多囊卵巢综合征(共6页)

1、PAGE PAGE 11多囊卵巢(luncho)综合征（PCOS）的诊断和治疗北京协和医院 张以文一、 什么(shn me)是多囊卵巢综合征（PCOS）多囊卵巢综合征指青春期发病，卵巢泡膜细胞良性增生引起雄激素生成过多，造成月经紊乱(wnlun)、持续排卵障碍、高雄激素症、卵巢多囊样变等表现。多囊卵巢（PCO）只是一个形态上的体征，任何引起体内雄激素分泌过多, 腺体外雌酮生成增多的疾病都可引起PCO。正常妇女B超声检查时约20%有PCO征。据估计育龄妇女中PCOS的患病率为5%10%。二、 多囊卵巢综合征的临床表现1、症状与体征月经初潮后不规则月经持续存在。以稀发月经最常见，继发闭经及功能失调

2、性子宫出血次之，偶见原发闭经及规律的无排卵月经。绝大多数患者无排卵，少数可稀发排卵或黄体功能不足。高雄激素症状有：多毛（发生率约70%）、痤疮、偶有阴蒂略大，或稍见喉结突出。肥胖 ：发生率约为50%。肥胖者常有胰岛素抵抗（IR）、高胰岛素血症。若以腰围与臀围的比值（WHR）为指标，WHR0.85为内脏型肥胖或男性肥胖。约70%的PCOS患者有至少1项的血脂异常。 黑棘皮症：是严重IR的一种皮肤变化。 2、血激素改变（1） 高雄激素血症： 常用的指标为血清睾酮(T)、雄烯二酮（A2）、脱氢表雄酮硫酸盐（DS）水平升高；SHBG降低使游离睾酮(FT)增高更明显。（2）高雌酮（E1）血症：血E2相当

3、于正常早、中卵泡期水平。高雄激素在外周脂肪基质及血管转变为E1，肥胖患者转换率更高，使血E1水平增高，E1/E2浓度比1。（3）血LH、FSH水平比例异常：卵泡期血LH明显高于正常,FSH相对低下，致使LH/FSH比值增高至23以上。（4）高胰岛素血症： 瘦PCOS患者中高胰岛素血症约占30%，肥胖PCOS患者中则约75%。葡萄糖耐量试验（OGTT） 后，血胰岛素反应高亢，血糖反应正常。当胰岛细胞功能耗竭时，出现糖耐量低减（瘦PCOS患者10.3%、胖PCOS患者30%）或糖尿病（瘦PCOS患者1.5%、胖PCOS患者7.5%）。（5）高 PRL血症 约10%30%PCOS患者有轻度高PRL血

4、症 3、B超声检查PCO征 卵巢超声像结果 正常育龄妇女周期411天PCOS妇女卵巢体积10ml平均卵泡数5.012个卵泡直径平均5.9mm（11mm）29mm间质回声10%增强94%增强4、临床分型1999年Yen提出非肥胖PCOS是真正的PCOS，GnRH-LH、GH-IGF1系统分泌亢进为主要病理生理变化；而肥胖PCOS患者GnRH-LH系统的病理生理改变受到肥胖的修饰，加上高胰岛素的作用，构成PCOS的变异类型。此外，Kahn（1976）发现胰岛素抵抗与黑棘皮病同存，称为“高雄激素耐胰岛素黑棘皮综合征（Hyperandrogenism Insulin resistance acanth

5、osis nigrican, HAIR-AN综合征）。常见于年轻妇女，有极严重IR与高胰岛素血症、不同程度的高雄激素血症、卵巢多囊样变或卵巢间质细胞增殖，黑棘皮改变。 5、近期及远期合并症（1）糖尿病：PCOS患者IGT或非胰岛素依赖性糖尿病（NIDDM）患病率增高3-7倍。（2）冠心病、高血压、血脂异常(ychng)患病率可能增加。（3）子宫内膜增生及腺癌发病的危险增加。 （4）PCOS患者妊娠后自然流产率、妊娠糖尿病的发生率增加。（5）有 HYPERLINK /cme/html/cme_K3000001/2004/index.html?deptno=K3000001&subno=20&ar

6、tno=4 l # o 代谢(dixi)综合征的定义：空腹(kngf)血糖110mg/dl、以下4条中具备2条，即TG150mg/dl、HDL-C0.85。 代谢综合征 的PCOS患者心肌梗塞的风险增加7倍。三、 多囊卵巢综合征的病理生理1、生殖轴障碍（1）、GnRH /LH脉冲分泌异常导致Gn分泌不协调：PCOS妇女无论肥胖与否，GnRH /LH脉冲频率都增高。非肥胖PCOS妇女GnRH /LH脉冲分泌振幅也增大，使24小时LH平均水平升高3倍，LH/FSH比值2-3。肥胖对GnRH-LH脉冲分泌幅度的增高有负面影响，GnRH /LH脉冲振幅减弱，使LH水平升高甚少或不高，LH/FSH比值可

7、不高。PCOS患者GnRH/LH脉冲发生器加速可能由于患者固有的缺陷、持续雌激素影响，缺乏孕酮的作用，使下丘脑多巴胺、鸦片肽活性减低所致。 （2）、LH-泡膜细胞系统功能亢进：PCOS患者卵巢静脉血T浓度比外周血高4倍。泡膜细胞及间质细胞增生。支持过多的雄激素来自卵巢。卵巢雄激素生成过多还与细胞色素P450C17酶功能亢进有关。过多雄激素在外周转化为过多的雌酮，雌酮又刺激垂体使其对GnRH的敏感性增高，LH分泌更加增多，形成了恶性循环。E1腺外生成量无周期性变化，形成对下丘脑垂体异常反馈信号，导致无排卵及无孕酮对抗。（3）、FSH-颗粒细胞系统功能受阻： PCOS患者优势卵泡选择受阻。卵泡颗粒

8、细胞数目少，缺乏芳香化酶活性。但在体外，这些颗粒细胞对FSH反应正常。可能PCOS卵泡局部存在FSH、IGF 抑制物，阻断了芳香化酶的激活。PCOS卵泡液中，低IGF-、高IGFBP-2、缺乏IGFBP-4水解酶、游离IGF-低，与正常排卵妇女闭锁卵泡相似，因此不能发育为优势卵泡。IGFBP为阻断FSH作用的物质。PCOS卵巢 IGF系统的改变可能与高雄、高胰有关。 2、代谢障碍（1）、选择性胰岛素抵抗（IR）指外周组织对胰岛素(INS) 糖代谢的调节作用敏感性降低，生物效能减弱； 即正常水平的胰岛素所运转的葡萄糖量低于正常，空腹或餐后血糖升高，引起INS分泌代偿性增加及高胰岛素血症（胰岛素抵

9、抗）。但对INS促分裂作用敏感性正常。PCOS胰岛素抵抗发生机制尚不清楚，可能继发于胰岛素作用途径中多个环节异常，如酪氨酸激活酶活性、葡萄糖运载体（GLUT4）运载效率及抑制脂溶能力减低， 转运葡萄糖效率低；丝氨酸磷酸化过度，引起信号传递系统功能障碍。（2）、高胰岛素血症导致卵巢雄激素过多人卵巢有胰岛素受体，胰岛素直接刺激PCOS卵巢间质细胞生成过多T。胰岛素与IGF-I协同，放大泡膜细胞LH诱导的雄激素生成。胰岛素促进分裂，直接引起多卵泡及卵巢增大。高胰岛素抑制肝脏SHBG、IGFBP-1的合成，增高FT及游离IGF-1水平。高胰岛素还促进PCOS细胞色素P450c17酶活性。此外，人垂体也

10、有胰岛素受体，高胰岛素可能促进垂体LH脉冲分泌幅度增大，二甲双胍治疗48周后PCOS患者血胰岛素、LH、GnRH刺激后LH反应皆下降。（3）、生长激素（GH）轴功能异常青春期前GH不足的女性青春发育延迟，补充GH可促进青春发育。育龄期GH不足者，卵巢对外源Gn反应迟钝，促排卵治疗时加用GH，可减少Gn的用量及疗程。人卵泡及黄体有GH受体基因的表达。GH通过GH受体或IGF-I受体介导，有放大LH诱导的泡膜细胞雄激素合成及FSH诱导的颗粒细胞E2、IGF-合成的作用，提示GH及IGF-1为Gn的促进物质（co-gonadotropin）。但人类GH、IGF-1对卵泡发育并不绝对必要，因为GH受体

11、异常导致IGF-1缺乏引起的Laron型矮小症患者仍可自然怀孕。肥胖和非肥胖的PCOS妇女GH轴的功能状态明显不同。 非肥胖PCOS妇女24小时GH脉冲分泌平均振幅增加30%， 与LH分泌亢进平行。 GH介导IGF-1在颗粒细胞中的作用因局部存在FSH的抑制物质而受到阻断。 但GH刺激生成的IGF-1却通过旁分泌作用于泡膜-间质细胞，与LH协同，增加A2的生成。因此，高GH及伴随的高IGF-1，与高LH协同，成为非肥胖PCOS患者发病的环节之一。相反， 肥胖的正常妇女及PCOS妇女表现一种低生长激素状态，24小时GH的脉冲振幅、平均GH水平及GH对GHRH、L-多巴反应皆降低50%。但肥胖妇女

12、有高胰岛素血症、低GH使脂肪分解受抑制，更加重肥胖。脂代谢异常。（4）、血脂代谢异常约40%PCOS患者有内脏型肥胖、血甘油三酯升高、高密度脂蛋白降低。有研究显示PCOS患者，不论有无肥胖，腹部皮下脂肪对儿茶酚胺抵抗，脂肪分解减低； 相反，内脏脂肪分解却增高，引起游离脂肪酸增多，进而加重胰岛素抵抗。一些新的脂肪激素或细胞因子在发病中的作用尚不清楚。PCOS患者血瘦素水平的研究结果并不一致。 3、肾上腺皮质功能异常已发现50%60%的PCOS患者血清DHEA、DS水平升高， 可被地塞米松（DEX）抑制，ACTH刺激。 已确认(qurn)PCOS患者中有两种类型的肾上腺功能异常：（1）细胞色素P4

13、50C17酶，17，20碳链酶功能亢进。（2）肾上腺雄激素对正常水平的ACTH过度敏感。这与肾上腺功能初现的改变类似。因此， PCOS的发生系“肾上腺功能初现亢进”所致。PCOS肾上腺功能异常的原因至今仍不明。有认为PCOS高雄激素状态、高雌激素（E1）状态，影响肾上腺内微环境，改变酶活性而引起。肾上腺雄激素过多也影响卵巢内微环境，引起卵巢雄激素生成过多。 四、 多囊卵巢综合征的发病(f bng)机制1、肾上腺功能(gngnng)初现亢进 2、下丘脑GnRH脉冲发生器异常 3、 HYPERLINK /cme/html/cme_K3000001/2004/index.html?deptno=K3

14、000001&subno=20&artno=4 l # 卵巢外Gn的促进物质（Co-gonadotropin）“PCOS双重缺陷”的发病学说 4、遗传因素PCOS有 HYPERLINK /cme/html/cme_K3000001/2004/index.html?deptno=K3000001&subno=20&artno=4 l # o 实验研究也表明：PCOS卵巢和肾上腺细胞色素P450c17酶活性亢进、胰岛素受体后信号转导途径异常及下丘脑GnRH / LH脉冲发生器异常等均可存在遗传背景。 家族群聚现象 ，家系分析得出常染色体显性和X连锁显性等不同遗传方式的结论。 5、环境因素 孕期暴露

15、于高雄激素环境的雌性大鼠，成年后发生不排卵和多囊卵巢。 肥胖多毛的PCOS妇女卵巢雄激素分泌过高与出生时过重和母亲肥胖有关。 临床上患PCOS的单卵双胎的姐妹并非都患病。迄今为止尚未发现特异的PCOS基因，但PCOS相关基因已见报道，PCOS更像多个基因作用的结果，同时可能存在宫内高雄激素、丙戊酸等物质的作用。五、 多囊卵巢综合征的诊断(zhndun)与鉴别诊断 1、诊断2003年鹿特丹会议提出PCOS诊断的标准是：高雄激素症、排卵异常、B超PCO征三方面中符合二项，并除外(chwi)其他引起高雄激素症的疾病。 2、须鉴别的疾病.间质泡膜增殖症（stromal hyperthecosis）、皮

16、质醇增多(zn du)症（库欣综合征）、先天性肾上腺皮质增生，21羟化酶缺乏型、卵巢分泌雄激素的肿瘤、高催乳素血症、甲状腺功能异常、特发性多毛症、下丘脑性闭经、药物性高雄激素症。六、 多囊卵巢综合征的治疗1、调整月经周期，防止子宫内膜增生和癌变（1）孕激素：可于周期第16-19天用MPA 6 mg/d，10天，停药后等待撤退出血；治疗子宫内膜增生，如为单纯或复合增生则MPA可加到10 mg/d，10天。疗程很长，可间断使用。 非典型增生者应根据病变轻重要求决定治疗方案。可用更高效的孕激素，如左诀诺孕酮2-4 mg/d、己酸孕酮500 mg/周。（2）口服避孕药： 含雌激素有助于升高SHBG，减

17、少游离T的组分。常用的有妈富隆、达英-35。 2、肥胖及胰岛素抵抗的治疗（1）减轻体重： 低热量、低糖、低脂肪饮食、体育锻炼，有助于月经、排卵的恢复及心血管病的预防。（2）胰岛素增敏剂：胰岛素增敏剂在推荐作为临床一线治疗前，仍需进行多中心更大样本的前瞻性随机对照研究，以进一步确认其疗效、适应证及安全性。 HYPERLINK /cme/html/cme_K3000001/2004/index.html?deptno=K3000001&subno=20&artno=4 l # o 通过抑制肝糖原异生及肝葡萄糖的输出、提高外周组织对葡萄糖的摄取及利用，提高胰岛素敏感性，降低血胰岛素水平，而不影响胰岛

18、素的分泌。 并直接抑制人卵巢泡膜细胞雄激素的生成。安慰剂对照的研究结果显示：二甲双胍组血胰岛素水平降低。月经、排卵恢复，甚至妊娠。血LH、LH/FSH比下降，FSH上升。总睾酮下降。SHBG上升。二甲双胍予治疗后再用氯底酚促排卵，成功率增高。二甲双胍还可能纠正血脂异常、有一定降血压作用、减低血PAI-1水平，对体重影响的报道不一致。副作用有厌食、腹泻、恶心、上腹不适等，一般轻微，餐前或餐中服用可减轻之。一般不引起低血糖。对血清肌酐高于15mg/L、心衰、糖尿病酸中毒、肝肾疾患者慎用。本药属于B类药。但尚缺乏人类妊娠早期安全性资料。 二甲双胍 HYPERLINK /cme/html/cme_K3

19、000001/2004/index.html?deptno=K3000001&subno=20&artno=4 l # o 过氧化体增殖激活受体（PPARg）高度选择性和强力的激动剂，能通过结合PPARg，引起调节胰岛素效应有关的多种基因的转录，从而提高胰岛素的敏感性。有报道PCOS患者口服罗格列酮4mg/日，2月后月经恢复，胰岛素敏感性改善，总T及FT下降；5个月后妊娠并顺利分娩。罗格列酮不适用于肝功不良、型糖尿病或酸中毒、心功能不良水肿患者。属于C类药物，动物实验能使胎儿发育延迟，故妊娠哺乳妇女及18岁以下患者不推荐服用。不良反应有轻-中度贫血和水肿，不建议与二甲双胍合用。 罗格列酮 3、

20、促进生育 （1）药物促排卵治疗 枸橼酸氯底酚为弱雌激素，能与内源性强雌激素-雌二醇竞争结合靶器官雌激素核受体，解除对下丘脑垂体的负反馈抑制，促使GnRH、FSH、LH的分泌，进而刺激卵泡发育。应用指征：无排卵或稀发排卵不育患者要求怀孕，血PRL水平正常，男方正常及女方输卵管正常，最好是孕激素试验阳性者。 禁忌症：妊娠、肝脏疾患、不明原因的异常子宫出血、卵巢增大或囊肿。用法：略。若50、100、150mg/d，共5天，3个周期仍无排卵，可作为耐药论。疗效：应用氯底酚后70%-80%的患者排卵，30%-40%妊娠。造成高排卵率和低妊娠率原因是黄体功能不足、宫颈黏液的抗雌激素影响、未破裂卵泡黄体综合

21、征（LUFS）。副反应：副反应的发生和严重性与个体敏感性高低有关。有卵巢增大（15%），潮热（11%）、腹部不适（7.4%）、视力模糊和闪光暗点（1.6%）等。停药后很快消失。过度刺激综合征非常罕见。另外氯底酚刺激后多胎妊娠略增加。 促性腺激素（HMG、FSH）Gn制剂直接刺激卵泡的发育和雌二醇的合成。不同个体卵巢对Gn反应的敏感性差异很大，因此剂量必须因人而异。必须加HCG模拟LH峰促发排卵及支持黄体。必须进行严密的临床监测，人为地调整用量，否则很容易发生卵巢过度刺激综合征。适应症：氯底酚无效的PCOS无排卵不育患者。雌激素水平低落的垂体或下丘脑性无排卵不育患者。必须先除外输卵管、子宫和男方

22、不育原因的存在，且在本周期要求妊娠者。禁忌证：卵巢早衰，高PRL血症未经溴隐亭治疗者、不具备监测条件或病人不合作者。方案：低剂量FSH缓增方案。为避免PCOS患者出现过多卵泡的发育而设计。即月经周期第3天开始初剂量为纯FSH 75 IU/日起，若卵巢无反应，每隔7天增加37.5 IU/日，直到B超下见到优势卵泡或加至225 IU/d为止。若卵泡直径逐渐增大，则不必加量。注射HCG时机与常规方案相同。该方案的目的是摸索一个最接近FSH阈值的剂量，以尽量求得单个优势卵泡发育，减少取消周期，避免过度刺激综合征。疗效：文献报道PCOS患者HMG、FSH排卵率为83%，妊娠率37%，取消率为20%25%

23、。多胎妊娠17%，自然流产11%，卵巢过度刺激综合征占29%。非PCOS患者HMG排卵率86%，妊娠率44%，多胎率24%，流产率20%，OHSS率6.3%、取消率为10%。 合并症： HYPERLINK /cme/html/cme_K3000001/2004/index.html?deptno=K3000001&subno=20&artno=4 l # o 累及多系统。主要病理生理改变是卵巢分泌过多E2及HCG的作用，使体内毛细血管通透性增高，血管内液体移入第三间隙所致。卵巢增大含多发性黄素化囊肿，间质高度水肿。发病机制与卵巢内肾素-血管紧张素系统功能亢进有关。OHSS严重程度与注射HCG日

24、血E2水平、排卵前卵泡数正相关。治疗主要是支持治疗。输注白蛋白扩容。重度腹水胸水引起呼吸窘迫，可在B超指引下穿刺放水。重点应为预防。严格掌握剂量、认真监测，必要时应放弃该周期。 卵巢过度刺激综合征（OHSS） ：为HMG应用中最严重和常有的并发症。多胎妊娠： 约占12%30%。发生率决定于卵巢的敏感性、监测是否严格。大多数为双胎，也偶有三胎或更高序者。对于高序多胎妊娠者可给予B超指引下选择性减胎术，以改善妊娠结局。自然流产：自然流产率在20%左右，而正常妇女自然流产率约14%。胎儿畸形率与正常妊娠相同。 其他地塞米松：作用是抑制肾上腺来源的雄激素分泌。对血清DS水平8.1mol/L者，可予地塞

25、米松0.50mg ，每晚1次；一般不宜长期应用。氯底酚与HCG：氯底酚无双相反应者可在停药7-10天，B超随查，卵泡发育到直径1.72.0cm时，加用HCG 5000U肌注，当日及次日性交，可使妊娠率增加。 （2）手术治疗 卵巢楔形切除术：该手术由于术后卵巢卵管周围粘连，且疗效短暂，个别患者发生卵巢萎缩。因此随着促排卵药物的面世已少用。 腹腔镜下手术：对PCOS无排卵不育、对氯底酚耐药的患者，如不能或不愿Gn治疗者，选择在腹腔镜下行多囊卵巢打孔术。疗效可与Gn促排卵相仿，无OHSS和多胎妊娠的发生；损伤小，术后粘连相对少，恢复快，价格适中，若为寻找不育原因行诊断性腹腔镜手术，可同时进行打孔，妊

26、娠后自然流产率减低。术后如未排卵者可以加用药物促排卵，反应有望改善。术后血清LH和雄激素水平下降而FSH升高。LH脉冲幅度也下降，但频度不变。术后发现16%27%有轻度粘连，但不影响输卵管卵巢的解剖关系。 阴道B超下卵泡穿刺：在促超排卵治疗中出现OHSS高危情况时，可在阴道B超指引下，行卵泡穿刺抽吸。可能减少取消率，获得妊娠。 （3）助孕技术的应用 指征：PCOS不育患者CC及促排卵失败，或同时存在其他IVF-ET的指征前期治疗：减低体重、长效GnRH-a或短效口服避孕药36个月、二甲双胍。助孕措施：常规IVF-ET，不成熟卵体外成熟（IVM） 4、多毛与痤疮(cu chun)的治疗PCOS者

27、多毛重时因心理和美容问题要求治疗。治疗至少需6个月才有疗效。长期用药应防止药物副作用。（1）药物治疗：雄激素受体拮抗剂 HYPERLINK /cme/html/cme_K3000001/2004/index.html?deptno=K3000001&subno=20&artno=4 l # o 2mg与35ug炔雌醇配伍，即达因-35。有报道3月后，痤疮消失。长期用药多毛可消失或减轻。卵巢(luncho)体积缩小，小卵泡数下降。血LH、FSH、E1、E2、T、A2、DS下降，SHBG增加，INS、PRL、葡萄糖、肝肾功能均无变化。但长期应用应注意对糖代谢、血脂、肝功的影响。 醋环丙孕酮(yn tn)（CPA） HYPERLINK /cme/html/cme_K3000001/2004/index.html?deptno=K3000001&subno=20&artno=4 l # o 每天口服一次。大部分患者需50100mg/d。肾功能不全及高钾血症者禁用。自低剂量起应用，必须监测血压及电解质，防止高钾低钠血症。初用时有暂时的利尿作用，以后有不规则出血。但一般血雄激