不耐受阿司匹林ACS患者的抗血小板药物替代治疗课件

1、不耐受阿司匹林ACS患者的抗血小板药物替代治疗1慎用阿司匹林人群不耐受阿司匹林患者氯吡格雷替代阿司匹林方案可行性不耐受阿司匹林同时需要双联抗血小板的患者氯吡格雷替代阿司匹林方案？不耐受阿司匹林同时需要三联抗栓患者氯吡格雷替代阿司匹林方案？双联抗血小板治疗是ACS患者治疗的基石自2001年CURE1研究以来，双联抗血小板治疗 阿司匹林+氯吡格雷便成为ACS患者抗血小板的常规方法近年来不断有研究2结果证实双联抗血小板治疗的获益权威指南3不断更新推荐双联抗血小板治疗的基石地位Salim Yusuf et al. N Engl J Med 2001;345: 494-502Laura Mauri et

2、 al. N Engl J Med. 2014 December 4; 371(23): 215521662015 ESC NSTE-ACS指南阿司匹林使用中存在的问题1234诱发或加重哮喘2尿酸排泄下降3胃肠道出血1胃肠功能紊乱阿司匹林过敏2LANAS A, et al. Aliment Pharmacol Ther 2002;16:779786Ann Allergy Asthma Immunol. 2007 Jul;99(1):13-21Segal R. Am J Med. 2003 Oct 15;115(6):462-6阿司匹林慎用人群：消化道出血高风险者、哮喘/COPD患者、尿酸升高患

3、者消化道溃疡Hp感染胃肠道出血病史消化道出血高风险者老年胃炎1. LANAS A, et al. Aliment Pharmacol Ther 2002;16:7797862. Ikeda Y, et al. JAMA Published online November 17, 2014阿司匹林损伤胃和小肠机制阿司匹林局部作用全身作用直接消化道黏膜损伤抑制COX胃小肠前列腺素合成减少白三烯合成增加血管通透性增加血浆渗出增加胃保护减弱抑制白三烯释放能力减弱Ann Allergy Asthma Immunol. 2007 Jul;99(1):13-21消化道出血高风险患者使用阿司匹林风险Hp感染消

4、化道溃疡史酒精摄入抗分泌治疗硝基血管扩张剂治疗钙通道阻滞剂治疗阿司匹林治疗中，消化道溃疡史、 Hp感染增加出血风险一项西班牙病例对照研究，研究结果显示：服用低剂量阿司匹林同时有溃疡史及Hp感染者上消化道出血风险升高。LANAS A, et al. Aliment Pharmacol Ther 2002;16:779786.该病例对照研究入组了因持续使用低剂量阿司匹林（325mg/天）而导致上消化道出血入院的患者，旨在评估服用低剂量阿司匹林后，Hp感染和其他临床因素对上消化道出血产生的风险。研究组纳入服用阿司匹林发生上消化道出血的患者695人,对照组包括147位服用低剂量阿司匹林但未出现上消化道

5、出血的患者危险因素调整的消化道出血高风险患者使用阿司匹林风险阿司匹林增加高龄患者胃肠道不良事件Ikeda Y, et al. JAMA Published online November 17, 2014.+ 阿司匹林(n=7323)- 阿司匹林(n=7335)胃/腹部不适烧心胃十二指肠溃疡胃/腹部疼痛胃肠道出血糜烂性胃炎反流性食管炎恶心胃/腹部压力日本一级预防项目（JPPP）研究是一项多中心、开放标签、随机、平行组试验，共纳入14464名年龄位于60-85岁之间，患有高血压、血脂紊乱或糖尿病的患者，随访时间为6.5年。将患者按1:1比例随机分为两组：阿司匹林肠溶片100mg/天组和无阿司匹林

6、组。研究复合主要终点为心血管死亡（心梗、卒中或其他心血管疾病）、非致死性卒中（缺血性或出血性卒中，包括未明确的脑血管事件）和非致命心肌梗死消化道出血高风险患者使用阿司匹林风险一项纳入60-85岁糖尿病患者的研究显示，使用阿司匹林增加胃肠道不良事件风险哮喘患者阿司匹林过敏率高Ann Allergy Asthma Immunol. 2007 Jul;99(1):13-21阿司匹林过敏在人群中的发病率约为0.3-0.9 ,女性多见，常见发病年龄为30-35岁。阿司匹林过敏在罹患哮喘、鼻息肉或慢性荨麻疹患者中较常见，哮喘患者中约10 合并阿司匹林过敏，在鼻息肉合并哮喘的患者中发病率可接近80哮喘/CO

7、PD患者使用阿司匹林风险疾病名称阿司匹林过敏发病率（%）轻度哮喘2-10严重哮喘20鼻息肉14-22鼻息肉合并严重哮喘78慢性鼻炎0.7-1.4慢性荨麻疹23-28各疾病人群中阿司匹林过敏发病率：阿司匹林诱发或加重哮喘机制Ann Allergy Asthma Immunol. 2007 Jul;99(1):13-21花生四烯酸COX-15-脂氧合酶COX环氧酶途径前列腺素脂氧合酶途径白三烯COX-2ASA转向脂氧合酶途径促使白三烯增加抑制降低粘液高分泌支气管收缩增加抑制白三烯释放能力减弱抑制支气管收缩能力减弱哮喘/COPD患者使用阿司匹林风险COX:环氧酶；ASA：阿司匹林阿司匹林降低尿酸排泄

8、Segal R. Am J Med. 2003 Oct 15;115(6):462-6尿酸升高患者使用阿司匹林风险第2周时，与基线相比，尿尿酸排泄率下降20%及血尿酸升高20%的患者比例对照研究，纳入83例采用低剂量阿司匹林（100mg/d）治疗2周的老年患者（56-98岁）以及40例停用阿司匹林的对照患者，旨在评价短期服用阿司匹林100mg/d对肾功能的影响以及停药后的影响慎用阿司匹林人群不耐受阿司匹林患者氯吡格雷替代阿司匹林方案可行性不耐受阿司匹林同时需要双联抗血小板的患者氯吡格雷替代阿司匹林方案？不耐受阿司匹林同时需要三联抗栓患者氯吡格雷替代阿司匹林方案？CAPRIE：氯吡格雷较阿司匹林

9、显著降低缺血性卒中、心肌梗死、血管性死亡累积风险达8.7%缺血性卒中、心肌梗死、血管性死亡累积风险（%）氯吡格雷阿司匹林相对风险降低8.7% CAPRIE Steering Committee. Lancet, 1996,348(9038):1329-1339.CAPRIE研究是一项随机、双盲、国际性临床研究，共纳入19185例动脉粥样硬化患者，表现为新发缺血性卒中、心肌梗死或症状性外周动脉疾病。患者被随机分为两组，分别服用阿司匹林325mg/天或氯吡格雷75mg/天，随访时间长达3年，平均1.91年。主要疗效终点为缺血性卒中、心肌梗死或血管性死亡复合终点。安全性方面的评估包括：皮疹、腹泻、消

10、化不良/恶心/呕吐、任何与出血相关疾病、颅内出血、胃肠道出血、肝功能异常8.7%8.7%消化道出血高风险患者CAPRIE：氯吡格雷较阿司匹林胃肠道出血风险下降25%，胃部不适风险下降15%p0.052.661.9925%15%p0.0517.5915.01研究结果显示：氯吡格雷较阿司匹林胃肠道出血风险下降25%，胃部不适风险下降15%CAPRIE Steering Committee. Lancet, 1996,348(9038):1329-1339.消化道出血高风险患者氯吡格雷对尿酸排泄影响小，且优于替格瑞洛纳入378例ACS或行PCI患者的队列研究，分两组，一组使用阿司匹林+氯吡格雷，一组

11、使用阿司匹林+替格瑞洛。基线两组的血清尿酸无差异，DAPT使用30-90天比较血清尿酸变化。结果显示替格瑞洛组血清尿酸显著高于氯吡格雷组(0.204 mg/dl vs. -0.165 mg/dl, p=0.034; 6.26% vs. -0.005%, P=0.018).Nardin M. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2016 Jul;26(7):567-74 尿酸升高患者ADP拮抗剂治疗后的血清尿酸变化：替格瑞洛组血清尿酸显著高于氯吡格雷组尿酸（mg/dl）尿酸百分比%氯吡格雷氯吡格雷替格瑞洛替格瑞洛指南推荐的阿司匹林不耐受患者抗血小板治疗方案1. Amsterda

12、m EA, et al. J Am Coll Cardiol.,2014, 64(24):e139-228.2. Steg PG, et al. Eur Heart J, 2012,33(20):2569-2619.2014 AHA/ACC NSTE-ACS 指南1由于过敏或严重胃肠道不良反应而不能服用阿司匹林的患者，应给予氯吡格雷进行治疗2012 ESC STEMI 指南2阿司匹林不耐受的患者，可采用氯吡格雷替代慎用阿司匹林人群不耐受阿司匹林患者氯吡格雷替代阿司匹林方案可行性不耐受阿司匹林同时需要双联抗血小板的患者氯吡格雷替代阿司匹林方案？不耐受阿司匹林同时需要三联抗栓患者氯吡格雷替代阿司匹

13、林方案？ASA代替药物+噻吩吡啶 双抗治疗冠脉支架患者心源性死亡、支架血栓及心梗率低International Journal of Cardiology 165 (2013) 444447研究共纳入127例不能使用阿司匹林的支架患者，分别用吲哚布芬、曲匹地尔、三氟醋柳酸 代替阿司匹林，与噻吩吡啶（氯吡格雷或噻氯吡啶）联合治疗。DES患者中位双抗369天，BMS患者中位双抗46.5天。随访中位1161天的结果显示，心源性死亡及心梗的发生率均为3.1%，仅有一例在停用双抗后发生明确的支架血栓，小出血发生率1.5%。西洛他唑+氯吡格雷与标准双联抗血小板方案疗效相当共纳入 133 例行PCI放入DE

14、S的ACS 患者，依据患者能否耐受阿司匹林分为阿司匹林组（n95）和西洛他唑组（n38）。规律用药14 d后采用全血电阻抗法检测患者的血小板聚集程度。术后随访3 个月，结果阿司匹林组花生四烯酸（0.030.18 vs. 1.422.14，P0.001）、胶原（10.45.56 vs. 18.475.02，P0.001）诱导的血小板聚集程度显著低于西洛他唑组。两组MACE 发生率之间比较无统计学差异（P0.05）。西洛他唑组总出血事件发生率显著低于阿司匹林组（2.6% vs.17.9%，P0.02）张海洋等. 中华临床医师杂志(电子版)2013 年11 月第7 卷第21 期但以上两种替代方案均为

15、小样本研究，临床上是否能替代还需进一步研究慎用阿司匹林人群不耐受阿司匹林患者氯吡格雷替代阿司匹林方案可行性不耐受阿司匹林同时需要双联抗血小板的患者氯吡格雷替代阿司匹林方案？不耐受阿司匹林同时需要三联抗栓患者氯吡格雷替代阿司匹林方案？需长期口服抗凝药物的患者房颤VTE心脏机械瓣植入后需长期口服抗凝药物的患者在PCI后往往需要三联抗栓治疗James D. Douketis. CHEST 2012; 141(2)(Suppl):e326Se350SWOEST研究：与口服抗凝+DAPT相比，口服抗凝+氯吡格雷降低出血且不增加缺血事件Dewilde WJ. Lancet. 2013 Mar 30;381

16、(9872):1107-15该开放、多中心、随机对照研究共纳入573例需口服抗凝的PCI指征患者。和三联抗栓相比（口服抗凝+ASA+氯吡格雷），二联（氯吡格雷+口服抗凝药物）显著降低PCI术后1年的出血并发症，且不增加栓塞事件累积发生率%安全性结果有效性结果口服抗凝+ASA+氯吡格雷(三联) (n=279) 氯吡格雷+口服抗凝药物(二联) (n=284)*p0.05出血发生率%天数VKA + DAPT26.7%Gibson et al. N Engl J Med 2016;375:2423-34.VKA + DAPTRiva + DAPT18.0%p0.00018HR = 0.63 (95%

17、CI 0.50-0.80)ARR = 8.7NNT = 12VKA + DAPTRiva + P2Y1216.8%p0.000013HR = 0.59 (95% CI 0.47-0.76)ARR = 9.9NNT = 11Riva + P2Y12VKA + DAPTRiva + DAPTRiva + P2Y12 v. VKA + DAPTHR=0.59 (95% CI: 0.47-0.76)p 0.000013Riva + DAPT v. VKA + DAPTHR=0.63 (95% CI: 0.50-0.80)p 0.00018PIONEER AF-PCI研究：与利伐沙班+DAPT相比，利伐

18、沙班+氯吡格雷降低出血风险VKA：维生素K拮抗剂；Riva：利伐沙班该研究是一项随机、多中心临床试验。约2100例患者按照1:1:1随机分为3组。第一组为利伐沙班15mg qd+氯吡格雷75mg/d治疗12个月，第二组方案为利伐沙班2.5mg bid+氯吡格雷75mg/d +阿司匹林75-100mg qd，按照DAPT 1、6、12个月分层);第三组为常规治疗组，方案为VKA(INR控制在2.03.0)+氯吡格雷75mg/d +阿司匹林75100mg qd三联(按照DAPT 1、6、12个月分层)。所有患者随访12个月。研究的主要终点是临床显著出血（复合出血事件，包括TIMI大出血、需要治疗的

19、出血和小出血）;次要终点为心血管死亡、心梗、卒中和支架内血栓。研究结果显示与华法林+DAPT及利伐沙班+DAPT相比，利伐沙班+氯吡格雷降低出血风险，且与前两组的缺血事件差异不显著研究主要终点：临床显著出血心血管死亡、心梗、卒中和支架内血栓%天数VKA + DAPTRiva + DAPTRiva + P2Y12Riva + P2Y12 v. VKA + DAPTHR=1.08 (95% CI: 0.69-1.68)p=0.750Riva + DAPT v. VKA + DAPTHR=0.93 (95% CI: 0.59-1.48)p=0.7656.5%5.6%6.0%PIONEER AF-PCI研究：与利伐沙班+DAPT相比，利伐沙班+氯吡格雷有相似缺血风险研究次要终点：心血管死亡、心梗、卒中和支架内血栓Gibson et al. N Engl J Med 2016;375:2423-34.VKA：维生素K拮抗剂；Riva：利伐沙班Meta分析：氯吡格雷+口服抗凝降低出血