ACS抗栓治疗进展

1、ACS 抗栓治疗进展中国医学科学院 心血管病研究所中国协和医科大学 阜外心血管病医院陈纪林 教授急性冠脉综合征（ACS)的分类ACSNSTACSSTACSUANQWMI QWMI急性冠脉综合征的发病机理主流机制:斑块破裂诱发急性血栓形成(闭塞性和非闭塞性)次要机制:斑块破裂或内膜损伤诱发血管收缩或痉挛, 可与 血栓形成并存, 亦可单独存在粥样斑块因脂质浸润而急剧增大决定斑块破裂的因素脂核的大小斑块内炎症活化的程度 (巨噬C和T细胞的侵润)斑块纤维帽的厚度 (纤维帽内胶原的数量)肩部地区周围动脉压冠状动脉内的舒张压心率斑块本身的因素斑块以外的因素mod. nach Ross R, N Engl

2、J Med 340 (1999) & Falk et al., Circulation 92 (1995)纤维帽形成巨嗜细胞积聚坏死核心形成血管壁有脂核的冠状动脉斑块动脉粥样硬化的病理不稳定的有纤维帽的斑块决定血栓形成类型的影响因素损伤程度:窄而短、宽而深(累及I、III型胶原)脂质核心暴露于血循环表面粗糙程度斑块破裂前的局部狭窄程度血栓形成和血栓溶解间的平衡Plaque rupturePlatelet adhesionPlatelet activationPartially occlusive arterial thrombosis & unstable anginaMicroemboliz

3、ation & non-ST elevation MITotally occlusive arterial thrombosis & ST elevation MIPathogenesis of ACSAdapted from Davies MJ. Circulation. 1990; 82 (supl II): 30-46.Thrombosis: Platelets and the Coagulation SystemXIntrinsicSystemExtrinsicSystemSurfacecontactPlateletmembraneXIIXIIaXIXIaIXIXa+VIII+CaIn

4、juryTissueThromboplastin+VIIXa+V+CaProthrombinasecomplexPlateletmembraneProthrombinThrombinFibrinogenStabili-zationXIIIaFibrin1. CollagenvWF2. Thrombin3. ADP-Serotonin4. TxA2Platelet-chainFibronectinvWF-chainFibrinogenIIIaIIbIbIaIIIaIIbIIIaIIbCa+Ca+IIIaIIbCa+IIIaIIbCa+Stein et al. J Am Coll Cardiol.

5、 1989;14:813-836.Sites of Anti-Thrombotic DrugsTissue factorPlasma clottingcascadeProthrombinThrombinFibrinogenFibrinThrombusPlatelet aggregationConformational activation of GPIIb/IIIaCollagenThromboxane A2ADPATATAspirinTiclopidineClopidogrelGPIIb/IIIainhibitorsBivalirudinHirudinArgatrobanFactorXaLM

6、WHHeparinThrombo-lyticsSTAMI 抗凝治疗的进展TNK & UFH in ASSENT-2 versusTNK+LMWH in ASSENT-3ASSENT-2ASSENT-3Death rate at 30 days(%)6.165.99In-hospital reinfarction(%)4.14.2In-hospital ICH(%)0.930.93In-hospital major bleedings(%)4.662.2Transfusion(%)4.252.3LMWH在AMI辅助抗凝中的应用的临床研究 AMI-SK, HART II, TETAMI, ACUT

7、E II, ASSENT 3/3+, ASSENT-2 FRAMI, BIOMACS II , ESSENT PLUSTIMI 25（依诺肝素）STEMI 6 h适合溶栓医生选择溶栓剂(TNK, tPA, rPA, SK)依诺肝素 75 y: 30 mg IV bolus SC 1.0 mg / kg q 12 h (住院期) 75 y: No bolusSC 0.75 mg / kg q 12 h (住院期8天)肌酐清除率 30: 1.0 mg / kg q 24 h双盲，双哑ASA30天主要疗效终点: 死亡或非致死性 MI30天主要安全终点: TIMI 主要出血事件UFH60 U / kg

8、 bolus (4000 U) Inf 12 U / kg / h (1000 U / h)用药时间: 至少 48 h由医生决定是否延长TIMI 25研究设计ACC 2006。3Outcomes at 30 Days (ITT)RR P value0.920.110.670.00010.740.0008% 8% 33%26%UFHENOXACC 2006。3 Secondary End Point (%) Days ENOX UFH 11.7% (1199) 14.5% (1479) 5.3% 6.1% RR 0.88 (0.79 to 0.98)P=0.02 48 h UFH ENOX 28

9、0 eventsRRR=0.19 P0.0001 12% RRR TIMI 25研究结果: 治疗时间与获益死亡、非致死性MI、紧急血运重建联合终点 ACC 2006。3UFHENOX% Events主要出血(致死性 + 非致死性)颅内出血ARD 0.7%RR 1.53P75y)Clopid. 75mg/d (若不能耐受ASA或ASA过敏者)二 、不稳定性CHD（ACS: STEAMI, UAP & NSTEAMI ）NSTEACS(UAP & NSTEAMI)ASA+Clopid. : 联用9-12月（IA, 75y）(CURE)GPb/a受体拮抗剂: 高危ACS急性期可联用（a）三、PCI术

10、后ASA + Clopid. (IA, CREDO)ASA 300mg/d 1月, 以后75-300 mg/dClopid. 首剂 300-600mg, 以后75mg/d 9-12月DES亚组单支 De Novo病变，使用Cypher. Stent: ASA+Clopid. 至少3月（IA, SIRIUS)；单支 De Novo病变，使用TAXUS Stent: ASA+Clopid. 至少6月（IA, TAXUS).联合抗血小板治疗问题阿司匹林+氯吡格雷（IA）阿司匹林+西洛他唑 (可长期联用)氯吡格雷+西洛他唑 (至少1月,长期无证据)GPb/a受体拮抗剂 (高危非ST段抬高ACS于PCI

11、前后应用12-24h)（a）2006 ACC 相关亮点CHARISMA Trial 入选具有高危血管事件的人群包括明确冠心病、脑血管病或周围动脉疾病的患者临床疗效终点事件Clop+Asp(n=7802)安慰剂Asp(n=7801) P值死亡/心梗/卒中534（6.8）573（7.3）0.22死亡238（3.1）229（2.9）0.68非致死性心梗147（1.9）159（2.0）0.48非致死性卒中149（1.9）185（2.4）0.05安全终点事件Clop+Asp(n=7802)安慰剂Asp(n=7801) P值严重出血130（1.7）104（1.3）0.09致死出血26（0.3）17（0.2

12、）0.17脑出血26（0.3）27（0.3）0.89中度出血164（2.1）101（1.3）0.5 IU/ml, 7%抗Xa活性0.5Iu/ml，30天的死亡率后者是前者的3倍不同临床应用：Enoxaparine(依诺肝素)1mg=100IU(抗Xa活性) 1mg/kg/次 Q12hFragmin(达肝素钠) 0.2ml=5000IU 0.3ml=7500IUFraxiparine(那屈肝素)0.1ml=100IU(抗Xa活性) 0.1ml/kg/次 Q12h建 议LMWH的应用剂量应统一到抗Xa活性方面即：100IU/kg/次 Q12h介入治疗中应用LMWH替代UFH 2006 ACC/AH

13、A 网上指南 ACS患者入院后即给予依诺肝素皮下注射治疗2次以上者（1mg/kg ，Q 12 h），介入治疗时（在最后1次皮下注射的 8h 内）可不用给予UFH。（IIa， 证据水平B)冠心病PCI应用依诺肝素替代UFH的随机对照研究LMWH(n484）UFH(n=482)P值CAG257(53.1)254(52.7)0.90PCI227(46.9)228(47.3)0.90股A途径261(53.9)174(56.8)0.36股A血肿8(3.1)20(7.3)0.03In-hos. MACE1(1.4)0(0)30d MACE0(0)1(0.4)CMJ 2006: 119(5):355-359

14、 ACC 亮点ACUITY Trial（中、高危非STACS患者）UFH/enox+GPb/a抑制剂Bivalirudin+GPb/a抑制剂Bivalirudin+provisional GPb/a抑制剂P值死亡心梗血管重建主要出血11.711.810.10.93，0.015死亡心梗血管重建7.37.77.80.39，0.32主要出血5.75.33.00.38，0.0001结 论1. Bivalirudin + GPb/a抑制剂治疗NSTEACS不优于UFH/enox + GPb/a抑制剂的治疗疗效2. 与传统UFH/enox + GPb/a抑制剂治疗相比较，单一Bivalirudin + 必

15、要时给予GPb/a抑制剂治疗NSTEACS出血并发症明显减低，但临床疗效相似 因此，Bivalirudin可作为UFH的替代治疗（当UFH诱发血小板减少症时）。20,000例患有非ST段抬高的急性冠状动脉综合征患者2/3：年龄大于60岁，ST ，心肌标志物阳性磺达肝癸钠组2.5 mg OD米开朗基罗: OASIS-5阿司匹林，氯吡格雷，静脉注射GP IIb/IIIa随机分组依诺肝素组1 mg/kg BID主要终点: 疗效：9天时死亡、心梗、难治性缺血 安全性：严重出血 危险收益：死亡、心梗、难治性缺血、严重出血次要终点：30天及180天时上述各项指标（特别是死亡）预期：首先检验非劣效性，然后检

16、验其优效性结果研究治疗以及开放肝素治疗时间至少接受一次药物治疗的患者百分比（%） 99.2%治疗天数依诺肝素磺达肝癸钠平均值（SD） 5.2（2.3） 5.4（2.4）*PCI的部分第30天时的疗效终点依诺肝素磺达肝癸钠死亡/心梗/难治性缺血8.8%8.1%死亡/心梗6.9%6.2%死亡3.5%2.9%心梗4.2%3.9%难治性缺血2.3%2.2%卒中死亡/心梗/卒中P=0.022P=0.0770.811.2P=0.0316个月时的疗效结果0.811.2依诺肝素磺达肝癸钠死亡/心梗/难治性缺血13.1%12.1%死亡/心梗11.2%10.3%死亡6.3%5.6%心梗6.3%6.0%卒中1.6%1.3%死亡/心梗/卒中12.3%11.1%P=0.055P=0.036P=0.037P=0.33P=0.029P=0.005严重出血：6个月天数累计风险比0.00.010.020.030.040.050.06020406080100120140160180风险比 0.7295% CI 0.63-0.82p0.00001依诺肝素磺达肝癸钠OASIS-5 结 论1. 与依诺肝素相比，第9天时磺达肝素不劣于依诺肝素，而且严重出血事件发生率明显降低。磺达肝癸钠的获益-危险净效益优于依诺肝素 2. 出血事件增加可显著增加