肺结核规范化治疗下的特殊情况治疗课件

1、肺结核规范化治疗下的特殊情况治疗主讲人：高微微首都医科大学附属北京胸科医院教师简介 硕士研究生导师，北京胸科医院结核科主任，从事结核病内科诊治工作35年 先后承担过结核病英国赠款项目、首发基金项目和国家科技重大专项；“十一五”、“十二五”和“十三五”复治肺结核新方案研究（子课题负责人） 发表结核病诊治科研论文90余篇，撰写结核病专著3部，参与编写结核病专著20余部，获奖3项高微微主任医师0102目前初治标准化疗方案不适合人群目录03肺结核规范治疗下的特殊情况下治疗对特殊情况的患者药物不良反应处理和监测要求早期细菌负荷量小控制传染源规律避免耐药菌的产生适量避免药物不良反应全程尽可能杀灭病灶结核菌

2、联合不同作用机理药物联合协同抗结核治疗的十字方针的重要性MDR和XDR-TB治愈率就会降低，目前50%原发耐药治愈肺结核其它健康人继发MDR和XDR-TB就会增多！传播必须留有足够的敏感药（即：规范治疗）来应对MDR或XDR！肺结核规范治疗策略初治必须规范治疗：2HREZ/4HR初治如应用二线药物:Am, Lfx,PAS,Pto等一旦没有治愈发生耐药，将失去一种或多种好药！2HRZE/4HR目前理想的肺结核治疗-标准化方案从结核菌病原学的理论（药物联合协同作用机制）和临床多中心对照研究及实践检验等三方面证实药品作用机制杀菌药抑菌药代谢途径主要不良反应H其中阻碍结核菌细胞壁磷脂和分枝菌酸等合成等

3、，共有4方面抗菌活性全价（细胞内外）杀菌药肝脏代谢，能很好通过血脑屏障肝毒性，癫痫，末梢神经炎，白细胞和血小板减低，过敏和心动过速等R抑制细菌RNA合成，阻止该酶DNA链接，从而阻断RNA转录过程半合成广谱杀菌肝脏代谢，多从胆汁和1/3尿排泄白细胞和血小板减低肝损害，偶见急性溶血或急性肾衰变态反应等E阻碍核糖核酸的合成抑制结核分枝杆菌生长合成抑菌药少部分在肝代谢至少50%从肾原形排泄视神经炎，偶见肝损害、血液系统损害和尿酸升高Z妨碍结核菌对氧利用，影响细菌代谢，致细菌死亡在酸性环境中（细胞内）杀菌肝脏代谢，能很好通过血脑屏障严重肝毒性，高尿酸血症，关节肌肉疼痛等肾功能不全慎用！S抑制细菌蛋白质

4、合成，破坏细菌细胞膜的完整性细胞外杀菌药在体内不代谢，80-98%经肾小球滤过对前庭神经和耳蜗神经损害，对肾损害，神经肌肉阻滞一线抗结核药品药理学特性目前初治标准化疗方案不适合人群01初治肺结核化疗不适合人群H或R，MRD，XDR孕妇、儿童、高龄老人血播性肺结核特殊人群结核病结核性胸膜炎耐药结核肺外结核糖尿病合并各种并发症肺结核合并免疫系统疾病急慢性肝炎肾功能不全血液系统疾病过敏等目前初治化疗方案不适合人群2H R EZ/4H R继续期单用H！疗程结束时，导致耐H+R利福平耐药MDR一、耐药结核病单耐H或R，MRD，XDR上升和下降机制耐药突变菌株敏感菌株开始治疗后的月份数存活杆菌数量异烟肼（

5、H）单药治疗的耐药表现血行播散性肺结核还可并发胸腔积液纵膈气肿结核性脑膜炎肝脾结核骨关节结核等心包结核胸外结核合并脑结核最常见达80%二、血行播散性肺结核不宜短化自发性气胸年轻老人（60-69岁）我国推荐的标准化疗方案：2HREZ/ 4HR中龄老人（70-79岁）（不包含PZA）选3-4种药的方案为宜：2HL2ELfx/ 4HL2高龄老人（80岁以上）（不包含PZA）选2-3种药的方案为宜：2HL2ELfx/ 4HL2年轻老人不能接受：PZA改为Lfx，RFP改为RFT（L2）中高龄患者不宜用: PZA和Mfx？不良反应监测要勤！老年分层给药试验依据临床总结三、老年（中高龄）-不适合标化人群（

6、注意事项）-治疗如果：在治疗期间发生怀孕权衡：结核病和药物对胎儿的利弊建议：选择合适的时机，终止妊娠以防：药物对胎儿的不利影响如果：在妊娠期间发现结核病治疗：则要分三个阶段予以处置根据病情要权衡是否能坚持到妊娠3月以后在开始治疗不能坚持3个月，选择安全性大的药品如：H,E, Amx/Clv治疗妊娠3月以后，可予H E Z(适量)产后，根据病情积极抗结核，密切监测药品不良反应，不建议哺乳RFP：主要怕患者的特异质反应！RFT？四、妊娠合并结核病门诊诊疗思路首先预防在先，育龄期妇女发现结核病要抗结核治疗时，要告知避孕！绝大多数抗结核药品，动物实验有报道致畸作用，如：R, Lfx等，因此孕妇慎用，S

7、m,Am,Km禁用！要密切监测药品的不良反应，疗程适当延长，因为方案不强，血糖高！糖尿病眼病E H Pa Lzd糖尿病肾病E Lfx减量！Z不宜！Sm,Am,Km,Cm不用末梢神经炎等H Pa Lzd E五、肺结核合并糖尿病并发症不宜短化两病同治，糖尿病控制在先！要求空腹和餐后血糖控制在正常或接近正常水平（血糖控制6-7mmol/L）六、肺结核合并其他疾病的治疗 肺结核合并曲霉菌感染影像特征和治疗思路例1 患者：男，43岁，类风湿性脊柱炎10余年 肺结核6年，NTM4年 近半年反复多次小量咯血，每次10口左右血痰，痰无臭味 体重下降5公斤 2010年第一次发现肺结核，涂阳，培养结核分枝杆菌阳性

8、 胸部CT：右上肺中肺斑片影伴空洞 HREZ，6个月随访病变略有吸收 但治疗半年总体吸收不满意，体重未增加例1 后痰培养为NTM（土分枝杆菌） 医生给予：Pa、Am、Lfx、Pto、Clr等治疗 多次查痰涂片阴性和痰结核菌培养阴性，但右上肺空洞不闭合，患者消瘦 近半年反复咯血，平均每月一次，每次10口左右血痰，痰无臭味。不发烧，每次止血抗炎后，暂时止血，但咯血频次增多。平时无明显咳嗽咳痰症状，体温正常 查结核菌培养阴性。痰真菌培养阴性 G试验和GM试验均阴性例1 胸部CT：右上肺中肺斑片影伴空洞内下方可见一“球状物” 建议： 在北大医院霉菌中心，抗曲霉菌治疗 在我院继续抗结核和NTM治疗 患者

9、经济困难，接受了伊曲康唑治疗 抗结核和抗NTM：Pa、Lfx、Pto、Clr 多次查痰结核菌培养阴性 抗曲霉菌治疗后未再咳血，并体重增加2016年9月28日董某（咯血）后用伊曲康唑治疗3个月，空洞内球状物消失，未再发生咳血2017年1月26日例2 男性，40岁，于某，肺结核合并糖尿病5年 血糖7-8mmol/L 曾抗结核治疗2年痰菌阴转 但因反复肺部感染多次住院，每次咯血抗生素治疗！ 6年前又因反复咳血入院，支气管动脉栓塞止血失败！ 平均2周多咯血一次，每次多则10余口，少侧3-4口 外科因脊柱后凸不能平卧，未予手术转回内科2002年6月13日2002年6月13日2002年9月16日2004年

10、12月15日例2 患者多次查结核菌均阴性，真菌阴性，住院期间患者咳血痰，有一“球状物”，送病理检查：诊断曲霉菌可能 北大医院霉菌中心，痰也查出真菌 停抗结核药，控制血糖6-7mmol/L 予以试验用药：伊曲康唑静点2个月，口服9个月 总疗程11月。未在咳血，体重增加，精神状况好转 痰结核菌复查多次阴性 胸部CT复查：空洞内球状物消失提示：肺结核合并曲霉菌感染口服伊曲康唑抗真菌治疗一样治愈！这两例共性 均有合并症（1例）糖尿病，（1例）类风湿性脊柱炎 均开始均为肺结核，感染后有反复应用抗生素史！ 均为反复多次小量咯血，抗炎后暂时咯血止住 胸部的X线特点：空洞内有“球状物” 血的G试验和GM试验阴

11、性。痰多次查真菌培养，1例最后阳性 抗曲霉菌治疗后，均用伊曲康唑后，咯血缓解，体重增加 复查胸部的X线特点：空洞内有“球状物”消失结缔组织疾病器官移植后治疗共性：应用激素+其它免疫抑制剂(甲氨蝶呤，环磷酰胺，硫唑嘌呤，抗排异药等）合并结核病治疗要兼顾基础疾病（结缔组织病或器官移植后抗排异）和结核病的治疗两病共存，两病同治七、肺结核合并应用免疫抑制剂的疾病治疗原则利福平维持比较理想血药浓度水平免疫抑制药的影响激素的剂量应增加1-3倍CsA日剂量增加为原来3-5倍FK506日剂量需增加至原来的10倍血药浓度的监测，或逐渐试加R是肝脏药物代谢酶重要的诱导剂，特别是细胞色素P450，可加快药物的代谢，

12、引起血中许多药物血药浓度的降低，包括各种皮质激素和甲状腺激素等抗结核药物（R）对免疫抑制药物的影响一线抗结核药物常见不良反应处理02一线口服药常见不良反应主要5个方面变态反应骨髓抑制视神经损害其它：癫痫、女性乳房发育、心悸等E Z H RRH EEH不良反应类型肝损害高尿酸血症可疑药物排序ZRH EZE一线抗结核药物常见不良反应处理坚决反对抗结核治疗无原则的保肾！升白细胞！等不规范用药预防胜于治疗理想的：预防或预测抗结核药物不良反应！被动的：不良反应处理！个别甚至不可逆！如何利用现有的措施和手段，达到提前预防！1. 耳毒性(41.8%)2. 精神失常 (21.3%)5. 癫痫性发作(9.9%)

13、6. 肝炎 (4.5%)与MDR-TB治疗有关不良反应(国外)最常见的不良反应包括（发生率的排序）：3. 胃肠功能紊乱(14.0%) 7. 皮肤反应 (4.5%)4. 关节痛 (11.4%)不良反应发生与药品使用剂量（Am0.8/d）和药品（Cs）有关Trn T. Int J Tuberc Lung Dis 2005; 9:137313771调查1222例住院患者，有702例出现各种不良反应不良反应发生率占住院患者的57.4%高尿酸：58%肝功异常：14.7%初复治2调查1714例耐药住院患者，129例发生药物性肝损Pto+PAS+PZA：药物肝损：20.9%Pto+PZA：药物肝功异常：9.

14、8%耐多药3调查“十一五”复治肺结核354例，总不良反应262例总不良反应发生率占74%（多中心）高尿酸：65%肝功异常：6.2%复治肝损害发生：与患者既往身体状况有关！与选例有关！与药品有关！中国防痨杂志2008年8月中华结核呼吸杂志2013年10月Biomed Environ Sci, 2017; 30(2)抗结核药物不良反应发生（国内）-现状 11例占8.7%发生肝损伤42例占35.9%11例占8.7%肝损伤的高危人群：乙肝，丙肝，脂肪肝，嗜酒、营养不良、年龄70岁中国防痨杂志2009年2月分组非干预组:117例治疗方案：H R E Z干预组:126例治疗方案：H L2E Lfx /H

15、L2 E S：R和Z替换非干预组肝损伤42例占35.9%干预组肝损伤PPZAPAS, 要慎用或禁用避免试用可疑过敏药物减去导致肝损害药品：多见PZA从对肝损害最小的药加起保肝同时进行，注意监测肝损害纠正后加药原则做减法！做替换！一、药物性肝损害缓解后-试药原则1限制高嘌呤食物（动物内脏、火锅啤酒，豆制品等）低嘌呤：鸡蛋！牛奶！2适当多饮水1500ml中性尿液碱化尿液（小苏打）3药物干预苯溴马隆（促尿酸排泄 ）别嘌呤醇(减少尿酸合成)血尿酸可维持在500-600umol/L左右，监测肝肾功能和血常规二、高尿酸血症的处理方法药物：Z E，没有关节痛和活动障碍，肾功能正常，不停药，降尿酸！RFP可疑

16、过敏先不试先试未用过安全药品逐一试药等试药原则不能急！营造好的内环境很重要！三、过敏反应后-试药思路第一步：营造好的内环境-在饮食上的要求注意药物与食物的反应自开始之后的时间异烟肼的剂量自开始之后的时间利福平的剂量乙胺丁醇的剂量0:000.10.000.10.10:150.50:450.50.50:3011:30110:4522:15221:0043:00441:3083:45882:00164:3016162:30325:1532323:30506:0050505:301006:451001007:301507:301502008:3015011:0030040017:30150次日早晨15

17、0毫克每日两次连续服3日300毫克每日两次连续服3日400毫克每日三次连续服3日麦茨，1994年异烟肼、利福平和乙胺丁醇的口服脱敏（参考）利福类，氟喹诺酮类谨慎小心升白药：地榆升白片和利可君辅助治疗必要时全部停药！密切观察血常规调整治疗方案1. 白细胞大于3.0X109/L、血小板正常，可应用口服药（利血生）+原方案治疗2. 白细胞在2.0- 3.0X109/L、血小板较前明显降低（正常降至5-7万）可不分停药（利福类和FQ）观察3. 白细胞小于2.0，血小板较前继续降低小于3万，则病情严重 暂停所有抗结核药多学科合作-血液科保驾是关键四、合并血液系统疾病的分层治疗-要点预防糖尿病肾病或肾功能

18、不全者减量！老年患者（高龄）减量！眼睛有基础疾病者：不用处理：视物模糊：测视野！或视物不清症状有进展停药！五、视-神经损害监测和预防药物：EPa H，监测视野，早发现，可逆转低体重减量！15 mg /Kg药物：SmAm Cm，监测听力，早发现，可逆转六、听-神经损害监测和预防临床表现： 耳蜗损害的先兆表现：耳饱满感、头晕、耳鸣、耳疼等，也可无预兆！待有听力减退时发现已较晚！ 先有高频听力丧失，继以耳聋，患者可无察觉！ 孕妇应用氨基糖苷类时药品可通过胎盘而影响胎儿耳蜗，可导致胎儿出生后先天性耳聋可调整用药剂量和方法如：氨基糖苷类改为隔日应用六味地黄丸等治疗如耳鸣症状无改善或有进展者，则停用此类药

19、品给予积极对症和支持治疗，一般可给多种维生素、氨基酸、ATP、辅酶A等治疗，防止进一步发展。必要时请耳科会诊注意鉴别肾虚和高频听力丧失（1）询问药物性耳聋家族史，有禁用Sm、Am或Km！（2）新检测方法，一针致聋基因检测！(有条件)（3）用氨基糖苷类前检测听力，为监测对照比较用（4）事交待清楚可能出现的症状，耳毒性多为不可逆的，有不适立即告知或就诊，及时采取停药措施，避免自行或门诊观察（1）定期耳科检查！（前后对照比较）（2）轻者仅有耳鸣症状，测听力：排除听力损害后！用前用中预防和处理方法癫痫？男性乳房发育心悸和心慌异烟肼（H）常规剂量H与VitB6不能合用！两者化学结构相似，竞争性抑制其吸收，后者影响前者的效果急性溶血急性肾衰竭罕见！利福平引起特异质反应抗癫痫治疗必