药物毒物的代谢动力学第一节药物毒物的吸收、分布、生物转化与排泄

1、药物毒物的代谢动力学第一节药物/毒物的吸收、分布、生物转化与排泄 2药物接触肺消化道粪接触排泄肝吸收再吸收胆汁代谢血液循环白蛋白结合型吸收靶器官(损害)器官组织(贮存)分布肾肺分泌腺尿乳汁、汗排泄药物在体内的动态过程3生物膜和生物转运生物膜组成脂质糖蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体、 离子通道等结构：液态镶嵌模型功能隔离功能生化反应和生命活动的场所内外环境物质交换的屏障4生物转运主动转运(active transport)被动转运膜动转运(cytosis)简单扩散(simple diffusion)易化扩散(facilitated diffusion)/促进扩散滤过(filtration)胞吞

2、(endocytosis)胞饮(pinocytosis)胞吐(exocytosis)特殊转运5 被动转运 (passive transport) 特点： 顺膜两侧浓度差转运 高 低 不消耗能量 不需载体，无饱和性 各药间无竞争性抑制现象绝大多数毒物按此方式通过生物膜6主动转运 (active transport) 特点：水溶性大分子化合物的主要转运形式。 逆浓度差转运 消耗能量 需载体，有饱和性 有竞争性抑制现象（例：丙磺舒与青霉素）易化扩散 (facilited diffusion) 特点： 顺浓度差转运 不需要能量 需载体，有饱和性 有竞争性抑制现象7特殊转运 (specialized t

3、ransport) 内摄作用（endocytosis）液体毒物：吞饮作用（pinocytosis）颗粒毒物：吞噬作用（phagocytosis）8主要影响毒物通过细胞膜的因素药物的脂溶性膜面积与厚度毒物的浓度差局部血流量9药物从接触部位，通常是机体的外表面或内表面的生物膜转运至血循环的过程。（一）经胃肠道吸收是药物和毒物吸收最重要的部位之一，治疗服用、误用或者自杀。 如安眠药、有机磷农药等。药物在胃肠道的任何部位均可被吸收，但主要是小肠，其次是胃。一、吸收（absorption ） 10药物在胃肠道的吸收主要通过简单扩散。最大脂溶状态和最小电离状态下才能被充分吸收。解毒：降低毒物脂溶性，增加解

4、离度。 例外：治疗帕金森氏症的药物左旋多巴、人工甜味剂天冬酰苯丙氨酸甲酯可分别经苯丙氨酸和天冬氨酸的转运载体被吸收。 11胃肠道血液（二） 经肺吸收 气体、挥发性溶剂或颗粒可经由肺部吸收，如吸入给药(吸入麻醉)、喷雾给药 (喷雾剂)，因此药物可通过肺泡壁吸收产生毒性作用。鼻咽支气管肺泡毒物12（三） 经皮肤吸收成人的体表面积约平方米毒物通过皮肤吸收的途径1.单纯扩散 （大部分亲脂性毒物）2.毛发区的毛囊吸收3.汗腺管吸收4.经破损皮肤部位吸收不同部位皮肤对毒物的通透性不同：阴囊腹部额部手掌足底13药物从被吸收后，随血液或淋巴液分散到全身各组织器官的过程称为分布。药物在机体内各部位的分布并不均匀

5、，其分布程度取决于器官组织中血流大小、从毛细血管扩散进入特定组织细胞的速率，但起决定作用的是药物对组织的亲和力。 二、分布 distribution（一）分布容积 distribution volume体内毒物总量和血浆药物浓度之比。Vd非体内生理空间，因此也叫表观分布容积 (Apparent volume of distribution) 。A：体内药物总量 C：平衡时血药浓度141. 药物与血浆蛋白结合（Protein binding）可逆影响转运、无药理活性 不同药物与血浆蛋白结合率不同药物之间有竞争性（二）药物（毒物）在组织中的储存15与血浆蛋白结合率比较高的药物 95% boundT

6、hyroxine 甲状腺素Warfarin 华法林Diazepam 地西泮Frusemide 呋塞米Heparin 肝素Imipramine 丙咪嗪 90% but 95% boundGlibenclamide 格列本脲Phenytoin 苯妥英Propranolol 普萘洛尔Sodium Valproate 丙戊酸钠162. 药物在肝脏和肾脏的储存肝脏细胞内的谷胱甘肽S-转移酶药物、毒物、有机酸肝脏、肾脏中的金属硫蛋白金属离子173. 药物在脂肪组织中的储存高脂溶性的有机化合物，如硫喷妥、地西泮。4. 药物在骨骼组织的储存四环素、氟喹诺酮类18（三） 体内生物膜屏障（membrane bar

7、riers)血脑屏障 Blood Brain Barrier胎盘屏障 Placental barriers药物渗入脑部的程度取决于其脂溶性，一般外来化合物只有分子量小、脂溶性高的才能穿透。大部分外来化合物透过胎盘的机理是简单扩散，而胚胎发育所必需的营养物质，则通过主动转运而进入胚胎。几乎所有的药物都能穿透胎盘屏障。 19 药物在机体内经多种酶催化发生的化学变化并形成分解产物的过程。多数情况其药理或毒理活性减弱，水溶性增加，排泄加速。有的可使其毒性增强，甚至可产生致畸、致癌效应。 三、生物转化 Biotransformation 1. 药物代谢的部位 肝脏：富含生物转化酶系，主要器官 肝外部位：

8、肺、肠、肾、脑 、肠道等202.药物在体内转化的两个步骤： I相反应 II相反应 药物 代谢物 结合物 （氧化、水解、还原等） （结合）药物经生物转化后，其结局如下： 灭活、毒性降低 极性增加 产生毒性代谢物21相反应(phase biotransformation)指经过氧化、还原和水解等反应使外源化学物暴露或产生极性基团，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，水溶性增高并成为适合于相反应的底物。相反应(phase biotransformation)指具有一定极性的外源化学物与内源性辅因子(结合基团)进行化学结合的反应 (conjugation)。极性增加，有利于从体内排出。22CYP

9、2D6家族亚家族酶1）细胞色素 P450药物代谢酶系，cytochrome P450,CYP450是相反应中促进药物生物转化的主要酶系统（故又简称肝药酶），有许多种同工酶。2324底物RH在细胞色素 P450药物代谢酶系的作用下，进行如下氧化反应：RH +O2 ROH +H2ONADPH + H+ NADP+25许多药物或其他化合物可以改变肝药酶的活性，能提高活性的药物称为“药酶诱导剂”，反之称为“药酶抑制剂”。酶诱导的结果是促进代谢，通常可降低大多数药物的药理作用，包括诱导剂本身和一些同时应用的药物。 许多药物能对肝微粒体中酶产生抑制作用，从而使其他药物代谢减慢，导致药理活性及毒副作用增加。

10、 26常见的肝药酶诱导剂Phenytoin 苯妥英Phenobarbitone 苯巴比妥Carbamazepine 卡马西平Rifampicin 利福平Griseofulvin 灰黄霉素Chronic alcohol intake 长期饮酒Smoking 吸烟27Chloramphenicol 氯霉素Sodium valproate 丙戊酸盐Sulphonamides 磺胺类药Phenylbutazone 保泰松Isoniazid 异烟肼Amiodarone 胺碘酮Omeprazole 奥美拉唑口服避孕药 常见的肝药酶抑制剂282）谷胱甘肽S转移酶（GST）是II相反应中的重要酶系。许多外源化

11、合物在第I相反应中极易形成活性中间产物，它们可与生物大分子重要成分发生共价结合，对机体造成损害，谷胱甘肽能防止此种共价结合的发生。29许多致癌物与肝脏毒物在生物转化过程中可形成对细胞毒性较强的环氧化物，如溴化苯经环氧化反应生成环氧溴化苯是强肝脏毒物，但与谷胱甘肽结合，可被解毒并排出体外。谷胱转移酶在肝、肾中都含有，肝细胞胞液含量较多，近年来发现肝微粒体上亦有存在30 四、排泄 excretion药物和毒物以原形或代谢产物形式通过排泄或分泌器官排出体外的过程。排泄途径肾脏胃肠道肺脏汗腺乳汁31 1.经尿液排泄肾脏是排泄毒物的最重要器官，包括肾小球的被动滤过、肾小管的重吸收和主动分泌。肾小球滤过：

12、肾小球毛细管具有孔道，直径约7-10nm，分子量在6万以下的物质皆可滤过。小分子毒物通过肾小球滤过进入肾小管。只有与血浆蛋白结合的化学物质因分子量过大，不易透过孔道。32肾小管的重吸收：肾小球滤过所含的很多重要的机体内源性外源化合物如葡萄糖、氨基酸由载体转运方式重吸收。脂溶性药物在排泄过程中可被肾小管再吸收进入血液。肾小管分泌：通过主动转运进入尿液排泄，如丙磺舒。同类药物之间有竞争性。33尿液pH值对药物排泄的影响：弱酸性药物在碱性尿液中解离多，重吸收少，排泄快，而在酸性尿液中解离少，重吸收多，排泄慢。弱碱性药物则相反。（巴比妥类中毒时用碳酸氢钠解救）意义：改变尿液pH值可以改变药物的排泄速度

13、，用于药物中毒的解毒或增强疗效。2. 经其它途径排泄 胃肠道及胆汁排泄 肝肠循环34肠肝循环（enterohepatic circulation)LiverDrug毒物及其代谢物由胆汁进入肠道，一部分随粪便排出，一部分由于肠液或细菌酶催化增加其脂溶性而被肠道重吸收，重新返回肝脏。毒物排泄速度减慢，毒作用持续时间延长。35经肺排泄挥发性高的有机溶剂如乙醇等。经唾液、汗腺排泄铅、砷等重金属和某些生物碱等。经乳汁、头发排泄许多金属、毒品、有机氯农药等可从乳汁排泄而影响婴儿。某些重金属可排泄到头发中。36第二节 毒代动力学 Toxicokinetics 以速率理论出发，用数学模型分析和研究化学毒物在体

14、内吸收、分布、代谢和排泄的动力学规律和过程。 时-量关系是毒物动力学研究的核心问题，其目的是：求出动力学参数，阐明不同染毒频率、剂量、途径下毒物的吸收、分布和消除特征，为毒理学实验提供依据。根据毒物时-量变化规律与毒理学效应之间的关系，揭示毒作用机制，用于人的危险度评估。37药物毒代动力学研究所用的剂量远远高于药效剂量和临床拟用剂量，并且为多次重复用药，其给药情况和毒理学研究的实际情况相同或相似，所获结果对动物毒理学试验研究方案的设计、结果的评价以及将动物试验结果外推到人的安全性评价等方面都有很大的帮助。38药代动力学研究的数学处理现在一般用计算机程序，如WinNonlin、PKAnalyst

15、、Summit和SAS，均可进行房室数、计算模型等。39一、 动力学模型 (Kinetic model)动力学模型经典动力学模型Classical toxicokinetics生理动力学模型Physiological toxicokinetics40基本概念： 动力学的房室(compartment)概念是抽象的数学概念，其划分取决于毒物在体内的转运及/或转化速率。 一房室模型 (one compartment model) 二房室模型 (two compartment model) 中央室 (central compartment) 周边室 (peripheral compartment)（一

16、）经典动力学模型 Classical toxicokinetics41多房室模型由一个中央室和若干个周边室相互连接而成。中央室通常由血液及血液供应丰富、血流通畅的组织器官构成如心脏、肝脏、肾脏、脑组织等；周边室通常指血管供应较少、血流缓慢的组织器官如静止状态的肌肉、脂肪组织、皮肤等。房室生理学将体液分为血浆、细胞外液及细胞内液等几个部分（房室），药代动力学的房室概念与此不同，它是一种抽象的数字概念，其划分取决于药物在体内的转运速率。当药物在体内转运速率高，体内分布迅速达到平衡时，可将集体看成单一房室模型。如果毒物入血在体内不同部位的转运速率不同，在达到平衡前有一个分布过程，可视为多房室模型。4

17、21. 一房室模型（First-order compartment model）药物吸收消除43一房室模型时-量曲线静脉给药后的药物在血中浓度的对数与时间成正比静脉给药后在机体内消除过程的一室时量曲线44一房室模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中浓度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡。 当毒物浓度极低时，如通常的接触剂量（即暴露剂量），毒物的动力学过程如吸收、消除和生物转化符合一级消除动力学（first-order kinetics）。若毒物浓度很大，如实验中的最大耐受剂量，毒物的动力学过程符合零级动力学（zero-order kinetics）45一级消除动力学 (First order elimination kinetics )： n = 1 dC/dt = - kCdC/dt = - kCn消除速率常数 (Rate constant for elimination) 46零级消除动力学 (Zero order elimination kinetics) n = 0 dC/dt