膜受体与细胞的信号转导-系统解剖--课件

1、第九章 细胞膜与细胞的信号转导信号转导（signal transduction） 化学信号分子通过与细胞膜上或细胞内的受体特异性的结合，将信号转换后传给相应的胞内系统，使细胞对外界信号做出适当的反应，这一过程称为信号转导。 1998年RFurchgott等三位美国科学家因对NO信号转导机制的研究而获得诺贝尔生理和医学奖。Robert F. Furchgott Louis J. Ignarro Ferid Murad 第一节 细胞的化学信号分子及其受体第二节 通过G蛋白偶联受体进行的信号转导第三节 具有酪氨酸蛋白激酶活性的受体信号通路第一节 细胞的化学信号分子及其受体第一信使（细胞外信号） ：由

2、细胞分泌的、能调节机体功能的一大类生物活性物质，他们是细胞间通讯的信号。特点：特异性、高效性、可被灭活一、信号分子根据溶解度信号分子可以分为：亲脂性和亲水性。亲脂性的如：甾醇类激素和甲状腺素。亲水性的如：神经递质、生长因子、局部化学递质、大多数肽类激素。激 素：由内分泌细胞合成、经血液或淋巴循环到达机体各部位，如胰岛素、甲状腺素、肾上腺素。神经递质：由神经元的突触前膜释放，作用于突触后膜的受体，如乙酰胆碱、去甲肾上腺素。局部化学介质：细胞分泌后进入细胞外液，作用于附近的靶细胞，如NO、生长因子。根据第一信使的特点和作用方式的不同：旁分泌突触分泌内分泌自分泌第一信使主要是蛋白质、肽类、氨基酸及其

3、衍生物。蛋白质激素：腺垂体激素、胰岛素。肽类激素：下丘脑调节肽，神经垂体激素。氨基酸类激素：肾上腺素，甲状腺激素。类固醇激素：肾上腺皮质醇、性激素。二、膜表面受体的分类受体可分为膜受体和胞内受体两大类 膜受体是镶嵌在胞膜上的蛋白质，与不能穿膜的肽类激素等结合而传递信号。 胞内受体与穿膜的甾体类激素等结合，再与DNA结合，调控基因表达。细胞膜受体有三种类型1、离子通道型受体2、G 蛋白偶联受体3、具备酶活性的受体 由几个亚基组成的多聚体，亚基在胞膜上组装成环状的、中间可供离子通过的孔道。 是一种快速的反应，主要在神经系统的突触反应中起控制作用。1、离子通道型受体 I 型受体超家族：以乙酰胆碱受体

4、为代表，存在于肌肉-神经肌肉接头处。由 2、 等五个亚单位构成。 I I 型受体超家族: 组成受体的亚基有六个跨膜区域。如光受体、嗅神经受体。 I I I 型受体超家族: 斯里兰卡肉桂碱受体亚基乙酰胆碱受体2、G 蛋白偶联受体配体的类型：多种神经递质、肽类激素和趋化因子的受体 味觉、视觉感受器。信号途径：cAMP途径、磷脂酰肌醇途径七次跨膜能被G蛋白识别的区域具备酶活性的受体这类受体如酪氨酸蛋白激酶型受体。其配体：胰岛素生长因子、PDGF、EGF，参与细胞生长、分化，引起细胞产生效应的过程较缓慢。3、具备酶活性的受体胞内受体是多个氨基酸组成的单体蛋白配体有：类固醇类激素、甲状腺类激素、维生素D

5、、雌激素、雄激素配体接合区起着受体的作用,与配体接合跨膜区单次跨膜,疏水激酶活性区具有酪氨酸激酶的活性结构域自身磷酸化,形成SH2结合位点，可与具有SH2结构域的蛋白质结合，使之激活配体主要有：胰岛素生长因子 PDGF M-csf EGF细胞内受体 配体为脂溶性的小分子甾体类激素，它跨膜进入胞内，与受体结合后，受体活化，导致转录因子与DNA结合，基因表达。受体的功能受体和特异的配体结合后将相应的信号传入细胞内。受体与配体结合的特点选择性：能选择性地与特异性的配体结合。高亲和性：受体与配体的结合力极强。可饱和性：配体可将所有受体结合。可逆性：受体与配体结合处于动态平衡。特定的组织定位受体-配体的

6、结合：通过受体的磷酸化和去磷酸化进行调节。三、第二信使第二信使指受体被激活后在细胞内产生的、能介导信号转导通路的活性物质。第二信使主要有：cAMP、 cGMP、钙离子、甘油二酯、三磷酸肌醇、NO等。第二节 通过G蛋白偶联受体进行的信号转导一、G蛋白偶联受体信号转导的几个要素（一） G蛋白偶联受体的结构（二）G 蛋白（三） G 蛋白效应器（四）第二信使（一） G 蛋白偶联受体类型：多种神经递质、肽类激素和趋化因子的受体，味觉、视觉和嗅觉感受器。相关信号途径：cAMP途径、磷脂酰肌醇途径 一条肽链，七次跨膜 氨基端朝向细胞外，羧基端朝向细胞内基质 在氨基端带有一些糖基化位点，而在细胞质的第三袢和羧

7、基端各有一个磷酸化位点。胞外结构域识别信号分子，胞内结构域与G蛋白耦联，调节相关酶活性，在细胞内产生第二信使。糖基化位点七次跨膜各有一个磷酸化位点第 1 袢第 2 袢第 3 袢细胞对信号的反应不仅取决于其受体的特异性，而且与细胞的固有特征有关。有时相同的信号可产生不同的效应，如Ach可引起骨骼肌收缩、降低心肌收缩频率，引起唾腺细胞分泌。有时不同信号产生相同的效应，如肾上腺素、胰高血糖素，都能促进肝糖原降解而升高血糖（二）G 蛋白G 蛋白 ( G-protein) ：鸟苷酸结合蛋白（guanine nucleotid-binding protein），指在信号转导过程中，与受体偶联的、能与鸟苷酸

8、结合的一类蛋白，是位于细胞膜胞质面的膜外周，由、 构成的异三聚体。1、G 蛋白的分子组成G 蛋白 ( G-protein) 全称为鸟苷酸接合蛋白guanine nucleotid-binding proteinG蛋白共同特点1、由、 构成的异三聚体。2、具有GTP、GDP结合能力。3、本身的构想改变可以激活效应蛋白。G 蛋白可以分为三类Gs 家族Gi 家族Gq 家族2、G 蛋白的类型嗅细胞视神经细 胞嗅上皮细胞激活腺苷酸环化酶分子抑制腺苷酸环化酶分子或间接作用离子通道或激活磷脂酶C3、G蛋白的作用机制静息状态受体配体接合与、分离，暴露于AC的结合部位，激活效应蛋白恢复静息状态 亚单位调解着G蛋

9、白的作用强度。 亚单位浓度越高越趋向于形成静息状态的G蛋白异三聚体，因而G蛋白的作用越小，反之亦然。（三）G 蛋白效应器（四）第二信使二、跨膜信号转导的主要途径（一）cAMP信号途径（二）磷脂酰肌醇和 Ca 2+信号体系信号途径（三）cGMP途径（四）N0信号途径（一）cAMP信号途径cAMP信号途径又称为腺苷酸环化酶与 cAMP腺苷酸环化酶（ adenylate cyclase，AC）是位于细胞膜上的G蛋白的效应蛋白之一，是 cAMP 信号传递系统的关键酶。多肽疏水跨 膜 区C1, C2 胞质区（高度保守）N-, C-端均在胞质区PDE（环核苷酸磷酸二脂酶）5-AMPcAMP反应元件 TGA

10、CGTCAATP活化的cAMP反应元件结合蛋白未活化的 cAMP反应元件结合蛋白磷酸化cAMP-dependent protein kinasecAMP activate protein kinase A, which phosphorylate CREB（CRE binding protein ）protein and initiate gene transcription.CRE is cAMP response element in DNA.环腺苷酸磷酸二酯酶（cAMP phosphodiesterase, PDE）：降解cAMP生成5-AMP，起终止信号的作用。Degredation

11、of cAMPGs调节模型:激素与Rs结合，Rs构象改变，与Gs结合，Gs的亚基排斥GDP，结合GTP而活化，Gs解离出和。亚基活化腺苷酸环化酶，将ATP转化为cAMP。亚基复合物也可直接激活某些胞内靶分子。霍乱毒素能催化ADP核糖基共价结合到Gs的亚基上，使亚基丧失GTP酶的活性，处于持续活化状态。导致霍乱病患者细胞内Na+和水持续外流，产生严重腹泻而脱水。cAMP信号途径可表示为：激素 G蛋白耦联受体G蛋白腺苷酸环化酶cAMP依赖cAMP的蛋白激酶A基因调控蛋白磷酸化基因转录。 不同细胞对cAMP信号途径的反应速度不同：在肌肉细胞，1秒钟内可启动糖原降解为葡糖1-磷酸，而抑制糖原合成。在某

12、些分泌细胞，需要几个小时， 激活的PKA 进入细胞核，将CRE结合蛋白磷酸化，调节相关基因的表达。CRE（cAMP response element ）是DNA上的调节区域。 Glycogen breakdown in skeletal muscle激素cAMPPKACREB基因转录 G蛋白耦联受体胰高血糖素、肾上腺素、血管升压素、生长激素释放激素、黄体生成素1、DAG活化蛋白激酶C2、三磷酸肌醇（IP3）动员细胞内Ca2+释放（二）磷脂酰肌醇和Ca2+信号体系信号途径PLCDAGG蛋白蛋白激酶CPKC调节膜的Na+-H+交换器；Na+入胞H+出胞，pH细胞分裂 IP3受体的分子量为31300

13、0的蛋白质分子，与肌浆网上的膜通道膜受体高度同源其羧基端有七个跨膜区，并形成可调控的Ca2+的通道神经递质（1肾上腺素、5-羟色胺）、多肽激素（v1-后叶加压素血管紧张素II、P物质）、生长因子（血小板生长因子）、DAG激酶磷脂酸甘油花生四烯酸 4、5-二磷酸酯酰肌醇 1、4、5-三磷酸肌醇无活性PKC有活性PKC底物磷酸化 4、5-二磷酸酯酰肌醇 1、4、5 -三磷酸肌醇配体 G蛋白偶连受体活化 磷脂酶 C （PLC） 二磷酸脂酰肌醇 PIP2甘油二酯DG三磷酸肌醇IP3PKC 胞内Ca 2+释放神经递质（1肾上腺素、5-羟色胺）、多肽激素（v1-后叶加压素血管紧张素、P物质）、生长因子、（

14、三）cGMP途径鸟苷酸环化酶（guanylate cyclase GC）以一种类似于AC的方式分解GTP成为cGMP，后者是信号传递系统中另一个较早被确认的第二信使。GC以两种形式存在于细胞中，一是膜结合形式，而是可溶性与细胞质中 cGMP是在鸟苷酸环化酶（GC）作用下分解GTP而成的。 GC以两种形式存在于细胞中，一是膜结合型，二是胞浆可溶型。以神经肽为主结合部位催化部位在视网膜光感受器，cGMP直接作用于离子通道。在其他细胞中激活PKG（四）N0信号途径谷氨酸、乙酰胆碱、组胺等（Ca2+/钙调素敏感蛋白）二聚体，每个亚单位均有酶的活性部位Guanylate cyclase以神经肽为主谷氨酸

15、、乙酰胆碱、组胺等结合部位催化部位精氨酸（Ca2+/钙调素敏感蛋白）激活PKG（cGMP依赖的激酶）特殊蛋白质磷酸化二聚体，每个亚单位均有酶的活性部位在视网膜光感受器，cGMP直接作用于离子通道。在其他细胞中激活PKG组蛋白、磷酸化酶激酶、糖原合成酶、丙酮酸激酶神经肽GTP cGMP膜型GCPKG , protein kinase G胞浆可溶型GC已扩散入细胞的NO、COGTP视杆细胞中Na+通道关闭视觉反应心房钠尿肽信号转导的结果都是蛋白激酶使底物磷酸化第二信使：效应蛋白产生相应的生物效应活化相应的蛋白激酶PKAPKGCa2+ PKCGCcGMPcAMPcGMPNOIP3DAGCa2+级联反

16、映 Cascad reaction 催化某一反应的蛋白质由上一反应的产物催化或抑制。 一系列酶促反应通过单一的化学分子便可以加以调节 信号得以放大第三节 具有酪氨酸蛋白激酶活性的受体信号通路酪氨酸激酶 酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase ，PTK ）激活后可催化底物蛋白酪氨酸残基磷酸化。对细胞的生长、增殖、分化等重要。 位于细胞膜上的受体型PTK 位于细胞质中的非受体型PTK细胞膜上的受体型PTK，自身就是受体，与配体结合后胞内的酪氨酸残基自身磷酸化。 位于细胞质中的非受体型PTK 有多个亚族，JAK是其中最主要的一个，它可使下游蛋白STAT的酪氨酸残基磷酸化。信号转导

17、的特点1、信号转导分子激活机理的类同性2、信号转导过程的级联反应3、信号转导途径的通用性与特异性4、信号转导途径的相互交叉2、级联反映10-9mol/L肾上腺素产生5mmol/L葡萄糖。 3 信号转导途径的通用性 指同一条信号转导途径可在细胞的多种功能中发挥作用，如cAMP信使体系既可导致细胞的生长、分化，又可导致物质代谢的调节、神经递质的释放。 信号转导途径的特异性 因细胞所具的受体不同，或受体引发的信号转导通路不同导致。神经递质乙酰胆碱在心肌细胞引发收缩频率的降低，在骨骼肌引起其收缩，在唾腺细胞引发分泌反应。 4 、一条信号转导途径的成员可激活或者抑制另一条信号转导途径 如肾上腺素既可激活

18、cAMP信使体系，又可激活甘油二酯、三磷酸肌醇和Ca 2+信号体系。不同信号转导途径可通过一种效应蛋白或同一基因调控区彼此协调地发挥作用：如cAMP信使体系和甘油二酯、三磷酸肌醇和Ca 2+信号体系均可使CREB磷酸化。激素cAMPPKACREB基因转录 cAMP信使体系配体活化 磷脂酶 C （PLC） 二磷酸脂酰肌醇 PIP2甘油二酯三磷酸肌醇PKC Ca 2+释放甘油二酯、三磷酸肌醇和Ca 2+信号体系CREB第四节 信号转导异常与疾病一、受体缺陷二、 G蛋白异常与霍乱三、蛋白激酶异常与疾病一、受体缺陷1、遗传性或原发性受体病2、自身性免疫受体病3、继发性受体病 受体的基因突变，故受体的结构异常或受体缺乏导致的疾病。家族性高胆固醇血症，就是因为患者的低密度脂蛋白受体数量减少，导致血中胆固醇含量高。1、遗传性或原发性受体病2、自身性免疫受体病 重症肌无力是一种神经肌肉病，患者体内产生抗乙酰胆碱受体的抗体，封闭了乙酰胆碱的作用，乙酰胆碱受体进行信号转导的过程发生障碍。3、继发性受体病 肥胖可降低胰岛素受体的功能，引发糖尿病； 心功能不全可使心肌细胞的受体数量减少。二、G蛋白异常与霍乱 霍乱是由于霍乱弧菌产生霍乱毒素，霍乱毒素引起急性腹泻