肝纤维化相关细胞因子(共6页)

1、肝纤维化相关细胞因子研究(ynji)概述傅向阳(xingyng)（综述(zngsh)）， 罗伟生 （审校）， 广西桂林 桂林医学院附属医院消化科 541004 中图分类号： R575.1 文献标识码：A 文章编号：广西卫生厅重点课题基金资助项目 No. 重2010052摘 要 肝纤维化是肝脏受损伤后发生的病理性修复阶段，是众多因素参与的动态发展过程，关键环节是肝星状细胞（HSC)的活化，而细胞外基质的不断生成和降解决定了肝纤维化的预后。肝纤维化的发生涉及众多细胞因子，其中碱性成纤维细胞生长因子( bFGF)、组织生长因子( CTGF) 、血小板衍生生长因子( PDGF) 等起着重要的作用，目前

2、对这些因子的研究也较多，其作用机理的阐述的也较为详细。关键词： 肝纤维化； 肝星状细胞； 细胞因子 Research Progress in Hepatic Fibrosis Related CytokinesFU Xiang-yang, LUO Wei-sheng.(Department of Gastroenterology, Affiliated Hospital of Guilin Medical University)Abstract: Hepatic fibrosis is the pathological repairing stage after liver damage, a

3、nd is a developing process that numerous factors joined in, the key part is the activation of hepatic stellate cells（HSC）, the generation and degradation of the extracellular matrix all the time determine the prognosis of hepatic fibrosis. The occurrence of hepatic fibrosis refers to numerous cytoki

4、nes, some basic fibroblast growth factors( bFGF)、cell tissue growth factors( CTGF)、platelet derived growth factors( PDGF) etc. plays an important role, and there has been a lot of researches of cytokines so far and its mechanism has been reported in detail.Key words: Hepatic fibrosis Hepatic stellat

5、e cells Cytokine 肝纤维化(hepatic fibrosis, HF)是许多慢性肝病发展到肝硬化的中间过渡阶段，其中25%-40%最终发展为肝硬化甚至肝癌1。近年来，对肝纤维化的病理发展过程有了更进一步的认识，发现其中肝星状细胞（Hepatic stellate cell,HSC)的活化和肝细胞外基质的合成增多而降解不足是该病理生理变化的中心环节2，且细胞外基质弥漫性过度增生和沉积发展是一个主动性增生过程，发生坏死和炎性刺激后，肝脏便会发生这种动态性病理修复过程。肝纤维化的发生是多因素过程，目前的研究认为其涉及多个相关细胞因子，现就相关研究进展予以综述。1、碱性成纤维细胞生长因

6、子碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor, bFGF)是一条单肽链, 含有146个氨基酸, 其基因位于人类染色体的4q25 处,基因长约38 kb3，属于成纤维细胞生长因子家族。1.1 bFGF 的生物学功能 促进细胞分裂增殖, 可增强有丝分裂活性；刺激血管内皮生长因子促血管生成。研究发现4，在移植血管及损伤血管的再生因素中， bFGF是促进血管形成的重要因素之一；促进纤维形成；主要是激活内皮细胞等合成细胞外基质 (extracellular matrix，ECM)，促进细胞外基质的产生，与相应的靶细胞表面受体结合，增加内皮细胞的化学趋向性，从而促

7、进血管内皮细胞分裂 5。同时具有诱导蛋白溶解酶生成和有利于内皮细胞穿透基质等功能；促进肿瘤生长和神经营养作用。1.2 bFGF 在肝纤维化发生(fshng)中的机制 严家春等6认为，在肝病的早期(zoq)，肝组织发生微循障碍而导致 bFGF 合成增加，进而刺激内皮细胞增生、迁移及分化，形成新血管。在肝病的中后期, bFGF 在肝血管间隔及肝窦壁表达逐渐增强，同时(tngsh)平滑肌激动蛋白、纤维粘连蛋白、层粘连蛋白、型胶原等表达增强，表明 bFGF 能促进 ECM的产生。其主要的作用可能是使ECM 降解所需的酶产生减少, 活性降低，从而引起 ECM 的堆积。而肝组织细胞对多肽生长因子的反应可因

8、ECM 的堆积而增强。目前认为bFGF在促进肝纤维化的作用中有两个作用，一是直接参与了肝纤维化的形成；二是通过对细胞因子的影响， 间接促进纤维化的形成，并增加TGF等其他生长因子的产生。2、结缔组织生长因子结缔组织生长因子(connective tissue growth factor,CTGF)是一种多肽类细胞因子，含349个氨基酸，家族成员之间在氨基酸序列上高度同源，相对分子量为3410338103，不仅参与细胞的分化增殖，还参与合成细胞外基质成分，是一种多功能的细胞因子。在生理状态下，CTGF的基础分泌量很少；但当机体处于感染、药物损伤、肿瘤等病理状态下时， CTGF的分泌量将大大增加，

9、常见的许多增生性疾病如肝纤维化、肺纤维化、肾脏纤维化等疾病的发生都与CTGR的过度表达密切相关7。2.1 CTGF的生物学功能 参与成纤维细胞的增殖与分化，有明显的促有丝分裂作用，CTGF可激活Ras/Raf等信号通路，从而刺激合成细胞外基质。许多成纤维化疾病的发生均与CTGF密切相关。2.2 CTGF在肝纤维化发生中的作用机制 动物实验8显示，正常肝脏仅表达极低量的CTGF，在药物和炎性因子的刺激下，肝脏的星状细胞可以分泌组织生长因子，而分泌的CTGF又可以作用于HSC，使细胞外基质的生成增加。当肝脏星状细胞受到转化生长因子（transforming growth factor-,TGF-）

10、、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor,TNF）等细胞因子刺激时，一方面增加、型胶原等细胞外基质成分，另一方面也分泌大量的组织生长因子，使CTGF处于高表达状态9。TGF-1可以刺激HSC，导致ECM的合成增加，研究10证实， CTGF可以明显抑制TGF-1对HSC的刺激作用，从而减少ECM的生成。目前认为CTGF主要来源于刺激的肝星状细胞，而CTGF在间接刺激HSC的活化与增殖中起着重要的作用。研究发现11,12，肝纤维化的程度与CTGF的升高水平呈正相关，在CCL4诱导大鼠肝损伤实验中，肝纤维化水平与CTGF随肝纤维化程度加重而升高，表明CTGF可以较好的反应肝炎后肝纤

11、维化的严重程度。3、血小板衍生生长因子血小板衍生生长因子（platelet derived growth factor,PDGF）是人体血小板中含的一种蛋白质生长因子，为促细胞分裂剂，可刺激成纤维细胞和其他多种细胞分裂增殖。3.1 PDGF的生物学功能 PDGF是一种二聚体结构，含A、B两条高度同源链，有含糖量7%和28%两种形式，不仅受损的HSC可以分泌，生理状态下的血小板和巨噬细胞也可以分泌，但以肝脏的库否细胞（kuffer cell,KC）分泌为主。目前认为PDGF是已知最强的促HSC 增殖、分化的细胞因子，通过自分泌和旁分泌的方式发挥作用。而且PDGF表达的升高是HSC激活的重要标志1

12、3。参与肝纤维化的众多细胞因子中，只有TGF可以刺激HSC合成胶原纤维，而PDGF是目前已知多肽生长因子中对HSC作用最强的有丝分裂原14。 3.2 PDGF在肝纤维化发生(fshng)中的机制 肝纤维化时， PDGF在肝星状细胞的表面(biomin)与其型受体结合(jih)，通过细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase,ERK）、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B,PI3K/Akt）信号通路、及两面神激酶-信号传导及转录激活因子（Janus kina

13、se/Signal Transducer and Activator of Transcription, PI3K/AKT）通路三个信号转导途径调节HSC的活化增殖15，诱发细胞内一系列生物学效应。刺激HSC分化、增殖，促进细胞的分裂与增殖，诱导ECM成分的合成。肝脏内细胞外基质的降解主要依靠基质金属蛋白酶，而PDGF还可以使促金属蛋白酶组织抑制剂(tissue inhibitor of matrix metalloproteinases,TIMPs)的表达上调，从而使进一步抑制基质金属蛋白酶的活性，减少细胞外基质的降解16。4、单核巨噬细胞来源于骨髓造血干细胞，并在骨髓中发育，进入血液中继续

14、发育成熟，所含酶类和线粒体数目增多，后进入组织中发挥作用。4.1 单核巨噬细胞的功能 进入外周组织的单核-巨噬细胞被激活后可以分泌多种细胞因子，如肿瘤坏死因子、白细胞介素、集落刺激因子等，发挥抗感染、抗肿瘤和免疫调节等重要作用。单核巨噬细胞的其另一重要功能是在免疫反应领域，在免疫反应的起始阶段，单核巨噬细胞对大多数胸腺依赖性TD抗原进行吞噬和加工，并使其与抗原表面的主要组织相容性(抗原)复合物（major histocompability complex，MHC）形成抗原肽-MHC复合物，供T细胞识别。另外在巨噬细胞的表面还含有很多粘附分子，可与协同刺激分子受体结合，产生协同刺激信号，诱导T细

15、胞的活化，启动免疫应答。单核巨噬细胞对细菌、毒素、抗原抗体复合物等物质具有明显的趋化性，可以在特定的部位发挥吞噬作用，把异物吞入胞内，利用内含的酶对吞入的物质进行分解。4.2 单核巨噬细胞在肝纤维化发生中的机制 肝纤维化的发生是由于HSC的激活和细胞外胶原的合成增多，超过了基质金属蛋白酶 (matrix metalloproteinases,MMPs)酶类的降解能力，使基质成分沉积过多。对HSC起激活作用的便是肝脏内的巨噬细胞激活后所释放的细胞因子，如PDGF、IL、TNF-、TGF-、集落刺激因子等，而其中的TGF-是最重要的刺激因子。PDGF可以对HSC起到趋化作用，激活HSC的ERK1/

16、2K和FAK-PI3K-Akt信号通路，使HSC转化为成纤维细胞。17。TNF-也是重要的促纤维化因子，通过刺激HSC、成纤维细胞的增殖，促进TGF、PDGF等细胞因子的合成促进肝纤维化的形成和发展18。其次，KC产生NO，降低HSC的增殖和活性19。5、NK 细胞自然杀伤细胞(natural killer,NK)，属淋巴细胞谱系，但有别于T细胞、B细胞，执行非特异性细胞免疫功能。目前对其来源仍有争论，多数认为NK细胞来源于骨髓，并在骨髓中发育。5.1 NK细胞的生物学功能 外周血中的NK细胞参与细胞免疫过程，具有抗病毒、抗肿瘤作用。而肝脏中的NK细胞则表现出更强的细胞毒性。其无须预先接触抗原

17、即可杀伤靶细胞(如病毒感染的宿主细胞和某些肿瘤细胞)，且其杀伤效应无MHC限制性。5.2 NK细胞(xbo)在肝纤维化发生中的机制 肝脏(gnzng)中的的NK细胞(xbo)对早期激活的肝星状细胞具有杀灭作用，从而阻断肝纤维化的进程，而对于未被激活的肝星状细胞和已经完全激活的星状细胞则没有杀灭作用，其原因为早期激活的肝星状细胞表面表达NK细胞的的激活配体20。临床21发现，病毒性肝炎患者的肝纤维化程度与肝内的NK细胞数量和活动程度呈负相关，表现出NK细胞的抗肝纤维化作用。Toll样受体在NK细胞的表面表达两种形式，抑制性受体和活化性受体，而NK细胞的细胞毒作用受其表面的这两种Toll样受体的调

18、控。活化性受体与自身细胞膜上的MHC-I抑制性受体结合导致NK细胞功能抑制，从而使HSC凋亡的功能受到抑制，促进肝纤维化的进程。目前NK细胞在肝纤维化和其他肝病中的作用机理仍有待进一步阐明。6、树突状细胞树突状细胞（dendritic cells,DC）是一类具有分支或树突状形态的细胞，分为髓系和淋巴系两类，前者是最重要的专职抗原提呈细胞，可组成性表达MHC II类分子和共刺激分子。人体内大部分DC处于非成熟状态，在趋化因子的作用下由骨髓迁移至外周组织，继续发育成熟，表达低水平的共刺激因子和黏附因子。6.1 树突状细胞的生物学功能 DC的首要作用就是抗原提呈，大多数抗原在细胞内部被分解成多肽片

19、段，并与组织相容性复合体分子结合，表达与DC表面，供CD4+T淋巴细胞识别，少部分与主要组织相容性复合体结合，供CD8+T识别，进入免疫反应程序。T淋巴细胞在胸腺内由表型为双阴性到双阳性，在经历阴性选择，发育成成熟的淋巴细胞，这个发育过程的重要介质就是便是DC。DC还通过分泌白细胞介素12，对辅助性淋巴细胞（helper T lymphocyte，Th）Th1和Th2的分化发育起主要的调节作用。体内B淋巴细胞的分化发育和免疫耐受发生也都与DC密切相关。6.2 树突状细胞在肝纤维化发生中的机制 DC在肝纤维化发展中的作用主要是通过诱导其他细胞因子而间接发挥作用，如IL-10、TGF-1等。Th2

20、所分泌IL-10是抗肝纤维化的重要调节因子，不仅可以抑制肝星状细胞的激活，减少细胞外基质生成，而且可以通过下调TIMPs的表达，减少TIMPs对基质金属蛋白酶(MMPS)的抑制，增加细胞外基质的降解22。在肝脏纤维化免疫反应中，DC可以抑制肝DC和其他抗原提呈细胞的成熟，消除了肝脏纤维化环境中细胞因子和趋化因子大量增加的趋势，形成肝脏免疫耐受性，从而调控肝脏局部免疫反应的方向。在急性肝损伤时，还可以通过细胞因子信号转导抑制因子( suppressors of cy-tokine signaling,SOCSs)基因的表达，阻断炎症细胞因子信号转导通路，从而减少肝脏内炎性反应，减少肝纤维化肺的产

21、生 23。 7、其他因子包括血管紧张素、干扰素、瘦素 ( leptin)等组织细胞因子，但目前这部分组织细胞因子在肝纤维化的发展过程中的作用机理尚不十分清楚。杨湘怡，陈维雄等24认为，瘦素是一种HSC 凋亡的调节因子，由H SC活化后产生, 通过其受体(ob2R) 促进HSC有丝分裂，促进HSC存活，动物实验25显示缺乏瘦素的ob/ob小鼠受损后较野生型小鼠易致肝纤维化。8、结语肝纤维化的形成机制非常复杂，确切机制尚不清楚。目前认为导致肝脏内各种免疫细胞在各种损伤刺激作用激活或抑制，并产生多种细胞因子，介导释放多种调节剂复合物。在众多细胞因子形成的网络状作用，激活HSC，造成细胞外基质沉积增加

22、降解减少。在众多的机制解释中，HSC的活化作为肝纤维化发病的关键环节已得到公认，各种类型肝损伤最终通过此途径导致肝纤维化的形成。有关HSC的研究和以HSC为中心环节的治疗是当今肝纤维化研究的热点。以基础研究为理论基础的部分药物已应用于临床或在研究之中，期待各方面更深入的研究为肝纤维化的治疗提供充分的理论依据和有效的临床治疗方法。参考文献1孔维涵. 单味中药抗肝纤维化作用研究进展 J. 天津(tin jn)药学，2011，23（2）：65-68.2Sato M, Suzuki S, Senoo H. Hepatic stellate cells: unique characteristics i

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