抗抑郁躁狂药

1、抗抑郁躁狂药Bipolar disorder 两相型异常（躁郁症）Libido 性欲Disturbance in thought 忧虑Thymoleptic 抗抑郁药Biogenic amine 生物胺Monoamine 单胺Demethylated derivative 脱甲基衍生物 躁狂抑郁症：一种情感精神障碍性疾病 单相型（即躁狂或抑郁两者之一反复发作） 双相型（躁狂和抑郁交替发作） 发病机理与脑内单胺类功能失衡有关5-HTNA功能亢进NA功能降低发病机理希波克拉底(Hippocarate,约公元前460377年):论人的本性人体有四种体液：血液、粘液、黄胆汁、黑胆汁。这四种体液的组合，

2、形成了人体的特质.胆汁质（黄胆汁占优势）多血质（血液占优势）粘液质（粘液占优势）抑郁质（黑胆汁占优势）发病机理单胺假说去甲肾上腺素和/或5-羟色胺突触浓度降低导致抑郁去甲肾上腺素浓度升高，而5-羟色胺突触浓度降低导致躁狂证据：利舍平导致抑郁发病机理调节紊乱假说（目前观点）神经递质系统调节失衡去甲肾上腺素（NE）5-羟色胺（5-HT）：与抑郁症的抑郁心境、焦虑不安、运动抑制、不能应对应激、食欲减退、睡眠障碍、昼夜节律紊乱及内分泌功能失调有关多巴胺(DA)乙酰胆碱(Ach)神经肽(neuropeptide)-氨基丁酸(GABA) 受体功能紊乱发病机理其他：神经肽P物质(SP)神经肽Y(NPY)内分

3、泌系统甲状腺功能低下淋巴细胞类固醇抵抗垂体-肾上腺素轴功能亢进神经营养因子SP主要通过与其特异性受体神经激肽1(NK1)受体相结合而发挥作用，二者在对调节情感行为和应激反应起关键作用的脑区如杏仁核、下丘脑、海马、额叶皮质、脑干缝际核,和蓝斑高度表达。NPY广泛地分布在中枢及外周神经系统,是哺乳动物神经系统内含量最多的肽类之一,抑郁患者CSF中NPY的水平降低了30%。抑郁症患者脑脊液中CRH的含量高于正常者,经抗抑郁药治疗后,随着抑郁症状的改善,脑脊液中CRH水平趋于正常。抑郁症患者ACTH对外源CRH的反应显得很迟钝。神经营养因子调控神经细胞的生存、生长、分化和凋亡,可能通过影响海马区神经细

4、胞再生及突触可塑性,保护应激引起的神经元损伤。临床研究表明,首发抑郁症病人的BDNF血清水平明显低于正常对照者,抗抑郁药、心境稳定剂和电抽搐等治疗能提高BDNF血清水平。发病原因原发继发应激或负性生活事件躯体疾病药物导致抑郁的躯体疾病中枢神经系统心血管系统内分泌系统妇科其他：恶性肿瘤、偏头痛、风湿等导致抑郁的药物心血管药物-阻滞剂可乐定甲基多巴普鲁卡因酰胺利舍平中枢神经系统药物巴比妥类苯二氮卓类水合氯醛乙醇苯妥英导致抑郁的药物激素类药物促蛋白合成类固醇皮质醇激素雌激素黄体酮他莫昔芬其他吲哚美辛干扰素异维A酸甲氟喹麻醉剂诊断标准目前常用的抑郁症的诊断标准有以下三种:中国精神障碍分类与诊断标准第三

5、版（CCMD-3）有关抑郁障碍的分类及诊断标准国际疾病分类第十版（ICD-10）有关抑郁障碍分类及诊断标准美国精神病协会精神障碍诊断统计手册第四版（DSMIV）的抑郁诊断标准及严重程度判断CCMD-3抑郁障碍的分类及诊断标准症状标准严重标准社会功能受损，或给本人造成痛苦或不良后果。病程标准符合症状标准和严重标准，至少持续2周。可存在某些分裂症状，但不符合分裂症的诊断。若同时符合分裂症的症状诊断，在分裂症状缓解后，满足抑郁发作至少2周。排除标准排除器质性精神障碍，或精神活性物质和非成瘾物质所致抑郁。CCMD-3症状标准以心境低落为主要特征且持续至少2周， 此期间至少有下述症状中的四项。丧失兴趣、

6、无愉快感；精力减退或疲乏感；精神运动性迟滞或激越；自我评价低，或自责，或有愧疚感；联想困难，或自觉思考能力下降；反复出现想死的念头，或有自杀、自伤的行为睡眠障碍如失眠、早醒或睡眠过多食欲降低，或体重明显减轻性欲减退 DSM的抑郁症诊断标准、在连续两周的时间里，病人表现出下列九个症状中的五个以上。抑郁的情绪持续2周以上。对所有的活动缺乏兴趣。食欲不振、厌食或体重降低。失眠、早醒，早醒是突出的特点。精神性激越或迟滞。疲乏或缺乏力量。性动力缺乏。注意力不集中。经常出现死亡的想法自杀意念、行为。DSM的抑郁症诊断标准、排除双向燥郁。、上述症状对病人的生活工作或其他重要方面造成严重影响。、上述症状不是由

7、于药物的生理作用（例如，服药，吸毒，酗酒）或者躯体疾病所引起（例如，甲状腺分泌降低）。、上述症状不能仅仅由丧失亲友来解释。（如果有丧失亲友的事件发生，那么上述症状必须在事件发生后的两个月后仍存在，而且伴随着显著的生活工作方面的功能缺损等）抑郁治疗原则（一）诊断要确切，全面考虑患者症状特点、年龄、躯体状况、药物的耐受性、有无合并症，因人因药而异地个体化合理用药；剂量逐步递增，尽可能采用最小有效量，使不良反应减至最少，以提高服药依从性;小剂量疗效不佳时，根据不良反应和耐受情况，增至足量（有效药物上限）和足够长的疗程（46周）；如仍无效，可考虑换药（同类另一种或作用机制不同的另一类药）。应注意氟西汀

8、需停药5周才能换用MAOIs，其它SSRIs需停药2周。MAOIs停用2周后才能换用SSRIs。抑郁治疗原则（二）尽可能单一用药，足量、足疗程治疗和换药无效时可考虑二种抗抑郁药联合使用。一般不主张联用二种以上抗抑郁药。治疗前向患者及家人阐明药物性质、作用和可能发生的不良反应及对策，争取他们的主动配合。根据心理-社会-生物医学模式，心理应激因素在本病发生发展中起到重要作用，因此，在药物治疗基础上辅以心理治疗，可望取得更佳效果。积极治疗与抑郁共患的其它躯体疾病和物质依赖。抑郁症的治疗心理治疗对于轻中度抑郁和药物治疗疗效相似患者更容易接受对于重度抑郁疗效不及抗抑郁药起效慢抗抑郁药分类单胺氧化酶抑制剂

9、MAOI Monoamine oxydase inhibitor三环类 TCAs Tricyclic antidepressants四环类 Tetracyclic antidepressants 选择性5-HT再摄取抑制剂 SSRI selective serotonin reuptake inhibitor5-HT和NE双重再摄取抑制剂SNRI serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors肾上腺素能和特异性5-HT能抗抑郁药(NaSSA)抗抑郁药分类分类药名剂量mg/d排泄T1/2单胺氧化酶抑制剂MAOI肼类异丙肼(Iproniazid)50150

10、非肼类尼亚酰胺(Nialamide)75150新型可逆类吗氯贝胺(Maclobemide)15030013h三环类TCAs咪嗪类丙咪嗪(Imipramine)5020018-34h氯米帕明Chlorimipramine50250替林类阿米替林(Amltriptyline)502501636h四环类马普替林(Mapmtiline)5015043-5lh米安舍林(Mianserin)30601017h新型抗抑郁药已取代TCAs，成为目前临床最主要的治疗抑郁症药物选择性5-HT再摄取抑制剂SSRI氟西汀(Fluoxetine)204070h帕罗西汀(Paroxetine)205024h舍曲林(Ser

11、traline)5010036h5-HT和NE双重再摄取抑制剂 SNRI西酞普兰(Citalopram)204033h氟伏沙明(fluvoxamine)502001322h万拉法辛(Venlafaxine)501004.9h抗抑郁药的作用机理一、单胺氧化酶抑制剂(MAOI) 分为不可逆性MAOI和可逆性MAOI，不可逆性MAOI现已很少用于临床。可逆性MAOI代表药物为吗氯贝胺。MAOI作用机理 MAOMAO-AMAO-B选择性氧化苯乙胺选择性氧化NE、5-HT不可逆性MAOI用药早期就会出现抗胆碱能作用(口干、便秘、视力模糊、排尿困难)、肝毒性等不良反应。使单胺类递质降解减少，突触间隙内有效

12、递质水平增高。阻断酪胺代谢，以致经酪氨酸生成大量儿茶酚胺，产生外周血管收缩作用。抑制其他酶可逆性MAOI治疗作用不良反应吗氯贝胺特点：抑酶作用快，停药后MAO活性恢复快。 作用：激活情绪。应用：轻度慢性抑郁症。吗氯贝胺相互作用：服用富含酪胺的食品可能会引起收缩压升高，严重者可脑出血，甚至死亡。避免与SSRI、MAOI、TCA，以及肾上腺素、伪麻黄碱、苯丙胺、左旋多巴等合用，也不可同哌替啶、可待因、双嘧达莫合用。西咪替丁可升高吗氯贝胺的血药浓度，合用时，吗氯贝胺的剂量应减少。 二、三环类抗抑郁药 (TCAs)作用机制阻断NE能神经末梢和5-HT能神经末梢对NE和5-HT的再摄取，以增加突触间隙单

13、胺递质的浓度。有阻断乙酰胆碱、组胺、多巴胺再摄取的作用。 三环类抗抑郁药(TCAs)作用情感低落、兴趣减退、悲观厌世、迟滞或激越等抑郁症状可获得8090的疗效；睡眠障碍、躯体症状及植物神经系统症状70有效。三环类抗抑郁药(TCAs)临床应用米帕明（丙咪嗪）和去甲丙咪嗪有较强的振奋作用，可用于迟滞的抑郁症。阿米替林、多塞平具有镇静和抗焦虑作用，用于激越和焦虑状的抑郁症。氯丙咪嗪用于具强迫症状的抑郁症。三环类抗抑郁药(TCAs)副作用 拟交感胺作用 抗胆碱能作用 心血管作用 四环类抗抑郁药（新三环抗抑郁剂）与TCA相比疗效并未增加起效时间并未缩短作用范围也不比TCA广泛但少有或没有抗胆碱能的副作用

14、，也少有心血管系统的副作用(如体位性低血压等)。代表药物马普替林 、米安舍林 三、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)药理作用通过选择性阻滞突触间隙5-HT的再摄取（对其他神经递质却没有明显的影响）使突触间隙5-HT增多，对突触后受体发挥作用。几种SSRI疗效大体相同，在SSRI之间任意换药，一般没有必要。但它们的副反应有所不同，这是在SSRI间换药的原因。SSRI类副反应胃肠道反应恶心：见于所有SSRI，多为暂时性反应，在开始治疗第一周后消失。口服12小时后出现，应进食后服药。腹泻：在治疗一周后减轻。见于舍曲林、氟西汀和西酞普兰。便秘：帕罗西汀SSRI类副反应干扰睡眠可影响睡眠结构，延长

15、REM睡眠在治疗12周出现；一旦抗抑郁作用出现，睡眠可有所改善。不同SSRI之间有区别：氟西汀不宜用于情绪激动或入睡困难的患者；帕罗西汀的兴奋和抑制作用相当。SSRI类副反应锥体外系反应包括静坐不能、肌张力障碍和帕金森病症状多见于用帕罗西汀的患者SSRI类副反应性功能障碍发生率3050，男性略多帕罗西汀更明显氟伏沙明这种不良反应更少SSRI类副反应体重增加体重少量增加是治疗有效的表现体重明显增加发生率帕罗西汀（25）氟西汀（7）舍曲林（4）西酞普兰（35）SSRI类副反应口干头痛出汗增多夜间磨牙选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)临床应用抑郁症、惊恐性障碍。优点副作用较TCA和MAOI少药

16、物相互作用少一天用药一次即可价格效益比好 5-HT和NE双重再摄取抑制剂(SNRI) 代表药物 文拉法辛作用特点双重抑制：5-HT和NE双重再摄取抑制快速起效：47天即可快速起效对抑郁和焦虑同时有效安全性高 5-HT和NE双重再摄取抑制剂(SNRI) 副作用耐受良好，副作用温和通常发生在治疗早期，继续治疗将减轻存在剂量相关性5-HT和NE双重再摄取抑制剂(SNRI)适应症 各种类型抑郁症焦虑症肾上腺素能和特异性5-HT能抗抑郁药(NaSSA)代表药物为米氮平(mirtazapine)主要作用机制特异性阻滞5-HT2及5-HT3受体（产生抗抑郁和抗焦虑作用）对5HT1A、5HT1B和5HT1D受

17、体的亲和力低（失眠、性功能障碍、恶心及烦躁不安等不良反应少）拮抗中枢肾上腺素能神经突触前2自身受体及异质受体（ 2自身受体促进NE和5HT的释放）对组胺受体H1也有一定程度的拮抗作用（镇静作用）对外周肾上腺素能神经1受体有中等程度的拮抗作用（体位性低血压）米氮平和SSRI（西酞普兰）相比起效时间更快对睡眠障碍的改善更明显与SSRIs相比对性功能影响小Nutt and safety aspects psychophamacol,2002,17(Suppl 1):s37-41.其他抗抑郁药五羟色胺再摄取促进剂：噻奈普汀5HT受体拮抗剂与5HT再摄取抑制剂(SARI)：曲唑酮奈法唑酮选择抗抑郁药需考

18、虑的因素既往对抗抑郁药的反应情况（本人或家庭成员）服药过量的安全性不良反应病人年龄伴发的躯体性/精神性疾病同时服用的药物药物是否取用方便治疗费用患者的选择倾向性选择抗抑郁药需考虑的因素不良反应某些抗抑郁药（TCA类，米氮平）引起明显的体重增加，不适用于肥胖患者高血压患者不宜服用文拉法辛焦虑或无法入睡，选择有明显镇静副作用的药物，如米氮平抗抑郁药起效所有抗抑郁药都有相似的疗效延迟情况自主神经系统症状（睡眠或食欲改变，精力不足，焦虑增多）最先得到改善；认知损害症状（过度内疚或悲观，无法集中精力，无望或悲伤感）缓解较慢，需34周。抗抑郁药疗程Daubresse JC et Research 1996;4:391.急性期控制症状，尽量达到临床痊愈。一般药物治疗24周开始起效，治疗的有效率与时间呈线性关系如果患者用药治疗68周无效应改用其他作用机制不同的药物。巩固期至少46个月，此期间患者病情尚未稳定，复燃的可能性较大，应当继续急性期所使用的药物并维持