脑转移的化学治疗课件

1、北京大学肿瘤医院北京大学国际医院梁 军2015年11月8日替莫唑胺肿瘤脑转移治疗回顾与进展脑转移概述替莫唑胺治疗脑转移回顾与进展脑转移治疗进展目录转移性脑肿瘤常见，是原发脑肿瘤的10倍20%-40%的恶性肿瘤患者被诊断有脑转移，尸检的脑转移发生率 50% 1不同原发肿瘤的类型，其发生脑转移的趋势是不同的1, 2出现转移越晚，预后越好，尤其是乳腺癌和黑色素瘤全身治疗使患者生存率提高是脑转移逐步高发的原因之一1. Gavrilovic IT, J Neurooncol. 2005 Oct;75(1):5-142. Matthias Preusser, Acta Neuropathol (2012)

2、 123:205222“RESTRICTED CONFIDENTIAL - LIMITED ACCESS”Internal Use Only脑转移流行病学肺癌（包括非小细胞肺癌和小细胞肺癌），肾癌，恶性黑色素瘤和乳腺癌（特别是HER 2(+)和三阴的病人）脑转移的发生率高 2超过2/3的脑转移是在原发肿瘤诊断后一年内发生的1, 2 16210患者统计2. Matthias Preusser, Acta Neuropathol .2012; 123:2052221. Gavrilovic IT, J Neurooncol. 2005; Oct;75(1):5-14“RESTRICTED CONF

3、IDENTIAL - LIMITED ACCESS”Internal Use Only脑转移流行病学肿瘤转移流行病学Trends in Cancer2015 1, 76-91DOI: (10.1016/j.trecan.2015.07.009) Matthias Preusser, Acta Neuropathol .2012; 123:205222男性脑转移病人中不同原发肿瘤类型的比例WHO2012“RESTRICTED CONFIDENTIAL - LIMITED ACCESS”Internal Use Only脑转移流行病学Matthias Preusser, Acta Neuropat

4、hol .2012; 123:205222“RESTRICTED CONFIDENTIAL - LIMITED ACCESS”Internal Use Only脑转移流行病学女性脑转移病人中不同原发肿瘤类型的比例WHO2012脑转移的主要方式血源性：易发生在白质髓质交界处；转移部位与血供相关，依次为大脑（80%），小脑（15%）和脑干（5%）直接侵犯至脑膜：常见于易骨转移的肿瘤（乳腺癌和前列腺癌）通过椎内静脉丛逆行转移（腹膜后肿瘤转移至后颅窝）脊髓内转移罕见淋巴瘤不发生脑转移“RESTRICTED CONFIDENTIAL - LIMITED ACCESS”Internal Use OnlyG

5、azanfar Rahmathulla, J Oncol. 2012;2012:723541 脑转移发生的主要机制(a) 肿瘤细胞的血行转移；(b) 粘附并穿透血脑屏障（BBB）；(c) 脑内微环境下的侵袭、存活；(d) 血管生成和播散Matthias Preusser, Acta Neuropathol .2012;123:205222“RESTRICTED CONFIDENTIAL - LIMITED ACCESS”Internal Use Only(a)(b)(c)(d)Step1：原位癌转移“RESTRICTED CONFIDENTIAL - LIMITED ACCESS”Intern

6、al Use OnlyNature Medicine 19, 14231437 (2013)(a)(b)(c)(d)(e)Step2：粘附和穿透血脑屏障“RESTRICTED CONFIDENTIAL - LIMITED ACCESS”Internal Use OnlyCui W, Gastroenterol Res Pract. 2013;2013:841707生理结构： 内皮细胞形成紧密连接； 血管基底膜； 星形胶质细胞血管周足； 外排机制功能： 阻止循环肿瘤细胞穿透血脑屏障是毛细血管与神经胶质细胞形成的Step3：转移肿瘤细胞的存活Nature.2016 Jan 21;529(7586)

7、:298-306 (a)(b)(c)(d)(e)(f)IL-6.IGF2招募基质细胞Step4：转移肿瘤细胞的侵袭“RESTRICTED CONFIDENTIAL - LIMITED ACCESS”Internal Use OnlyTrends in Cancer2015 1, 76-91DOI: (10.1016/j.trecan.2015.07.009) (a)(b)(c)颅内高压（头痛、恶心、呕吐） 62.7%感觉障碍（麻木） 14.9%运动障碍（包括肌力降低） 11.9%意识障碍 7.5%共济失调 4.4%注意力下降 1.4%还有运动性失语，惊厥，面瘫，视力改变等何静，冯奉仪等, 乳腺

8、癌脑转移 67例临床分析, 癌症，2005, 24:1527脑转移的临床表现“RESTRICTED CONFIDENTIAL - LIMITED ACCESS”Internal Use Only脑转移诊断：CT与MRISeute T, et al. Cancer,2008“RESTRICTED CONFIDENTIAL - LIMITED ACCESS”Internal Use Only检出率：单发灶，6% vs 10%；多发灶，4% vs 14%生存率：MRI检出的患者生存率长（无论单灶还是多灶）约1/3患者，CT显示单一转移灶，MRI显示多发转移灶脑转移患者预后不治疗 1-2个月 1WBR

9、T治疗后 3-7个月 1WBRT， +/-手术，+/-SRS 12个月 1单发病灶，手术+放疗后 mOS 20个月 21, Mark A Chidel，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2000; Jul 1;47(4):993-9.2, D. Rades, Strahlenther Onkol 2012; 188:1431471-yr OS 48%-67% 2“RESTRICTED CONFIDENTIAL - LIMITED ACCESS”Internal Use Only脑转移瘤预后影响因素 ：RTOG-RPA 分级RTOG采用RPA方法，对1200例脑转移患者

10、进行了预后因素分析，根据患者的年龄、KPS、原发肿瘤控制情况和是否存在颅外转移，将患者的预后分为三个等级RTOG=Radiation Therapy Oncology GroupRPA=recursive partitioning analysisGaspar L, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1997, 37(4) 745-751.“RESTRICTED CONFIDENTIAL - LIMITED ACCESS”Internal Use Only因子中位生存期（月）I类年龄65岁并且KPS大于等于70并且原发病灶或颅外其他病灶得到控制7.1II

11、类KPS大于等于70并且年龄大于等于65岁并且/或者颅外病灶和原发灶未得到控制4.2III类KPS小于等于60分2.3手术治疗全脑放疗(WBRT) 立体定向放疗(SRS)药物治疗原发肿瘤的治疗肾上腺皮质激素 支持治疗 脑转移瘤的主要治疗方法“RESTRICTED CONFIDENTIAL - LIMITED ACCESS”Internal Use OnlyNCCN指南2015版推荐替莫唑胺为标准化疗药物：-复发的局限性（病灶数为1-3）-或多发性（病灶数3）“RESTRICTED CONFIDENTIAL - LIMITED ACCESS”Internal Use Only脑转移化疗替莫唑胺-

12、药理学特性口服自发水解，诱导肿瘤细胞调亡口服方便，生物利用度接近100%迅速完全吸收，达峰时间 ( Tmax) = 0.39 1.33 h有效透过血脑屏障，迅速进入脑脊液，直达肿瘤病灶 脑脊液:血浆 = 28 30%快速排泄，无蓄积性毒性，半衰期（t ）= 1.8 h耐受性良好，不良反应可预测“RESTRICTED CONFIDENTIAL - LIMITED ACCESS”Internal Use Only替莫唑胺-作用机制“RESTRICTED CONFIDENTIAL - LIMITED ACCESS”Internal Use Only3-甲基咪唑-4甲铣胺甲基化06甲基鸟漂呤SPRI,

13、 data on file“RESTRICTED CONFIDENTIAL - LIMITED ACCESS”Internal Use Only替莫唑胺治疗脑转移替莫唑胺能透过BBB替莫唑胺单药治疗脑转移 ORRs： 20%30% 替莫唑胺同步全脑放疗（WBI）治疗脑转移 ORRs：48.1% - 58.6% TMZ ，75mg/m2/天，同步全脑放疗（WBI）+ 辅助TMZ化疗（200mg/m2/天，5天用药，28天为一个周期Gamboa-Vignolle C et al. Radiother Oncol, 2012 Feb, 102 (2), 187-191“RESTRICTED CONF

14、IDENTIAL - LIMITED ACCESS”Internal Use Only替莫唑胺同步放化疗的临床研究“RESTRICTED CONFIDENTIAL - LIMITED ACCESS”Internal Use Only研究(年)研究方案人群中位生存期中位无疾病进展时间疗效Antonadou（2002）实验组患者（n=25）, 放疗剂量相同，放疗期间接受替莫唑胺75mg/m2/天，口服同步治疗，辅助治疗替莫唑胺200mg/m2/天，持续5天，每28天为一个周期），持续6周期.对照组患者（n=23）接受40Gy放疗: 2Gy/5d/w, 4w48例肺癌/乳腺癌脑转移患者8.6个月 v

15、s. 7.0 个月9例患者完全缓解，14例患者部分缓解，客观有效率96%。（对照组ORR： 67%）Gamboa-Vignolle（2012）实验组：TMZ + WBI组（n=28）, 放疗剂量相同，放疗期间接受替莫唑胺200mg/天，D1,3,5，300mg/天，D2,4，2周对照组：单独WBI组（n=27），30 Gy in 10 fractions，超过2周54例肺癌/乳腺癌脑转移患者8.1个月 vs. 8.0个月11.8个月 vs. 5.6个月客观缓解率：78.6% vs. 48.1%Addeo（2008）WBRT 30 Gy, 3 Gy/天，5 天/周，2周，同步替莫唑胺 (75 m

16、g/m2/day)，10天；同步放化疗结束后继续口服替莫唑胺 75 mg/m2 每天，连用21天，28天为一个周期，持续用药至12个周期确诊脑转移患者12例乳腺癌, 15例NSCLC8.8个月6个月在27名患者中，完全缓解2人（7.4%），部分缓解11人 (40.7%)，疾病稳定6人(22.2%)，疾病控制率为70.3%。II期随机对照研究，48例新诊断的脑转移患者，随机接受全脑放疗或者全脑放疗+替莫唑胺治疗 （5/28方案）D. Antonadou, J Clin Oncol. 2002 Sep 1;20(17):3644-50替莫唑胺同步全脑放疗（WBI）治疗脑转移的前瞻性II期随机对照研

17、究研究设计D. Antonadou, J Clin Oncol. 2002 Sep 1;20(17):3644-50脑转移患者，患者随机接受全脑放疗或者全脑放疗+替莫唑胺治疗（n=48）A 组WBRT 40Gy: 2Gy/5d/w, 4w替莫唑胺75mg/m2 /d,4wB 组WBRT 40Gy: 2Gy/5d/w, 4w中位随访时间为4个月主要研究终点为放射效应和神经学症状 放疗后1个月，替莫唑胺 200mg/m2 /d，5d/w，6w无治疗患者基线特征D. Antonadou, J Clin Oncol. 2002 Sep 1;20(17):3644-50TMZ+放疗 (n=25)放疗 (

18、n=23)病例数%病例数%性别男性19761670女性624730平均年龄，年6162ECOG性能状态07287301156013572312313原发肿瘤部位肺癌（非小细胞）16641565肺癌（小细胞）520417乳腺癌28313未知2814脑转移局限性624730多发性19761670其他器官转移520730神经功能评价I级624626II级14561148III级520626替莫唑胺同步放化疗+辅助化疗有效率显著优于单独放疗组D. Antonadou, J Clin Oncol. 2002 Sep 1;20(17):3644-50替莫唑胺同步放化疗+辅助化疗 vs. 单独放疗组：CR:

19、 38% vs. 33%PR: 58% vs. 33%有效率=CR（完全应答率）+PR（部分应答率）P=0.017替莫唑胺同步放化疗+辅助化疗组神经学功能改善明显 在 TMZ RT组，level I and II : 治疗前为80%，辅助化疗后升高到92% ；level III 的病人从治疗前的20%，辅助化疗后降低为8% ； 在RT组，level I and II，治疗前为74% ，辅助化疗后升高到81%， level III 的病人从治疗前的26% ，辅助化疗后降低为19%。 神经学功能改善明显，2个月后需要糖皮质激素治疗的患者比例（67% vs 91 %，P0.05）D. Antonad

20、ou, J Clin Oncol. 2002 Sep 1;20(17):3644-50治疗组神经功能状态I 级II 级III 级病例数%病例数%病例数%TMZ+RT,n=25基线6241456520放疗后1146114628RT，n=23基线6261148626放疗后9381043419I级：功能齐全；II级：功能齐全但不能工作；III级：卧床，一半时间需要帮助替莫唑胺同步放化疗+辅助化疗组中位生存期8.6月D. Antonadou, J Clin Oncol. 2002 Sep 1;20(17):3644-50中位生存期95% CIP值TMZ+RT8.66.00.447RT7.04.9,19

21、.0时间(月)生存率/%替莫唑胺联合放疗组与单独放疗组生存率TMZ+RTRT安全性TMZ联合放疗与单独放疗相比，会增加2级的恶心和呕吐，其他的副作用两组间没有差别没有3或4度的骨髓抑制，替莫唑胺相关的骨髓抑制作用是可预见及可逆的，主要是血小板减少D. Antonadou, J Clin Oncol. 2002 Sep 1;20(17):3644-50TMZ+RT(n=25)RT(n=23)病例数%病例数%P值头疼1040326.369恶心1248313.013呕吐83200.004疲劳936730.765治疗期间2级非血液不良事件发生率结论替莫唑胺同步放化疗+辅助化疗治疗未接受过治疗脑转移治疗

22、的患者，能显著提高反应率，并且耐受性良好D. Antonadou, J Clin Oncol. 2002 Sep 1;20(17):3644-50II期随机对照研究，54例脑转移患者，随机接受全脑放疗或者全脑放疗+替莫唑胺治疗 （替莫唑胺日剂量调整）Gamboa-Vignolle C et al. Radiother Oncol, 2012 Feb, 102 (2), 187-191替莫唑胺同步全脑放疗（WBI）治疗脑转移的前瞻性II期随机对照研究研究设计Gamboa-Vignolle C et al. Radiother Oncol, 2012 Feb, 102 (2), 187-191肺癌

23、/乳腺癌脑转移患者，随机接受全脑放疗或者全脑放疗+替莫唑胺治疗（n=54）观察组：单独WBI组（n=27）30 Gy/10次，2周实验组TMZ + WBI组（n=28）, 放疗剂量相同，放疗期间接受替莫唑胺200mg/天，D1,3,5，300mg/天，D2,4，2周客观反应率（OR）中位无疾病进展生存期（PFS）总生存（OS）患者基线特征Gamboa-Vignolle C et al. Radiother Oncol, 2012 Feb, 102 (2), 187-191TMZ+WBI (n=28)对照组 （n=27)P值性别男性3(11%)5(19%)女性25(89%)22(22%)0.47

24、平均年龄，年49.553.8年龄6525(89%)19(70%)653(11%)8(30%)0.08KPS417(61%)11(41%)组织学乳腺癌20(71%)15(52%)非小细胞肺癌及其他8(29%)13(48%)0.13RPAI8(29%)7(26%)II13(46%)17(63%)0.48III7(25%)3(11%)之前CHT有23(82%)21(78%)无5(18%)6(22%)0.68替莫唑胺日剂量调整方案同步全脑放疗有效率显著优于单独全脑放疗替莫唑胺同步全脑放疗组 vs. 单独全脑放疗组： 78.6% (95% CI, 63.493.8%) vs. 48.1% (29.366

25、.9%) (p = 0.019)Gamboa-Vignolle C et al. Radiother Oncol, 2012 Feb, 102 (2), 187-191P=0.019替莫唑胺日剂量调整方案同步全脑放疗显著延长脑转移中位无疾病进展时间Gamboa-Vignolle C et al. Radiother Oncol, 2012 Feb, 102 (2), 187-191HR 0.24 (CI,0.09-0.65),p=0.005时间(月)脑转移无进展生存时间/%对照 27 19 2 0 0 TMZ+WBI 28 15 7 2 0 中位无进展时间 对照组 5.6月TMZ+WBI 11.8月总生存结果Gamboa-Vignolle C et al. Radiother Oncol, 2012 Feb, 102 (2), 187-191从治疗方式