白三烯受体拮抗剂在治疗咳嗽变硬性哮喘中的地位

1、白三烯受体拮抗剂在治疗咳嗽变硬性哮喘中的地位咳嗽对病人的影响患者常常因为咳嗽的并发症而就医不舒服失眠生活方式改变声音嘶哑肌肉骨骼疼痛多汗不自在感疲劳尿失禁98%57% 45%45%43%45%42%55%39% 咳嗽带来的不适咳嗽的流行病学咳嗽是呼吸系统疾病最常见的临床症状呼吸专科：95% 普通内科：50%美国，成年人咳嗽患病率：14%-23%，是就诊原因的首位，每年治疗费用超过10亿美元1977年 发表了有关咳嗽的详细综述（Arch Intern Med 1977; 137: 1186-91）引入系统诊断程序的概念咳嗽的研究走进现代水平咳嗽诊治研究的大事记1998年首个以循证医学为基础的咳嗽

2、诊治指南在美公布（CHEST 1998; 114, Supplement: 133S-181S）参与该制定指南的委员会成员来自世界各地：澳大利亚, 加拿大, 英国, 美国2005年中国首个咳嗽的诊断与治疗指南公布(中华结核和呼吸杂志.2005;28(11):738-44)2006美国咳嗽诊治循证指南修订版发表（CHEST 2006; 129, Supplement: 1S-292S）指南一致通过急性、亚急性和慢性咳嗽的定义新术语：以上呼吸道咳嗽综合征（UACS）替代鼻后滴流综合征（PNDS）使用不明原因的咳嗽（Unexplained cough）替代特发性咳嗽 咳嗽的诊断Irwin 1977：

3、慢性咳嗽解剖学诊断程序通过动物组织学及人体的临床观察报告前瞻性流行病学研究，制定根据咳嗽反射的解剖机制来诊断处理慢性咳嗽的方法（解剖学定位）系统评价慢性咳嗽，提供一个框架兼顾引起咳嗽的肺内与肺外的潜在性原因（病因学治疗）咳 嗽 的 诊 断 咳嗽（特别是慢性咳嗽）的解剖学诊断程序是目前诊 断慢性咳嗽的最有效方法，可以确定 70% 95%的咳 嗽病因 病因诊断及针对病因治疗有效率达到 84% 98%2005版指南2009版指南诊断程序由几个部分组成 详细询问病史，仔细作体格检查，按咳嗽反射传入支的解剖部位， 考虑引起慢性咳嗽的常见原因； 胸部 X 线检查，为进一步检查提供线索； 如果患者吸烟或服用

4、ACEI，胸片正常采取戒烟或停用ACEI，观察 4周； 根据以上信息，选择进一步检查： 一切正常：肺功能+支气管激发试验 提示PNDs：鼻窦平片和过敏评价 还未确定病因：食道钡餐透视和/或 24 小时食道 PH 值测定 最后，可做诱导痰细胞学检查、纤支镜、肺CT、鼻窦CT和非侵 入性心脏检查咳嗽的分类（按照病程）3周3-8周8周急性咳嗽亚急性咳嗽慢性咳嗽国内外通常按照咳嗽的持续时间将咳嗽分为3类：ACCP循证医学指南：慢性咳嗽的主要病因对于非吸烟人群，慢性咳嗽的主要病因：UACS（上气道咳嗽综合征）哮喘NAEB（非哮喘嗜酸粒细胞性支气管炎）GERD（胃食管返流病）其他外界刺激引起的慢性咳嗽：吸

5、烟服用ACEI（血管紧张素转换酶抑制剂）Pratter MR. Chest 2006; 129: 59S62S不同国家和地区的慢性咳嗽病因分布例数AsthmaPNDSGERCEB其他原因赖克方(2006)19414%17%12%22%CB(4%)Poe (1989)13935%26%5%/CB(7%)Irwin (1990)10224%41%21%/CB(5%)Smyrnios (1995)7124%40%15%/CB(11%)Marchesani (1998)8714%56%5%/CB(18%)Brightling (1999)9118%24%8%13%CB(7%)Joo JH (2002)

6、9216%33%/12%CB(15%)不同国家和地区的慢性咳嗽病因分布日本、韩国GERD少见Irwin 在1981, 1990, 1996, GERD占慢性咳嗽病因的10%, 21%, and 33%中国南方EB较为常见（22%），北京、上海CVA更为普遍13CVA在我国慢性咳嗽中约占1/31.练睿,等.咳嗽变异性哮喘的诊治进展.中华结核和呼吸杂志.2008;31(3):218-20.2.Wei W, et al. Comparison of cause distribution between elderly and non-elderly patients with chronic cou

7、gh. Respiration. 2009;77:259-64.3.刘国梁,等.“不明原因慢性咳嗽的病因构成和临床特征分析.中华结核和呼吸杂志.2009;32(6):422-5.咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma，CVA）是以慢性咳嗽为主要或唯一临床表现的一种特殊类型的哮喘1CVA是慢性咳嗽的主要病因之一，在我国慢性咳嗽患者中约占1/3 2,3* 数据来源于一项上海同济医院呼吸科为期年针对2989例患者的调查研究，其中287例患者存在慢性咳嗽持续8周并纳入分析。依据年龄将患者分为2组：年龄60岁为老年组(n=104)，其余为非老年组(n=183)。慢性咳嗽病因的诊断标准来

8、自ACCP等指南，并根据诊断流程逐步评估。其目的是调查老年人慢性咳嗽的病因分布并与非老年人作比较。 数据来源于一项2005-2009年卫生部中日友好医院针对门诊或住院103例不明原因慢性咳嗽患者的调查研究，目的是进一步明确慢性咳嗽病因构成及临床特征，为经验性诊治慢性咳嗽提供依据。研究遵循我国的慢性咳嗽病因诊断流程，在询问病史和查体的基础上，进行常规肺通气功能测定和支气管激发试验、诱导痰细胞学检查、X线或CT等检查，根据榆查结果和治疗后反应，最后确立病因诊断。慢性咳嗽患者中CVA比例2*320%支气管舒张试验(+)局部影像学检查变应原检查痰细胞学检查：嗜酸粒细胞比例2.5%X线胸片(-)肺通气功

9、能(-)24h食管PH值监测：Demeester积分12.70，和(或)SAP75%食管阻抗检测或胆汁反流监测肺通气功能(-)具有下列指征之一：有过敏性疾病史或过敏物质接触史变应原皮试(+)血清总IgE或特异性IgE增高咳嗽敏感性检查增高其他诊断依据支气管舒张剂治疗有效针对基础疾病治疗能有效缓解咳嗽排除其他嗜酸粒细胞增多性疾病口服或吸入糖皮质激素有效抗反流治疗后咳嗽明显减轻或消失CVA与其他常见慢性咳嗽病因的鉴别诊断5.中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 咳嗽的诊断与治疗指南(2009 版). 中华结核和呼吸杂志, 2009;32:407-13.UACS/PNDS=上气道咳嗽综合征/鼻后滴流综合

10、征，EB=嗜酸粒细胞性支气管炎，GERC=胃食管反流性咳嗽，AC=变应性咳嗽26CVA的治疗原则与支气管哮喘相同5依据我国2008年支气管哮喘防治指南推荐7，目前CVA常用控制药物： 吸入激素(ICS)：二丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松等 2受体激动剂：常用的SABA药物有沙丁胺醇、特布他林吸入型LABA有沙美特罗、福莫特罗 白三烯受体拮抗剂(LTRA)：孟鲁司特钠 茶碱氨茶碱、控(缓)释型茶碱5.中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 咳嗽的诊断与治疗指南(2009 版). 中华结核和呼吸杂志, 2009;32:407-13.7.中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 支气管哮喘防治指南(支气管哮

11、喘的定义、诊断、治疗和管理方案).中华结核和呼吸杂志.2008;31:177-185.27 目 录慢性咳嗽的主要病因CVA的流行病学CVA的诊疗现状CVA的诊断CVA的鉴别诊断CVA的治疗白三烯受体拮抗剂(LTRA)在治疗CVA中的地位各国咳嗽指南对LTRA治疗CVA的推荐孟鲁司特钠治疗CVA的临床数据28各国指南均推荐LTRA作为CVA单独或联合治疗之选我国咳嗽的诊断与治疗指南(2009版)5：CVA治疗原则与支气管哮喘治疗相同有报道LTRA治疗CVA有效，但观察例数较少2006美国胸科医师协会(ACCP)咳嗽指南4：推荐初始治疗应给予标准平喘方案；LTRA治疗CVA疗效明显，经LRTA治疗

12、可更为有效地调节气道上皮咳嗽感受器的炎症环境；对于ICS与支气管舒张剂疗效不佳的难治性患者，排除患者依从性不佳或其它原因后，建议在使用全身激素前先考虑加用LTRA。2006美国2006英国2006英国咳嗽指南8：已有报道证实LTRA用于治疗CVA可缓解咳嗽推荐在第3阶段，证据支持应用LTRA的方案4. Dicpinigaitis PV. Chronic cough due to asthma: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2006;129:75S-79S.5.中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 咳嗽的诊断与治疗

13、指南(2009 版). 中华结核和呼吸杂志, 2009;32:407-13.7.中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 支气管哮喘防治指南(支气管哮喘的定义、诊断、治疗和管理方案).中华结核和呼吸杂志.2008;31:177-185.8. Morice AH, et al. Recommendations for the management of cough in adults. Thorax. 2006;61(suppl 1):i1-24.2008中国2009中国我国2008年支气管哮喘防治指南7：常用控制药物包括LTRA；除ICS外，LTRA是唯一可单独应用的长期控制药，可作为轻度哮喘的替代治

14、疗和中重度哮喘的联合治疗用药29孟鲁司特钠治疗CVA的临床数据国外研究Kawai等，日本Jung等，韩国Yamaguchi等，日本国内研究Meta分析30CVA患者尽早给予孟鲁司特钠治疗疗效显著日本一项针对36例CVA患者为期4周的孟鲁司特钠临床疗效评估研究显示：数据来源于日本一项孟鲁司特钠临床疗效评估、开放标签研究，目的是评估孟鲁司特钠对CVA治疗疗效及检测气道肥大细胞活化特性。入组36例CVA患者，所有患者入组后进行临床特征分析及治疗前VAS评分，并给予孟鲁司特钠10mg/d治疗2周，2周后评估疗效，根据VAS评分是否下降至1/2治疗前值，将患者分为孟鲁司特钠有效组(n=22)和无效组(n

15、=14)。有效组继续给予孟鲁司特钠10mg/d治疗2周，无效组则改为丙酸氟替卡松400 g/d吸入治疗2周，后再次评估疗效。并在孟鲁司特钠治疗前，对其中13例CVA患者进行支气管镜检和支气管黏膜活检，11例非CVA或过敏性疾病患者作为支气管黏膜活检对照组。活检标本进行抗人类类胰蛋白酶和抗CD63抗体双染色分析。9. Kawai S, et al. The efficacy of montelukast and airway mast cell profiles in patients with cough variant asthma. J Asthma. 2008;45:243-50.临床特

16、征分析：孟鲁司特钠有效组与无效组患者的性别、年龄、血IgE水平、肺功能、气道高反应性等均无显著差异有效组咳嗽发病至初始用药时间间隔显著短于无效组* Mann-Whitney检验 P0.03孟鲁司特钠有效组孟鲁司特钠无效组(周)咳嗽发病至孟鲁司特钠初始用药时间间隔引自Kawai S, et al. 31孟鲁司特钠治疗CVA患者疗效显著而持续日本一项针对36例CVA患者为期4周的孟鲁司特钠临床疗效评估研究显示：9. Kawai S, et al. The efficacy of montelukast and airway mast cell profiles in patients with c

17、ough variant asthma. J Asthma. 2008;45:243-50.疗效分析：孟鲁司特钠有效组与无效组患者的基线VAS评分(咳嗽、日间生活、睡眠)均无显著差异孟鲁司特钠有效组，治疗2周时，咳嗽程度、对日间生活及睡眠影响程度的VAS评分均有显著改善，且在继续治疗2周后，VAS评分进一步改善* Wilcoxon signed-rank检验 P0.03P0.03P0.03P0.03咳嗽日间生活睡眠 治疗前 2周时 4周时 治疗前 2周时 4周时 治疗前 2周时 4周时 VAS评分VAS评分VAS评分引自Kawai S, et al. 32白三烯参与CVA发病，孟鲁司特钠治疗效

18、果佳日本一项针对36例CVA患者为期4周的孟鲁司特钠临床疗效评估研究显示：9. Kawai S, et al. The efficacy of montelukast and airway mast cell profiles in patients with cough variant asthma. J Asthma. 2008;45:243-50. Kruskal-Wallis检验，* Mann-Whitney检验 黏膜活检及染色分析：孟鲁司特钠有效组CD63阳性细胞的数量与类胰蛋白酶阳性肥大细胞的比例显著高于无效组或对照组有效组患者气道黏膜下层肥大细胞在一定程度上已被活化或已处于活化前

19、状态半胱氨酰白三烯可能来源于活化的肥大细胞，可能与慢性咳嗽发病相关，尤其在CVA早期阶段P0.05P0.05孟鲁司特钠治疗CVA有效组 无效组对照组CD63阳性与类胰蛋白酶阳性的细胞数量比率引自Kawai S, et al. 3310. Jung J, et al. Treatment of inhaled corticosteroid and leukotriene receptor antagonistin Korean young cough-variant asthma children. J Allergy Clin Immunol. 2006;117(2, Suppl. 1): S

20、93.韩国一项针对40例5岁以下CVA患者为期4周的疗效评估研究显示：孟鲁司特钠对年幼CVA患者的咳嗽症状有效短效2受体激动剂间断吸入孟鲁司特钠4mg，治疗4周雾化吸入布地奈德500g bid，治疗4周评估患者夜间咳嗽和睡眠障碍的改善情况3组间年龄、性别、总IgE、总嗜酸粒细胞计数、咳嗽持续时间无显著差异N = 15N = 11Group AControlN = 1440例5岁以下CVA患者Group B治疗后，布地奈德组和孟鲁司特钠组的夜间咳嗽和睡眠情况有显著改善（P0.05）与对照组比较，布地奈德组和孟鲁司特钠组的夜间咳嗽有显著改善（P0.05）3411. Yamaguchi M, et

21、al. Comparative Effects of Low and HighDose Budesonide and Montelukast in Patients with Cough Variant Asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2009;179: A2314.日本一项针对65例新诊断、未经抗炎治疗的CVA患者为期12周的随机、开放标签研究：孟鲁司特钠与低、高剂量布地奈德比较的研究设计基线：治疗12周第12周：高剂量布地奈德1200g/d孟鲁司特钠10mg低剂量布地奈德400g/d再次检查以上各项指标N = 22N = 21N = 22新诊断、未经抗

22、炎治疗的CVA患者（年龄5018岁，N=65）随机分组开放标签使用检查振荡脉冲值(IOS)、呼吸量测定、咳嗽VAS评分、辣椒素咳嗽敏感性、肺活量、乙酰甲胆碱气道反应性、呼气末NO治疗结束后随访1年随访1年3511. Yamaguchi M, et al. Comparative Effects of Low and HighDose Budesonide and Montelukast in Patients with Cough Variant Asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2009;179: A2314.日本一项针对65例新诊断、未经抗炎治疗的CVA

23、患者为期12周的随机、开放标签研究显示：孟鲁司特钠治疗CVA短期疗效相当或优于不同剂量的ICS治疗12周高剂量布地奈德1200g/d孟鲁司特钠10mg低剂量布地奈德400g/dN = 22N = 21N = 22随机分组开放标签使用3组咳嗽VAS评分和残气量均有显著改善，但仅孟鲁司特钠组小气道功能有改善仅孟鲁司特钠组咳嗽敏感性有显著降低，且优于低剂量布地奈德组高剂量布地奈德组和孟鲁司特钠组呼吸末NO均显著降低新诊断、未经抗炎治疗的CVA患者（年龄5018岁，N=65）36Slide37孟鲁司特钠治疗CVA的临床数据国外研究国内研究迟春花，北京何智敏等，广州Meta分析12. 迟春花. 白三烯受

24、体拮抗剂孟鲁司特治疗咳嗽变异性哮喘的疗效观察.中国医刊.2007;42(11):39-40.国内一项针对21例CVA患者为期2周的前瞻性、开放临床研究显示：数据来源于国内一项前瞻性研究，目的是探讨孟鲁司特钠治疗CVA的效果。入组21例CVA患者，所有患者均给予口服孟鲁司特钠10mg/d，疗程2周。观察患者24小时咳嗽频率评分、夜间咳醒次数、24小时内使用短效2受体激动剂次数、最大呼气流速(PEF)绝对值、PEF值占预计值百分比，以及病人自觉症状明显缓解时间等。孟鲁司特钠对CVA患者疗效迅速而持续，安全性好疗效：孟鲁司特钠治疗后第1天，患者咳嗽频率评分及2受体激动剂使用次数即得到改善，治疗1周及

25、2周该指标继续得到改善安全性：1例(4.8%)患者出现轻度头晕，未影响治疗，停药后症状消失咳嗽频率评分夜间咳嗽次数使用2激动剂次数治疗前2.38 1.362.24 3.59 3.48 4.24治疗1天1.91 1.30 *1.24 2.952.57 3.47 *治疗1周0.76 1.04 *0.29 0.56 *1.71 3.72 *治疗2周0.48 0.81 *0.05 0.22 *1.33 3.12 *注：* 与治疗前比较 ； 与治疗1天比较 。 咳嗽频率评分、夜间咳嗽次数、使用2激动剂次数的变化（s，n=21）3813.何智敏,等.白三烯受体拮抗剂对咳嗽变异性哮喘的作用.南方医科大学学报

26、.2009;29(4):694-6.国内一项针对132例确诊CVA患者为期4周的随机对照临床研究显示：数据来源于国内一项随机对照临床研究，目的是探讨白三烯受体拮抗剂对CVA的控制预防作用。入组132例确诊的CVA患者，分为治疗组64例（孟鲁司特钠10mg qN，联合盐酸丙卡特罗25g bid），对照组68例（仅予盐酸丙卡特罗25g bid ）。两组治疗时间均为4周。患者每天填写病情日记卡，包括咳嗽的症状得分、每天服药情况以及不良反应。患者每周回院复诊，两组治疗时间4周后停药，随访6月，观察复发率。孟鲁司特钠+盐酸丙卡特罗较单用盐酸丙卡特罗显著降低CVA患者日间、夜间咳嗽评分日间咳嗽评分夜间咳嗽

27、评分咳嗽评分值P0.05P0.01P0.05P0.01(孟鲁司特钠+盐酸丙卡特罗)(盐酸丙卡特罗)3913.何智敏,等.白三烯受体拮抗剂对咳嗽变异性哮喘的作用.南方医科大学学报.2009;29(4):694-6.国内一项针对132例确诊CVA患者为期4周的随机对照临床研究显示：孟鲁司特钠+盐酸丙卡特罗较单用盐酸丙卡特罗显著缩短CVA急性期症状缓解时间，并显著降低6个月内复发率临床症状缓解时间(d)P0.05CVA患者急性发作期临床症状缓解时间6个月内复发率(%)P0.05CVA患者6个月内复发率40Slide41孟鲁司特钠治疗CVA的临床数据国外研究国内研究Meta分析陈韵西等，中国Slide

28、4214.陈韵西,等.孟鲁司特辅助治疗咳嗽变异性哮喘的Meta 分析.中国药房.2010;21(46):4380-2.Meta分析目的、方法及纳入研究信息目的：对孟鲁司特钠辅助治疗CVA进行系统评价。方法：检索中国生物医学文献数据库(CBM)、中国期刊全文数据库（CNKI）、中文科技期刊全文数据库（VIP）和万方数据库，同时采用Google搜索引擎辅助检索，并查阅重要文献的参考文献及相关书籍，所有检索均不限起始时间，截止时间为2010年7月；纳入孟鲁司特钠治疗CVA的随机对照试验；对纳入文献进行质量评价并应用软件对同质性结果进行Meta 分析。结果（纳入研究信息）：最终纳入13 篇报道，所有文

29、献质量均为C级；共收入受试者994例，其中对照组476例，试验组518例：对照组：其他单药治疗(支气管扩张剂、ICS、抗变态反应药等)试验组：孟鲁司特钠联合治疗（孟鲁司特钠+其他单药），剂量、疗程不限Slide4314.陈韵西,等.孟鲁司特辅助治疗咳嗽变异性哮喘的Meta 分析.中国药房.2010;21(46):4380-2.孟鲁司特钠联合治疗较其他单药治疗显著缩短CVA患者咳嗽缓解、消失时间Meta分析显示：小 结CVA是慢性咳嗽的主要病因之一，在我国慢性咳嗽患者中约占1/3。目前临床实际工作中，临床医生仍缺乏对CVA的充分认识，因此正确诊断、鉴别CVA显得尤为重要。支气管激发试验是诊断CV

30、A的关键指标。CVA的治疗基本遵从哮喘指南的治疗推荐，常用药物包括ICS、2受体激动剂、LTRA等。各国指南均推荐LTRA作为CVA的单独或联合治疗之选。目前，多项国内外临床研究均已证实孟鲁司特钠治疗CVA的疗效和安全性。但仍需指出，目前临床医生对LTRA/孟鲁司特钠的认识仍有待于进一步提高，未来尚需开展更多的随机、双盲、大规模研究，以获取高水平的证据支持。Slide44总 结白三烯受体拮抗剂与白三烯受体结合，抑制白三烯的作用，减轻气道炎症慢性咳嗽患者，应用白三烯受体拮抗剂可以减轻症状慢性咳嗽嗜酸性粒细胞数量增加患者，给予白三烯受体拮抗剂治疗可临床获益谢 谢！46慢性咳嗽的经验治疗基层、社区医

31、院的技术设备有限患者经济条件有限或不愿意检查 病因导向的诊断流程是慢性咳嗽诊断治疗的基础，可减少冶疗的盲目性，提高治疗成功率。但病因诊断需要一定的设备和条件，对在基层医院或经济条件有限不具备的医院患者难于实施，另外辅助检查较多有可能增加医疗费用。因此，当客观条件有限，或患者拒绝检查时，经验性治疗可以作为一种替代措施。2006美国ACCP慢咳经验一体化治疗流程 慢性咳嗽患者病史、体格检查、X 线胸片考虑 UACS并针对UACS经验性治疗，首先口服第一代抗组胺药/减充血剂检查哮喘的可能考虑 NAEB针对 GERD 治疗咳嗽仍持续以上所有最适治疗的应答均不充分进一步调查，考虑：24 h 食管 pH 监测内镜或萤光透视录影的吞咽功能评估食道钡剂摄影检查 鼻窦影像学检查 无应答提示某种病因检查和治疗对最适治疗的应答不充分吸烟、正接受 ACEI 治疗戒烟、停止使用或替换 ACEI 药物ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂NAEB：