: Bev+FOLFOX4 in second-line therapy for mCRCBev monotherapy arm discontinued at planned interim J Clin Oncol. 2007 Apr 20;25(12):1539-44. FOLFOX4

9、+Bev FOLFOX4 BevResponse rate(%) 22* 9 3 mPFS(months) 7.2* 4.8 2.7mOS (months) 12.9* 10.8 10.2 * P9个月) 自末次贝伐珠单抗给药时间 (42天, 42天)自基线的ECOG PS (0/1, 2)Arnold D, et al. ASCO 2012 Abstract CRA3503PFS：ITT人群PFS 估计时间 (月)1.00.80.60.40.2006121824303642处危险患者CT 410 119 20 6 4 0 0 0BEV+CT 409 189 45 12 5 2 2 0化疗 (

10、n=410)贝伐珠单抗+化疗 (n=409)4.1 个月5.7 个月HR: 0.68 (95% CI: 0.590.78)p9个月)， 自末次贝伐珠单抗给药时间 (42天, 42天), 基线ECOG PS (0, 1)分层Arnold D, et al. ASCO 2012 Abstract CRA3503OS: ITT人群OS估计时间 (月)1.00.80.60.40.200612182430364248处危险患者CT 410 293 162 5124 7 3 2 0BEV+CT 409 328 188 6429 13 4 1 0化疗 (n=410)贝伐珠单抗+化疗 (n=409)9.8个月

11、11.2个月HR: 0.81 (95% CI: 0.690.94)p=0.0062 (log-rank检验)中位随访: 化疗, 9.6个月 (范围 045.5); 贝伐珠单抗+化疗, 11.1个月 (范围 0.344.0)Arnold D, et al. ASCO 2012 Abstract CRA3503疾病控制率提高, 缓解率无明显提高a最佳总体疗效为确认的完全或部分缓解b本分析并非预先设定c包括基线随访后“不可评估”或“无肿瘤评估”结果 化疗(n=406) 贝伐珠单抗+化疗(n=404)缓解者a, n (%)16 (3.9) 22 (5.4) p值 (未分层)0.3113p值 (分层)0

12、.4315完全缓解, n (%)2 (1) 1 (1) 部分缓解, n (%) 14 (3) 21 (5) 疾病稳定, n (%)204 (50) 253 (63) 疾病控制率, n (%)220 (54)275 (68)p值b28天的事件进行删失分析1. Ruff, et al. Abstract 451 (presented Saturday January 26, poster session)2. Ferry, et al. Abstract 469 (presented Saturday January 26, poster session), 3. Mitchell, et al.

13、 Abstract 465 (presented Saturday January 26, poster session)1.00.80.60.40.20OS 估计值036912151821242730333639时间 (月)Aflibercept + FOLFIRI (n=612) 安慰剂 + FOLFIRI (n=614)HR*=0.82p=0.003212.113.51.00.80.60.40.20PFS 估计值036912151821242730时间 (月)4.76.9Aflibercept+ FOLFIRI (n=612)安慰剂 + FOLFIRI (n=614)HR=0.76p=0

14、.00007OS*PFSVan Cutsem, et al. WCGC 2011.2012ESMOCarmen Allegra, et al. 过去应用 Bev 与否，二线 Aflibercept 均可获益 小 结一线 Avastin 延长FOLFOX4 的PFS，不提高RR二线 Avastin 提高 RR、PFS、OS跨线应用可延长PFS、OS, 不提高RR，提高DCRAflibercept 二线有效，无论一线 是否应用Avastin转化性治疗尚无 III 期临床试验证据一线应用二/三线应用转化性治疗Cetuximab（C225）一线应用: 联合 FOLFIRI 联合 FOLFOX/XELO

15、X FOLFIRI Irinotecan 180 mg/m2 CF 400mg/m2 5-FU (400 mg/m2 bolus + 2400 mg/m2 civ 46h) every 2 weeks C225 + FOLFIRI C225 400 mg/m2 d1, then 250 mg/m2 weekly+ Irinotecan 180 mg/m2 CF 400mg/m2 5-FU (400 mg/m2 bolus + 2400 mg/m2 civ 46h) every 2 weeks EGFR expressing mCRCN=1217 2007.ASCO annual meeting

16、 .Abstract No.4000CRYSTAL : C225 联合 FOLFIRI（一线）RandomizationC225 提高 RR 及肝转移 R0 切除率4.59.8012345678910Percentage (%)n=134 / n=122No residual tumor in patients with liver metastasesLiver metastases only population 2007.ASCO annual meeting .Abstract No.4000P0.0001FOLFIRIERBITUX+ FOLFIRIKRAS 野生型 (n=666)K

17、RAS 突变型 (n=397)p=0.3475FOLFIRIERBITUX+ FOLFIRIVan Cutsem E, et al. ECCO/ESMO Congress 2009; Abstract No: 6077C225 明显提高 K-Ras 野生型者的RRC225 延长 K-Ras 野生型者的 OS 3.5 个月FOLFIRINumber of patientsCetuximab + FOLFIRICI, confidence interval; HR, hazard ratio; OS, overall survivalFOLFIRICetuximab + FOLFIRIMedian

18、 OS20.0 months23.5 months95% CI17.4-21.721.2-26.3HR 95% Clp-value0.796 0.670-0.9460.0093 (log-rank)Probability of overall survivalTime (months)0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Cetuximab + FOLFIRIFOLFIRI1806122454303642483162812371981441088265214350311246179132926448182 Median follow up was 46 months

19、Van Cutsem E et al. GI Cancers Symposium, ASCO, Orlando Jan 2010 and in press J Clin OncITT人群KRAS野生型KRAS突变型FOLFIRI爱必妥+ FOLFIRIFOLFIRI爱必妥+ FOLFIRIFOLFIRI爱必妥+ FOLFIRI患者数599599350316183214OS (months)18.619.920.023.516.716.2HR0.930.7961.035p=0.3p=0.0094p=0.7551PFS (months)8.08.98.49.97.77.4HR0.850.6961.

20、171 p = 0.048p = 0.0012p=0.2661ORR (%)394739.757.336.131.3p = 0.0038p 0.0001p=0.3475ITT人群与KRAS不同状态患者疗效数据对比Van Cutsem E, et al. ECCO/ESMO Congress 2009; Abstract No: 6077OPUS 研究 主要终点经确认的总有效率ORR (由独立评审委员会评估)次要终点PFS OS 转移病灶的根治性切除率 安全性爱必妥 + FOLFOX4a400 mg/m2 initial IV infusion (day 1)then 250 mg/m2 wee

21、kly+ oxaliplatin 85 mg/m2 + 5-FU/LV every 2 weeksFOLFOX4aOxaliplatin 85 mg/m2 + 5-FU/LV every 2 weeks可检测到EGFR的mCRCR分层： ECOG PS 0/1, 2 Bokemeyer C, et al. J Clin Oncol 2008;26 (Suppl. abstract 4000)aTreatment until progression, symptomatic deterioration or unacceptable toxicityKRAS 野生型: n=179 (56.8%)

22、p=0.0027C225 明显提高 KRAS 野生型者的 RR 与切除率34.057.3Bokemeyer C, et al. ECCO/ESMO Congress 2009; Abstract No: 6079FOLFOX4 alone (n=168)ERBITUX + FOLFOX4 (n=169)Bokemeyer C, et al. ECCO 2007 (Abstract No. 3004)3.66.52.44.7KRAS 不同状态患者疗效数据的对比KRAS 突变率 43.2%（136/315）Bokemeyer C, et al. ECCO/ESMO Congress 2009; A

23、bstract No: 6079ITT人群KRAS野生型KRAS突变型FOLFOX爱必妥+ FOLFOX FOLFOX爱必妥 + FOLFOXFOLFOX爱必妥 + FOLFOX患者数1691689782 59 77OS (months)18.522.817.513.4HR0.8551.290p=0.3854p=0.2004PFS(months)7.27.27.28.38.6 5.5HR0.9310.5671.720p = 0.62p = 0.0064p=0.0153ORR (%)364634.057.352.5 33.8p = 0.064p =0.0027p=0.0290C225 联合 Ox

24、a/5-Fu ? RR PFS(m) OS(m)OPUS1 FOLFOX 34% 7.2 18.5 FOLFOX+C225 57%* 8.3* 22.8COIN2 FOLFOX/XELOX 50% 8.6 17.9 FOLFOX/XELOX+C225 59%* 8.6 17.0NORDIC3 FLOX 47% 8.7 22.0 FLOX+C225 46% 7.9 20.1(1) Bokemeyer C, et al.Annals of Oncology 2011;(2) Maughan T, et al. ESMO 2009; 7:4, #6 LBA.; (3)- Tveit K LBA20

25、ESMO 2010* P0.05K-Ras 野生型患者C225一线治疗的最大优势明显提高 RR (约20%) - 变不可切为可切除 ?C225 明显提高 RR与切除率*Fishers exact test; Cochran-Mantel-Haenszel testLLD, liver-limited diseaseVan Cutsem et al. ASCO GI 2011, Abstract No. 472 二/三线应用C225 + IRI 用于二线的疗效比较 - 与一线所用药物关系不大 一线 RR(%) PFS (m) OS (m) IRI (Bond1) 22.9 4.1 8.6 Oxa

26、 (EPIC) 16.4 4.0 10.7 三线单药应用Falure of Iri/Oxa/FumCRCC225+BSC N=287 BSC N=285Primary end point: OSOS: 6.1 vs. 4.6 mHR 0.77，p=0.005PFS: 1.9 vs. 1.8 mHR 0.68，p0.001三线 C225 单药治疗延长生存Jonker DJ，et al. N Engl J Med 2007;357:2040-8.OS: 9.5 vs. 4.8 mPFS: 3.7 vs. 1.9 mC225 明显延长 K-Ras 野生型患者生存期Karapetis CS, et a

27、l. NEJM, 2008,359: 1757K-Ras 突变型者生存期无延长OSPFSKarapetis CS, et al. NEJM, 2008,359: 1757一、二、三线的疗效比较 RR(%) PFS(m) OS(m) ITT 野生型 ITT 野生型 ITT 野生型 一线 FOLFIRI 38.7 43.2 8.0 8.7 18.6 20.0 FOLFIRI+C225 46.9 59.3 8.9 9.9 19.9 23.5 增加 8.2 16.1 0.9 1.5 NA 3.5 二线 Iri 4.2 2.6 Iri+C225 16.4 4.1 增加 12.2 1.5 三线 BSC 0

28、 0 1.9 4.6 4.8 BSC+C225 8.0 12.0 3.7 6.1 9.5 增加 8.0 12.0 1.8 1.5 4.7 问题：1.一线应用不如三线？ 2.一线获益是否来源于肝转移切除？CRYSTALOPUSKRAS wtKRAS wtLLDKRAS wtKRAS wtLLDERBITUX + FOLFIRIFOLFIRIERBITUX + FOLFIRIFOLFIRI ERBITUX + FOLFOXFOLFOXERBITUX + FOLFOXFOLFOXRR, %5740714457347639p0.001p0.001pA组)样本量：N=474主要终点：疾病控制持续时间 (

29、DDC)既往未接受治疗的 mCRC (n=474)R贝伐珠单抗 + OPTIMOX抗EGFR药物(+/- 伊立替康)贝伐珠单抗 + 含伊立替康1L*2L3L西妥昔单抗+ FOLFIRI研究者的选择贝伐珠单抗 + FOLFOXA组B组PI: B. ChibaudelTabernero J, Presented at 2014 ASCO.靶向治疗药物应用顺序的问题： 结果可能还在于肿瘤的负荷根据肿瘤负荷选择治疗策略西妥昔贝伐珠单抗一线二线三线西妥昔贝伐珠单抗贝伐珠单抗肿瘤负荷小肿瘤负荷大一线个体化治疗策略转化性治疗 肿瘤负荷大 C225 + FOLFIRI 发展快威胁生命无切除可能 肿瘤负荷不大

30、Bev+化疗 无症状 一线C225失败，二线可选 Bev 或 Aflibercept 一线 Bev 失败，二线 ：Bev 、Aflibercept ？ C225、帕尼单抗？二线如何选择？个体化策略： 1. 肿瘤负荷大、发展快，需缩小肿瘤 时，改用 C225 + Iri 2. 不需缩小肿瘤，二线继续 Bev，三线 C225 一线 Bev 失败后，二线如何选择？ RR 不同： Bev + 二线化疗 6% （TML) C225 + Iri 23% ( Bond 1）新药 Regorafenib： 三、四线治疗CORRECT III期研究：Jeffers et al. Abstract 381 (pr

31、esented Saturday January 26, poster session)2:1既往经治疗的mCRC (n=760)*瑞戈非尼 + BSC (n=505)安慰剂 + BSC(n=255)RPDPD*患者接受的标准治疗包括FU、奥沙利铂、伊立替康、安维汀与西妥昔单抗或帕尼单抗(如KRAS野生型)Grothey, et al. ASCO GI 20121.00.80.60.400.202468101214PFS 估计值024681012时间 (月)安慰剂 (n=255)瑞戈非尼 (n=505)HR=0.49(95% CI: 0.420.58)p0.000001PFSOS 估计值1.00.80.60.400.2时间 (月)安慰剂 (n=255)瑞戈非尼 (n=505)HR=0.79 (95% CI: 0.660.94)p=0.0038OS5.06.41.71.92012ESMOCONCUR：瑞戈非尼单药三线治疗亚洲mCRC患者主要终点：OS次要终点包括：PFS, 缓解率, 疾病控制率与安全性瑞戈非尼组和安慰剂组的中位OS分别为8.8个月和6.3个月HR=0.55, 95% CI: 0.400.77); p=0.0002)瑞戈非尼160mg 每日 + BSC3周治疗/休息1周 (4周周期)(n=136)标准