受体作用的相对强度与药理机制PPT57(1)

1、受体作用的相对强度与药理机制非典型抗精神病药物的作用机理是A. 阻断多巴胺D2受体B. 阻断5HT2A受体C. 同时阻断D2受体和5HT2A受体D. 分别阻断D2受体或5-HT2A受体抗精神病药EPS/TD催乳素 疗效第一代(如氟哌啶醇、氯丙嗪)EPS/TD严重升高仅对阳性症状有效第二代 (如利培酮、齐哌西酮)EPS (TD?)与剂量有关升高对阳性和阴性症状均有效 第三代(如氯氮平、再普乐、奎硫平)EPS/TD较少不升高疗效广谱 Maguire G. Journal of Clinical Psychiatry. 2002. 63 (Suppl 4): 56-62.抗精神病药的新分类非典型抗精

2、神病药物的主要作用机制治疗剂量时阻断 5-HT2A 受体的功能5-HT2A 和 D2 阻断作用治疗剂量时显著阻断 D2受体hypothalamusdc伏 隔 核被 盖b黑 质基底节a多巴胺通路与精神分裂症下丘脑精神分裂症的DA功能失调 a.黑质-纹状体 EPSb.中脑-边缘系统阳性症状 阴性症状 c.中脑-皮层心境症状 认知症状 d.结节-漏斗催乳素D2 受体拮抗J Clin Psych 1998(16) (monograph)5HT的神经通路及5HT与DA的相互作用所有非典型抗精神病药物都有很强的D2 受体结合作用0.11101001000D25HT2A5HT2C5HT1A5HT1D5HTT

3、NAT受体结合率(1/Ki) x 100)利培酮奥氮平奎硫平阿立哌唑0.11101001000D25HT2A5HT2C5HT1A5HT1D5HTTNAT受体结合率(1/Ki) x 100)0.11101001000D25HT2A5HT2C5HT1A5HT1D5HTTNAT受体结合率 (1/Ki) x 100)0.11101001000D25HT2A5HT2C5HT1A5HT1D5HTTNAT受体结合率(1/Ki) x 100)齐拉西酮0.11101001000D25HT2A5HT2C5HT1A5HT1D5HTTNAT受体结合率(1/Ki) x 100)Meltzer 1994; Schmidt

4、 et al 2001; Shapiro et al 2003; Stahl & Shayegan 2003受体结合率 (1/Ki) x 100氯氮平0.11101001000D25HT2A5HT2C5HT1A5HT1D5HTTNAT受体结合率(1/Ki) x 100)所有非典型抗精神病药物都有很强的D2 受体结合作用0.11101001000D25HT2A5HT2C5HT1A5HT1D5HTTNATReceptor Affinities (1/Ki) x 100)RisperidoneOlanzapineQuetiapineAripiprazole0.11101001000D25HT2A5H

5、T2C5HT1A5HT1D5HTTNATReceptor Affinities (1/Ki) x 100)0.11101001000D25HT2A5HT2C5HT1A5HT1D5HTTNATReceptor Affinities (1/Ki) x 100)0.11101001000D25HT2A5HT2C5HT1A5HT1D5HTTNATReceptor Affinities (1/Ki) x 100)Ziprasidone0.11101001000D25HT2A5HT2C5HT1A5HT1D5HTTNATReceptor Affinities (1/Ki) x 100)Functional

6、ActivityBinding受体结合率(1/Ki) x 100Clozapine0.11101001000D25HT2A5HT2C5HT1A5HT1D5HTTNATReceptor Affinities (1/Ki) x 100)Meltzer 1994; Schmidt et al 2001; Shapiro et al 2003; Stahl & Shayegan 2003某些非典型抗精神病药物的抗组胺作用会引起过度镇静Goldstein et al 2005服用非典型抗精神病药物的患者常报告有过度镇静这可能是某些这类药物阻断了H1受体的结果由于对组胺作用的耐受，过度镇静现象实际上往往是

7、短暂的哪些非典型抗精神病药物具有较大的H1 : D2 结合率之比?Individual receptor affinities (1/Ki) x 1000.11101001000D2alpha1h1m1Receptor Affinities (1/Ki) x 100)RisperidoneOlanzapineQuetiapineAripiprazole0.11101001000D2alpha1h1m1Receptor Affinities (1/Ki) x 100)0.11101001000D2alpha1h1m1Receptor Affinities (1/Ki) x 100)0.11101

8、001000D2alpha1h1m1Receptor Affinities (1/Ki) x 100)Ziprasidone0.11101001000D2alpha1h1m1Receptor Affinities (1/Ki) x 100)Fitton & Heel 1990; Meltzer 1994; Schmidt et al 2001; Shapiro et al 2003; Stahl & Shayegan 2003Clozapine0.11101001000D2alpha1h1m1Receptor Affinities (1/Ki) x 100)奎硫平所致过度镇静的耐受低于治疗剂量

9、(25 mg)的奎硫平就能阻断H1 受体对过度镇静作用的快速耐受临床试验结果表明，服用奎硫平患者(n=7894)出现过度镇静的平均时间为8天Goldstein et al 2005非典型抗精神病药物与什么受体结合可能有助于改善心境和认知功能?因为5-HT 可以通过5-HT2A受体抑制DA及NA的释放 , 5-HT2A 受体的拮抗使得大脑皮质的DA及NA的释放脱抑制， 从而导致NA及DA的功能增强5-HT2A 拮抗作用:DA, dopamine; NA, noradrenaline; GABA, -aminobutyric acid5-HT2A 受体的拮抗在精神分裂症治疗中的作用与意义黑质纹状体

10、通路促进多巴胺释放非典型抗精神病药物是5-HT2A受体的拮抗剂预防EPS改善抑郁症状改善认知保留抗精神病作用中脑皮质通路促进多巴胺释放中脑边缘通路多巴胺释放不受影响背外测前额叶皮质（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）多巴胺通路与认知功能腹侧正中皮质（ventromedial cortex）多巴胺通路与情感5HT对皮质NA输入的影响5HT对皮质DA输入的影响眶侧前额叶皮质(Orbital prefrontal cortex) vs背外测前额叶皮质（DLPFC): 心境 vs认知非典型抗精神病药物治疗抑郁症状的可能作用机制5-HT1A激动调节多巴胺水平抗抑郁

11、作用5-HT2A拮抗哪些非典型抗精神病药物具有较大的5-HT1A : D2 结合率之比? Individual receptor affinities (1/Ki) x 1000.11101001000D25HT2A5HT2C5HT1A5HT1D5HTTNATReceptor Affinities (1/Ki) x 100)RisperidoneOlanzapineQuetiapineAripiprazole0.11101001000D25HT2A5HT2C5HT1A5HT1D5HTTNATReceptor Affinities (1/Ki) x 100)0.11101001000D25HT2

12、A5HT2C5HT1A5HT1D5HTTNATReceptor Affinities (1/Ki) x 100)0.11101001000D25HT2A5HT2C5HT1A5HT1D5HTTNATReceptor Affinities (1/Ki) x 100)Ziprasidone0.11101001000D25HT2A5HT2C5HT1A5HT1D5HTTNATReceptor Affinities (1/Ki) x 100)Functional ActivityBinding(1/Ki) x 100 0.1Meltzer 1994; Schmidt et al 2001; Shapiro

13、 et al 2003; Stahl & Shayegan 2003Clozapine0.11101001000D25HT2A5HT2C5HT1A5HT1D5HTTNATReceptor Affinities (1/Ki) x 100)哪些非典型抗精神病药物具有较大的5-HT1A : D2 结合率之比? Individual receptor affinities (1/Ki) x 1000.11101001000D25HT2A5HT2C5HT1A5HT1D5HTTNATReceptor Affinities (1/Ki) x 100)RisperidoneOlanzapineQuetiapi

14、neAripiprazole0.11101001000D25HT2A5HT2C5HT1A5HT1D5HTTNATReceptor Affinities (1/Ki) x 100)0.11101001000D25HT2A5HT2C5HT1A5HT1D5HTTNATReceptor Affinities (1/Ki) x 100)0.11101001000D25HT2A5HT2C5HT1A5HT1D5HTTNATReceptor Affinities (1/Ki) x 100)Ziprasidone0.11101001000D25HT2A5HT2C5HT1A5HT1D5HTTNATReceptor

15、 Affinities (1/Ki) x 100)Functional ActivityBindingClozapine0.11101001000D25HT2A5HT2C5HT1A5HT1D5HTTNATReceptor Affinities (1/Ki) x 100)Meltzer 1994; Schmidt et al 2001; Shapiro et al 2003; Stahl & Shayegan 2003(1/Ki) x 100 1%的病种1.肺梗塞 7.肝癌 13.肝硬化 19.风心病2.脑血管病 8.胃癌 14.跌伤 20.下呼吸道感染3.抑郁症 9.肺癌 15.痴呆 21.结

16、肠癌4.车祸 10.食道癌 16.强迫症 22.溺水5.冠心病 11.双相疾病 17.哮喘 6.自杀（伤 ) 12.关节炎 18.分裂症 （合计73.1%)中国的疾病负担（2020）,1%的病种药品费用在医疗费用中的构成基本概念经济学卫生经济学药物经济学药物的经济学评价核心：有限的卫生资源最大效益药物经济学的研究方法最小成本法 (minimum cost)成本效果分析(cost-effect)成本效益分析(cost-benefit)成本效用分析(cost-utility)研究设计* 前瞻性 * 模型法* 回顾性 * 混合研究药物经济学能回答和解决的问题对一个应该研发哪些药物特定的病人什么是最好

17、的药物 对一个特定的疾病，哪些药最好 对药品制造商来说开发哪些药最好 每获得一个生活质量年的成本是多少综合评价愈后（英国） 症状状态 功能状态 生活状态 主观生活质量 家庭状况 对服务的满意度成本的类型和衡量直接成本(direct cost) 医疗 固定 平均 非医疗 变化 边缘 间接成本(indirect cost) 隐性成本(intangible cost)直接成本：*住院费用 *门诊费用 *药费*检查费 *会诊费 *交通费*社会福利 * 法律纠纷 *康复服务间接成本：*缺勤 *劳动力缺失 *精神痛苦*寿命缩短 *躯体疾病 *亲属陪伴时间*亲属缺勤 * 交通费用 *社会安全问题Econom

18、ic Costs, Affective Disorder, Australia (1997-98 Australian Dollars)Direct costsa$615 million AUD(US $400 million)Indirect costsb$2.7 billion AUD(US $1.4 billion)aAndrews, Sanderson, Corry, and Lapsley, “Using Epidemiological Data to Model Efficiency Reducing the Burden of Depression” Journal of Men

19、tal Health Policy and Economics, 2000.bLim, Sanderson, Andrews, “Lost Productivity Among Full-Time Workers with Mental Disorders.” Journal of Mental Health Policy and Economics, 2000.Economic Costs, Affective Disorder, TaiwanDirect CostsTreatment costs 330 millionOther related non-health costs 23 mi

20、llionTotal $353 millionIndirect costs $1,053 millionTotal $1,406 million Source: Yeh, L.L., Lee Y.C., Yan M.C., et. alEconomic Costs of Depression, US (1990)Direct Costs$12,400 millionIndirect Costs$31,300 millionTotal Costs$43,700 millionGreenberg et al (1993)药物经济学研究的评价标准所提的问题是否可直接通过研究回答？对不同治疗方案的确定

21、是否详细？是否有足够证据证明所评价的方案有效是否考虑到了所有使用成本的重要项目成本及结果的测量是否准确，合理？成本及结果的标值是否可信？是否对测得的成本及结果进行折扣？药物经济学研究的评价标准是否逐渐列出了不同方案的成本及结果 的差异？有无敏感性分析？研究结果及讨论中是否涉及到使用研究 结果时应注意的事项？卫生经济分析与临床科研的区别 科研设计 临床科研 经济分析入组的排除标准 较多 较少科研样本数 较小 较大研究时限 短 长药物剂量 固定 灵活对照方法 安慰剂组 常规治疗组控制因素 较多 较少-精神专科医生：1万3千人-精神病人：精神病床位数：15700：1-精神病院床位使用率： 城市：60-70%（1978年前90-100%） 农村：40-50%（ 1978年前70-80%）-精神疾病的早期干预和急性期后康复更是寥寥无几-