4.内分泌-2.骨质疏松症

1、原发性骨质疏松症同济医院 周筠定义骨质疏松症（osteoporosis，OP） 是一种以骨量低下，骨微结构破坏，导致骨强度降低，骨脆性增加，易发生骨折的代谢性骨病。骨质疏松症构成骨的物质减少 骨量低下骨组织微结构破坏 骨强度下降 骨脆性增加 易致骨折骨质疏松严重骨质疏松 正常Courtesy Dr. A. Boyde骨质疏松症分类和分型一、原发性骨质疏松症 随着年龄的增长而发生的一种退行性病变 I型 绝经后： 一般发生在绝经后5-10年内II型老年性骨质疏松症：指老人70岁后发生的骨质疏松二、继发性骨质疏松症 由其他疾病或药物等一些因素所诱发的骨质疏松症 病因和发病机制正常成熟的骨的代谢骨重建

2、方式进行骨骼是活的组织，不断地新陈代谢，旧的骨质被吸收，由新组成的骨质所代替。周而复始的分解和重建，维持体内骨转换水平的相对稳定。吸收过多或过快，骨质疏松症便会出现。原发性OP的病因和发病机制未明，凡可使骨吸收增加和/或骨形成下降的因素都会促进OP的发生。破骨细胞与成骨细胞骨骼不断进行自我更新成骨细胞-制造“新”骨破骨细胞-分解“旧”骨当破骨细胞活性成骨细胞活性，骨的溶解骨的形成，造成骨质流失，出现骨质疏松。发病机理 中、老年人性激素分泌减少是导致骨质疏松的重要原因之一。随年龄的增长，钙调节激素的分泌失调致使骨代谢紊乱。老年人由于牙齿脱落及消化功能降低，骨纳差，进良少，多有营养缺乏，致使蛋白质

3、，钙，磷、维生素及微量元素摄入不足。户外运动减少也是老年人易患骨质疏松症的重要原因。 近年来分子生物学的研究表明骨疏松症与维生素D受体（VDR）基因变异有密切关系。纯合子BBAA基因型BMD降低。人体三种钙调节激素降钙素（CT） 由甲状腺“C细胞”所分泌，可降低骨转换，抑制骨吸收，促进骨形成。甲状旁腺激素（PTH） PTH使骨代谢活跃，促进骨吸收1,25（OH）2D3 1,25（OH）2D3促进钙的吸收利用。 老年人肾功能显著下降，肌酐清除率降低，导致血磷升高，继发性使PTH 上升，骨吸收增加，骨钙下降。老年人肾内1羟化酶活性下降，使1,25（OH）2D3 合成减少，肠钙吸收下降，又反馈性PT

4、H分泌上升。老年人“C细胞”功能衰退，降钙素分泌减少，骨形成下降。骨吸收与骨形成骨形成 主要由成骨细胞介导，在成骨过程中，分泌胶原蛋白和其他基质物质，为矿物质的沉积提供纤维网架，类骨质被矿化为正常骨组织。骨吸收 主要由破骨细胞介导，破骨细胞在接触骨基质时被激活，分泌某些化学物质、酶、细胞因子溶解骨基质，矿物质被游离（溶骨作用）。 成骨细胞产生多种细胞因子调控和终止破骨细胞活动，另一方面，在完成局部溶骨后，破骨细胞也分泌一些细胞因子，启动成骨细胞的成骨作用。骨形成的影响因素一、峰值骨量(peak bone mass,PBM) 主要由遗传因素决定二、营养因素 钙摄入量三、生活方式和生活环境 成年后

5、的体力活动刺激骨形成 大量咖啡、长期卧床等导致骨丢失骨吸收的影响因素一、雌激素缺乏 女性绝经后，雌激素缺乏使破骨细胞功能增强，骨丢失加速二、甲状旁腺素（PTH）分泌增多三、其他(随年龄增加的护骨素OPG表达)骨质量及其影响因素骨转换率决定骨质量的最重要因素骨微结构骨矿化程度骨微损伤骨基质胶原和骨矿盐成分与比例原发性骨质疏松症的特点1.“无声无息”：患者往往等到骨折才知道2.女性比男性多：绝经后女性激素分泌锐减，加速骨质的流失3.随着年龄增加，骨质疏松症的患病率相继上升危险因素不可控制因素人种 （白种、黄种人危险高于黑人）老龄女性绝经母系家族史危险因素可控制因素低体重性激素低下吸烟、过度饮酒、咖

6、啡及碳酸饮料体力活动缺乏饮食中钙和维生素D缺乏有影响骨代谢疾病和应用影响骨代谢药物临床表现骨痛、肌无力: 腰背酸痛、全身骨痛（弥漫性、无固定部位、劳累活动后加重）身材缩短：常见于椎体压缩性骨折、驼背，胸廓畸形可出现内脏功能障碍（胸闷、气短、呼吸困难等）骨折: 常因轻微活动或创伤诱发，多发部位为脊柱、髋部、前臂骨质疏松常见骨折75岁以上 驼背髋骨骨折危险性高55岁以上 绝经后期脊柱骨折的危险性高于其它类型的骨折健康的脊柱脊柱后凸（驼背）50岁 更年期出现血管舒缩症状绝经后骨质疏松症演变进程Reproduced with permission from MarketForce诊断1.脆性骨折(指自

7、发性骨折或因跌倒而造成的骨折,是骨质疏松的特征 )是骨强度下降的最终体现，有过脆性骨折临床上即可诊断骨质疏松症2.骨密度测定 骨密度（BMD），是目前诊断骨质疏松的最佳定量指标，骨密度仅能反映70的骨强度3.了解骨量流失速度生化指标测定骨密度测定方法骨密度（BMD ）全称“骨骼矿物质密度”，是将检查所得的骨密度与健康30-35岁年轻人的骨密度值作比较后得出高于（）或低于（）年轻人的标准差（SD）数。骨密度值是一个绝对值，不同的骨密度检测仪的均不相同。用双能X线骨密度仪中央型（用于脊柱, 髋关节和全身扫描）测量的骨钙盐密度结果以面密度(g/cm2)表示，计算机自动显示结果。临床通常以腰椎L1L4

8、和/或近端股骨的股骨颈大转子股骨体及wards三角区的测定结果作为诊断依据。骨密度仪会根据病人资料自动算出T值和Z值数据。常用双能X线吸收法（DXA）-目前诊断金标准其他评估方法1.定量超声测定法2.X线摄片法：只有当骨量下降30%才可以在X线摄片中显现出来，故对早期诊断意义不大单纯靠骨密度诊断骨质疏松并不十分准确 近年来，对骨折的描述由单纯的结构指标（骨密度）发展到结构加功能（骨强度）的综合指标。在分析骨强度的过程中，当力以人体的体重为单位时，骨的强度被称为抗骨折能力，而抗骨折能力的大小取决于每个人骨的几何结构、骨密度、骨骼的材料性能、体重及肌肉力量等诸多因素，任何一个量的变化，都可以引起人

9、的抗骨折能力的变化。把抗骨折能力作为诊断骨质疏松的新指标，提高了骨质疏松诊断的准确性。但目前尚缺乏直接测定骨强度的临床手段。 诊断标准正常 骨密度值与同性别、同种族健康成人的骨峰值骨量低下 介于12.5个标准差之间骨质疏松 降低程度等于、大于2.5个标准差严重骨质疏松 低于 -2.5 和 有骨折史通常用T值（T-Score）表示临床上常用的推荐部位：腰椎1-4和股骨颈T值与Z值T值与Z值都是相对的数值，T值是将检查所得到骨密度（BMD）与健康3035岁年轻人的骨峰值作比较，以得出高出（）或低于()年轻人的标准差（SD）数。Z值是将你检查所测得的BMD与你同龄人群的BMD作比较，参照世界卫生组织

10、(WHO)的量化诊断标准得出明确诊断。虽然Z值对诊断骨质疏松症的意义不大，但是可以反映骨质疏松的严重程度。实际临床工作中通常用T值来判断自己的骨密度是否正常。骨密度结果（1994 WHO）BMD T值骨折史诊断大于 -1.0正常介于 -1.0 和 -2.5 之间骨量减少低于 -2.5骨质疏松低于 -2.5 和 有骨折史严重骨质疏松常规检查中骨转换的生化指标常规检查中骨转换的生化指标指标来源尿去氧吡啶啉骨吸收骨形成骨胶原降解产物尿或血清胶原端肽（CTX，NTX）骨胶原降解产物血清总硷性磷酸酶血清骨特异硷性磷酸酶血清骨钙素血清胶原前肽成骨细胞/肝脏/肾脏成骨细胞成骨细胞胶原合成的释放物质骨形成指标

11、1、碱性碱酸酶（ALP）：TALP由骨、肝、肠、肾、胎盘等同功酶组成，其特异性不强，同功酶BALP占TALP的50，由成骨细胞分泌，测同功酶骨ALP 较敏感，破骨或成骨占优势均升高。骨更新率增加的代谢性骨病如畸形骨炎、先天性佝偻病、甲状旁腺机能亢进、骨转移癌及氟骨症等显著升高。绝经后妇女骨质疏松症约60%骨AKP升高，血清部AKP升高者仅占22%，老年骨质疏松症形成缓慢，AKP变化不显著。 2、骨钙素（BGP）是骨骼中含量最高的非胶原蛋白：由成骨细胞分泌，通过BGP的测定可了解成骨细胞的动态，是骨更新的敏感指标。骨更新率上升的疾病如甲状旁腺机能亢进、畸形性骨炎等，血清BGP上升。老年性骨质疏松

12、症可轻度升高。绝经后骨质疏松PGP升高明显，雌激素治疗2-8周后BGP下降50%以上。3、血清I型胶原羧基前肽：简称PICP，型胶原是骨组织中唯一的胶原，前胶原在成骨细胞中合成，是反映骨形成及反映型胶原合成速率的特异性指标，可以被肝吸收，因而受肝功能改变的影响。PICP与骨形成呈正相关。畸形性骨炎、骨肿瘤、儿童发育期、妊娠后期PICP升高，老年性骨质疏松症PICP变化不显著。骨吸收指标1、空腹2小时的尿钙/肌酐比值 清晨首次尿受前日食物钙的影响较大，喝一些水后取第二次空腹尿，测尿钙、尿肌酐，此时的空腹尿钙已不受前日食物钙的影响，完全代表骨代谢的钙排泄量，以Ca/Cr表示，正常值为0.0930.

13、06mg/mg（n=72），绝经后妇女的值可增高达0.1630.111mg/mg（n=25） 2、尿羟脯氨酸 简称HOP，尿中HOP的50来自骨，亦有皮肤、补体来源，尿中排出的HOP基本上能反映骨吸收和骨转换的程度，但不特异，胶原降解时可释放游离HOP和HOP寡肽，尿中95以上是以二肽或三肽形式存在，游离HOP大部分被肾小管重吸收。3、血浆抗酒石酸酸性磷酸酶 简称TRACP，主要由破骨细胞释放，是反映破骨细胞活性和骨吸收状态的敏感指标，TRAP增高见于甲状旁腺机能亢进、畸形性骨炎、骨转移癌、慢性肾功能不全及绝经后骨质疏松症。老年性骨质疏松症TRAP增高不显著。 4、尿吡啶啉（Pyr）和脱氧吡啶

14、啉（d-Pyr） 成熟胶原中有两种不能还原的吡啶交联：赖酰吡啶并啉（LP），主要存在于骨中，占成熟胶原的21；羟赖酰酰吡啶并啉（HP），存在于软骨。吡啶交联是型胶原（骨）和型胶原（软骨）分解的标志物，尿中HP和LP有40以游离的形式存在，60以肽结合的形式存在，是比羟脯氨酸更灵敏的骨吸收指标。 鉴别诊断内分泌性骨质疏松：甲旁亢血液系统疾病：血液系统肿瘤结缔组织疾病：成骨不全的骨损害特征其他继发性骨质疏松症：类固醇性等 原发性OP的诊断必须排除各种继发性OP后，方可成立型和型骨质疏松的鉴别 原发性型骨质疏松症早期（5年）多数表现为骨形成和骨吸收过程增高，称高转换型。而老年性骨质疏松症（型）多数表

15、现为骨形成和骨吸收的生化指标正常或降低，称低转换型。 临床上，多数老年人可两者并存。预防尽量延缓骨丢失的速率和程度预防OP患者发生骨折，避免骨折的危险因素 骨质疏松症的治疗基础治疗 运动 钙剂 维生素D 饮食 维生素D用于治疗骨质疏松时，应与其他药物联合使用对症治疗 特殊治疗抑制骨吸收药物：促进骨形成药物：其它药物：钙的日推荐供给量年龄（岁）推荐供给量（mg)11-241.2-1.5孕妇1.225-501.050-651.5（1.0+HRT)651.5常用钙剂 钙含量 含1.0元素钙的量氯化钙 27% 2.7g磷酸钙 23% 3.0g碳酸钙 40% 2.6g葡萄糖酸钙 9% 11.1g乳酸钙

16、13% 7.7g注意事项无机钙吸收需要通过胃酸作用多次服用较一次服用吸收率高，并可在睡前加服一次维生素D是影响钙吸收的主要激素，补钙联合补维生素对治疗更有效。日摄入量大于g，可能出现毒副反应如血钙过高。维生素 骨质疏松症患者负钙平衡的原因之一是由于肠道钙的吸收障碍，影响肠钙吸收最主要的激素是：1,25(OH)2D3,因此1,25(OH)2D3不足时，即使食物中含钙较多也会使钙吸收降低。制剂及用量1维生素D 用于骨质疏松每日400800IU/日2. 活性D31(OH)D3 口服后很快被肠道吸收，一般0.51.0g/日,每日一次.1,25(OH)2D3 口服吸收迅速,半衰期3.5h,所以需要每日口

17、服二次,通常为0.30.5g/日注意事项 维生素D连续长期使用后,即使是治疗剂量,也会出现明显的血钙升高,一般每24周查血钙一次,必要时每周测一次,亦可查尿钙,若24h200mg应减量,若300mg应暂停药。抑制骨吸收药物双磷酸盐类 抑制破骨细胞活性、降低骨转换。目前用于防治以破骨细胞性骨吸收为主的各种代谢性骨病及高转化型（以骨吸收为主）骨质疏松症的主要药物之一。降钙素类 抑制破骨细胞活性、减少破骨细胞数量选择性雌激素受体调节剂（SERMs）只用于女性，选择性作用于雌激素的靶器官，对某些组织表现为雌激素激动剂，而对另一些组织则表达雌激素的拮抗作用。雌激素类只用于女性，禁忌症：雌激素依赖性肿瘤、

18、不明原因阴道出血、血栓性疾病、活动性肝病、结缔组织病双磷酸盐（Bisphosphonate)双磷酸盐的作用特点：不仅能抑制破骨细胞活性和骨吸收，而且能增加骨量，使丧失的骨组织恢复。适用：原发性OP和继发性OP（高转换型）副作用：双磷酸盐在治疗中，伴有低的毒性，一般有轻度的胃肠道反应。其中带氨基的双磷酸盐可引起较重的胃肠道反应，如恶心、呕吐、胃痉挛、腹泻。有报道，阿伦膦酸钠的副反应达10%20%,其中1/2在胃肠道，可引起食管炎、消化性溃疡。降钙素作用机理：1.抑制骨吸收作用：益钙宁直接作用于破骨细胞，(其内有CT受体)，主要通过蛋白激酶A（PKA）系统的信息传递，增加CAMP的数量，抑制破骨细

19、胞复制和破骨细胞活性，同时抑制甲状旁腺、前列腺素E1、1,25(OH)2D3,破骨细胞活化因子对骨吸收的促进作用。2. 发挥镇痛效果及相关作用；益钙宁具有中枢性镇痛作用，增强肌肉收缩功能3. 减低血清钙作用：益钙宁降血钙作用与血钙值相关，血钙值越高，下降能力越强。副作用：1. 过敏症：有时出现浮肿、搔痒感、发热、寒战、全身乏力、哮喘炎，出现皮疹、寻麻疹 时应停药。偶可引起休克。2. 消化系统：有时出现恶心、呕吐、腹泻、胃灼热，有时出现GOT、GPT上升3. 循环系统：有时出现颜面潮红、胸部压迫感、心悸。4. 神经系统：有时出现头痛。眩晕，步态不稳，出现手足搐搦、耳鸣。5. 其它：有时出现低钠血

20、症，注射部位有时疼痛。注意事项：1. 益钙宁是多肽制剂，有引起休克症状的可能性，故对有过敏史及药物过敏症过敏体质者慎用。2. 动物试验：长期用益钙宁有增加垂体肿瘤发生率的报告。选择性雌激素受体调节剂（SERMS） TOMOXIFEN(他莫昔芬)第一代SERMS广泛治疗雌激素受体阳性的乳房癌中发现其有轻度的保护，绝经后妇女骨骼的作用。 第二代SERMS有Raloxifen droxifene idoxifene等。Raloxifene显示了保护骨密度，减少循环中胆固醇水平，不刺激子宫内膜增生，而且在乳房组织中有抗肿瘤的作用。 第三代SERMS CP336.156,预防骨丢失的作用更强，选择性更好，更安全。雌激素类目前实验及临床均证实激素替代疗法(HRT)能非常有效的预防PMOP