SLE肾炎治疗和目标治疗课件

1、SLE肾炎治疗和目标治疗狼疮性肾炎肾脏损伤是系统性红斑狼疮最常见且危害严重的临床表现之一；狼疮性肾炎在SLE患者中的发生率约38-50%；不同种族存在显著差异，亚裔和非洲裔高于白种人；狼疮性肾炎的存在降低SLE患者生存率：美国LN患者的10年生存率约88%，SLE患者10年生存率为92%；狼疮性肾炎治疗指南近些年，各大权威机构先后发布针对狼疮性肾炎的治疗与管理指南，狼疮性肾炎首次有了独立的治疗指南；指南均基于全面系统的文献复习和严谨细致的统计学分析，并由临床经验丰富的多学科专家共同讨论达成共识。 但是，上述指南的循证医学证据多来自于欧洲和美国的研究，在中国患者中应用时仍需有选择地借鉴。2011

2、.04KDIGO: 改善全球肾脏病预后组织2011.11ACR: 美国风湿病学会治疗指南2012.06EULAR: 欧洲抗风湿病联盟LN的病理分型2003年ISN/RPS病理分型 光镜小球病变小管间质病变肾血管病变免疫荧光满堂亮：IgG, IgA, IgM, C3, C4, C1q, 纤维蛋白系膜区和毛细血管壁沉积电镜电子致密物沉积6LN多样性：不同肾小球和不同节段细胞增生不均一7毛细血管壁wire loop8肾小球内微血栓9苏木素小体形成10肾小管损伤，肾间质大量炎症细胞浸润LN的免疫病理以IgG和C3为主常伴IgA，IgM，C1q及纤维蛋白相关抗原（FRA）沉积部位：不同的分型有不同部位系

3、膜区毛细血管襻（上皮下，内皮下）混合型肾小球基底膜和小动脉壁多数以系膜伴毛细血管壁的粗颗粒沉积为主LN的电镜检查电子致密物沉积肾小球内和肾小球外内皮下大块电子致密物是疾病活动与恶化的指征对LN确诊具有一定价值的结构苏木素小体电子致密物中的指纹状结构管泡状小体病毒样颗粒肾小球毛细血管内皮下条带状高密度电子致密物沉积13LN的病理分型（ISN/RPS 2003）I 型轻微系膜性狼疮性肾炎（Minimal mesangial LN）II型系膜增生性狼疮性肾炎（Mesangial proliferative LN）III型局灶性狼疮性肾炎（Focal LN）III (A), III (A/C), II

4、I (C)IV型弥漫性狼疮性肾炎（Diffused LN）IV- S (A), IV- S (A/C), IV- S (C)IV- G (A), IV- G (A/C), IV- G (C)V型膜性狼疮性肾炎（Membranous LN）VI型严重硬化性狼疮性肾炎（Advanced sclerosing LN）中国人群LN病理类型分布胡伟新等, 1352例狼疮性肾炎的临床与免疫学特征. 肾脏病与透析肾移植杂志. 15(5): 401-408N=1352例I 型：轻微系膜性LNLM肾小球正常IF和/或EM系膜区免疫复合物沉积II 型：系膜增殖性LNLM任何程度的、单纯的系膜细胞增生和/或系膜基质

5、增多IF和/或EM主要在系膜区的IC沉积没有或有极少量的、孤立性的上皮下和/或内皮下IC沉积但光镜下看不见免疫复合物Class IIIgMIII 型：局灶性LNLM（累及肾小球 50%）活动性（A）或非活动性（C）局灶，节段（S）和/或球性（G）内皮下和/或毛细血管外肾炎有或没有局灶或弥漫的系膜改变IF和/或EM弥漫性内皮下IC沉积，伴或不伴系膜改变IV-G(A) -毛细血管内增生IV-G(A) 膜增生19V 型：膜性LNLM球性或节段性不规则基底膜增厚可能与III或IV合并出现IF和/或EM上皮下IC沉积伴或不伴系膜改变IV+V型III+V型VI 型：严重硬化性LN90%的肾小球呈球性硬化没

6、有残余活动性活动性指数（AI）和慢性化指数（CI）AI观察6个指标毛细血管内增生纤维素样坏死和 (或)细胞核内碎裂细胞性新月体透明血栓或“白金耳”白细胞渗出间质炎性细胞浸润CI观察4个指标肾小球硬化 (节段或全球)纤维性新月体间质纤维化肾小管萎缩* (-)(+)分别定为0，1，2，3分* AI中的23项每(+)评分加倍* AI为024分，CI为012分；AI 8分提示活动23LN病理转型II型（24例）III（7）IV（14）V（3）III型（36例）II（3）IV（27）V（6）IV型（22例）II（5）III（4）V（13）V型（12例）III（2）IV（10）270例重复肾活检94例发生

7、转型（35%）邹万忠,王海燕. 肾活检病理学第二版，2009年肾活检狼疮性肾炎的最佳诊断标准是肾组织活检证实的免疫复合物介导的肾小球肾炎指南均推荐LN患者如无禁忌均应尽早接受肾活检肾脏病理是治疗选择的基础必要时进行重复肾活检25肾活检指征ACR (C)所有临床具有活动性LN的初治患者，如无明确禁忌，均应接受肾活检。肾活检在以下患者中强烈推荐：a) 无明显诱因( 如败血症、低容量、药物等因素) 血肌酐升高; b) 尿蛋白定量 1. 0 g/d; c) 2 次以上尿蛋白 0. 5 g/d, 合并血尿( 5 RBC/HP) 和/或细胞管型 ACR (C)肾活检指征应当放宽，包括持续肾小球性血尿和脓尿

8、（除外感染、药物等因素）肾穿时机：发病一个月内，免疫抑制剂应用之前肾穿禁忌：GFR9cm）正常和/或具有活动性肾病时进行肾活检重复肾活检初始（诱导）治疗3个月后，LN仍恶化（血肌酐升高和/或蛋白尿增加）者，应考虑重复肾活检（D）维持治疗12个月仍未达到完全缓解者，在考虑转换治疗方案前应做重复肾活检（未分级）LN复发时，怀疑肾病理分级发生变化，或不能确定血肌酐上升和/或蛋白尿增加是由急性还是慢性病变所致，应考虑重复肾活检（未分级）KDIGO (未分级)LN的一般治疗抗凝他汀类调脂药ACEI/ARB羟基氯喹28EULAR1.所有存在蛋白尿（UPCR 50mg/mmol）或高血压的SLE患者均应接受

9、ACEI/ARB治疗；(2B)2.持续血脂异常者应接受他汀类调脂治疗(目标LDL100mg/dl)；(C)3. HCQ能够减少LN复发及心脏、肾脏损伤，推荐使用；(3C)4.合并APS者应用阿司匹林，钙剂和维生素D补充，非活疫苗接种;(C)5.白蛋白水平20g/L建议抗凝;(C) ACR1.所有SLE患者如无禁忌均应接受HCQ治疗；(C)2.所有LN患者蛋白尿0.5g/d时应当接受ACI/ARB；(A)3.降压治疗（目标130/80mmHg）; (A)4.他汀类治疗(C)(LDL100mg/dl)KDIGO1. 各型LN患者，只要不存在特定的禁忌证，均建议接受HCQ（日最大剂量6-6.5 mg

10、/kg理想体重）治疗（2C）I型/II型LN的治疗（KDIGO）I 型 II 型 建议根据狼疮肾外表现实施治疗（2D） 建议根据狼疮肾外表现实施治疗（2D） 建议采用糖皮质激素或CNI治疗（2D） 蛋白尿 3g/dIII/IV型LN的治疗策略诱导治疗6个月维持治疗其他方案诱导治疗无缓解/恶化缓解缓解24-36个月激素及免疫抑制剂减量诱导缓解期大剂量激素逐渐减量免疫抑制剂：CYC，MMF维持治疗期小剂量激素维持免疫抑制剂：MMF，AZAIII/IV型LN的治疗诱导缓解糖皮质激素方案 KDIGO: 1mg/kg ，6-12周逐减，严重病例应用静脉MP ACR： MP 0.51.0g/d3d Pre

11、d 0.5-1.0mg/kg逐减 EULAR：MP 0.5 0.75g/d3d Pred 0.5mg/kg *4w 4-6 月 减量至10mg/d，前三个月治疗无改善者可再次冲击治疗诱导缓解免疫抑制剂方案MMF亚洲人群 2g/d6个月；非亚洲人群 3g/d 6个月非洲裔及西班牙裔美国人首选此方案CYCNIH方案：0.51.0/m2体表面积，每月一次6次Euro方案：0.5/2周6次对于存在预后不良因素（如急性肾功能恶化，病理提示有严重细胞性新月体及纤维素样坏死等）患者，可加大CYC剂量（ 0.5 1.0/m2体表面积，每月一次6次；或口服2.5mg/kg/d 3月）生殖毒性：CYC累积剂量建议

12、36g方案转换MMFCYC; CYCMMF利妥昔单抗（美罗华）34维持治疗糖皮质激素小剂量维持，通常10mg/d免疫抑制剂MMF：2g/dAZA：2mg/kg/d维持时间3年后可考虑减量改善无改善MMF+激素低剂量CYC+激素高剂量CYC+激素无改善改善无改善改善MMF/AZA+/-激素低/高CYC+激素改善无改善MMF/AZA+/-激素美罗华/CNI+激素MMF/AZA+/-激素MMF+激素MMF/AZA+/-激素美罗华/CNI+激素单纯V型LN的治疗正常肾功能及非肾病范围蛋白尿患者，以纠正蛋白尿及抗高血压药物治疗，仅在出现狼疮肾外表现时使用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗。肾病范围蛋白尿患者诱导

13、缓解：MMF（23g/d）+ Pred （0.5mg/kg/d）维持治疗：MMF（12g/d）或AZA（2mg/kg/d）无改善改用CTX、CNI或利妥昔单抗。终末期LN的治疗以替代治疗为主，不推荐积极应用激素和免疫抑制剂治疗，激素和免疫抑制剂依照患者其他脏器受累情况使用。EULAR具体建议应用免疫抑制剂者应避免腹膜透析以减少感染发生率抗磷脂抗体阳性者应用血液透析应警惕血管通路血栓形成肾移植时机：无狼疮活动或低活动度维持至少 3-6个月；活体肾移植和无透析肾移植效果好LN治疗应答完全应答SCr恢复至基线水平，uPCR下降至500mg/g部分应答SCr水平稳定（25%）或改善但未恢复正常，且uP

14、CR下降50%；如果存在肾病范围蛋白尿（ uPCR 3000mg/g），则改善要求uPCR下降50%且uPCR 3000mg/g恶化尚无确切定义，普遍采用SCr增加25%以上LN治疗应答LN患者可能需要2年达到完全缓解仅30-40%患者在6个月内获得完全缓解50%的患者在12个月内获得缓解（部分/完全）5-25%的患者在24个月内获得缓解（部分/完全）难治性LN的治疗ACR (C)初始诱导治疗6个月后无应答者CYCMMFMMFCYCCYC/MMFRTX同时应用静脉MP冲击治疗3天初始诱导治疗3个月，疾病有进展者可选用任何其他治疗方法ACR (C)以下患者建议更改治疗方案3-4个月无改善6-12

15、个月未获得部分缓解2年未获得完全缓解治疗方案CYCMMFMMFCYCRTX单用或联合应用其他：CNI，IVIG，血浆置换，免疫吸附难治性LN的治疗若患者在完成个疗程的初始诱导治疗后，肾功能恶化和（或）蛋白尿增加，考虑进行重复肾活检以鉴别LN活跃或纤维化（未分级）肾活检提示病变活跃则推荐采用与之前不同的方案再行初始诱导治疗（未分级）对于多种推荐初始诱导治疗方案均无效的患者，建议采用静脉丙种球蛋白、CNI或利妥西单抗治疗（2D）KDIGO42LN复发 轻度复发肾性血尿从5/Hp增加至15/Hp和/或 1 红细胞管型或白细胞管型（除外感染） 中度复发肌酐水平基线177umol/L，增加35.4132

16、.6umol/L蛋白尿水平uPCR500mg/g，增加至 1000mg/guPCR 5001000mg/g，增加至 2000mg/g（但增加绝对值1000mg/g，增加 2倍（但增加绝对值5000mg/g） 重度复发肌酐水平基线88.4umol/L基线177umol/L，增加132.6umol/L蛋白尿水平uPCR 增加绝对值5000mg/gLN复发RCT资料显示达到完全缓解的患者中，40%于缓解后41个月复发达到部分缓解的患者， 63%于缓解后11.5个月复发LN复发的最强预测因素为是否达到完全缓解，风险指数（HR）为6.2LN复发的治疗对于完全缓解或部分缓解后复发的LN患者，建议使用先前有

17、效诱导缓解的初始及维持治疗方案 (2B)若再次使用原方案可能造成患者环磷酰胺使用过量，则建议选择不含环磷酰胺的治疗方案（2B）若怀疑复发患者LN的病理类型发生改变，或不能确定患者血肌酐（Scr）升高和（或）蛋白尿增加是因为疾病活跃或慢性化所致，考虑进行重复肾活检（未分级）KDIGO妊娠期LN的治疗LN患者病情控制稳定，如尿蛋白肌酐比 500 mg/g 并持续6个月以上，同时GFR 50 ml/min，且用药限于小剂量泼尼松、HCQ、AZA 和(或)钙调磷酸酶抑制剂者，可允许尝试妊娠；妊娠期间，患者至少每4周随访一次，由风湿科医生和产科医生共同随访。妊娠时机 - EULAR妊娠期LN的治疗对于有

18、生育要求的患者，治疗LN时尽量应用MMF既往有LN，目前无全身或肾脏活动者，无需特殊治疗轻度全身活动者应用HCQ如果存在临床活动性肾炎或肾外疾病活动，需要应用激素（泼尼松，避免可通过胎盘的地塞米松或倍他米松），必要时加用AZA（ 2mg/kg/d）避免应用药物：MMF，CYC，MTX对于持续活动性LN患者，如怀疑为III/IV型合并新月体者，建议28周后分娩妊娠管理 - ACR妊娠期LN的治疗建议女性患者推迟妊娠,直至LN完全缓解（2D）推荐妊娠期不应用环磷酰胺、MMF、ACEI和ARB（1A）建议妊娠期可继续应用羟氯喹（2B）推荐MMF治疗的LN患者妊娠后换为硫唑嘌呤（1B）若妊娠期出现LN

19、复发,推荐糖皮质激素治疗并根据病情严重程度决定是否加用硫唑嘌呤（1B）若妊娠期患者正在接受糖皮质激素或硫唑嘌呤治疗,建议不要减量并持续使用至分娩后至少3个月（2D）建议妊娠期应用低剂量阿司匹林以降低流产的风险（2C）妊娠管理 - KDIGO48LN患者随访与管理活动性LN 治疗期间应规律随诊，初治或复发2 4 个月内应2 4 周随诊1 次，之后根据治疗反应调整随诊间隔。每3 6 个月全面评估全身狼疮活动度。每次随诊需监测体重、血压、血肌酐、白蛋白、GFR、尿蛋白、尿沉渣、补体、抗双链DNA。基线及定期监测抗磷脂抗体、血脂。其中血肌酐( 或GFR) 、尿蛋白、血红蛋白和血压是LN 长期预后的预测

20、因素。如病情恶化或对免疫抑制剂及生物制剂应答欠佳（尿蛋白降低 50%，持续蛋白尿超过1 年或GFR 恶化等），以及疾病复发，都可考虑重复肾脏穿刺，明确是否有组织学进展或变化，以指导下一步治疗和预后。狼疮性肾炎的治疗在过去十年中获得更多进展。霉酚酸酯（MMF）已经成有严重狼疮性肾炎的有效诱导与维持治疗；利妥昔单抗（RTX）也在有关LN治疗的大型随机对照研究（RCTs）中接受评估；普遍用于实质器官移植患者的钙调磷酸酶抑制剂(CNIs) 作为LN诱导或维持治疗用药，也在小型RCT研究中接受评估。霉酚酸酯（MMF）香港-广州肾病研究组，随机对照研究中国人群，LN IV型（n=42）入组时间：1996年

21、1998年MMF(n=21): 2g/d x 6M 1g/d x 6MCYC(n=21): CYC po 2.5mg/kg/dx6M AZA 1.5-2.0mg/kg/dx6M12个月时，两组的CR和PR、复发率均相似；长期随访，慢性肾衰/ESRD和复发率相似；CYC组感染的发生率显著高于MMF组Chan, et al. NEJM 2000; 343:1156 1162.51霉酚酸酯（MMF）Ginzler, et al. NEJM 2005; 353:2219 2228. 多中心开放式研究白种人、西班牙裔、非洲裔、亚洲人（n=140）LN III /IV /V型入组时间：1999年2003年

22、MMF(n=71): 1.0g/d逐渐增至3.0g/d 6MIVCYC(n=69): 0.5g/m2逐渐增至1.0g/m2 6M6个月时，MMF组（CR 22.5%，PR 29.6%）缓解率优于CYC组（CR 5.8%，PR 24.6%），复发率相似；CYC组感染的发生率显著高于MMF组；MMF组腹泻发生率较高52MMF是否优于CYCAppel, et al. JASN 2009; 20:1103 1112. ALMS：一项前瞻性、随机、双盲、阳性药物对照、平行、国际多中心临床研究LN III /IV /V型诱导期（6个月 开放式）MMF(n=185): 目标剂量3.0g/d 6MIVCYC(

23、n=185): 0.5g1.0g/m2 6M主要终点6个月疗效反应：尿蛋白/肌酐比率3（原基线值P/C3）或P/C降低50%（原基线值P/C3）和血清肌酐值水平稳定或者改善。不良事件MMF组常见的为腹泻，CYC组常见的为恶心、呕吐和脱发两组严重感染和死亡率相似53ALMS研究并未达到其主要终点ALMS 研究并不是一个等效性研究，而是一个优效性研究然而，MMF已经成为指南推荐的标准治疗 是否合理？Appel GB, Contreras G, Dooley MA, et al. J Am Soc Nephrol 2009; 20:1103 1112. MMF是否比CYC安全MMF并不影响生育功能或

24、诱发远期肿瘤MMF最常见的不良反应为消化道不良反应ALMS研究中MMF的目标剂量对于某些亚组的患者而言可能过高因此，MMF并非无害ALMS研究中报道的不良事件MMFCYC死亡9（4.9%）5（2.8%）因AE退出24（13%）13（7.2%）Appel, et al. JASN 2009; 20:1103 1112. 55MMF维持治疗MAINTAIN 欧洲多中心 白种人为主 n=105ALMS 国际多中心 多个种族 n=22710-wk induction phaseIVC 500mg/2周*6次36-mo maitenance phaseMMF目标剂量 2g/dAZA目标剂量 2mg/kg

25、/d56MAINTAIN研究主要终点：至肾脏复发时间Houssiau et al., Ann Rheum Dis, 2010ALMS研究至治疗失败时间Dooley et al., NEJM, 2011至肾脏复发时间TAC治疗LN的临床研究特点主要集中在亚洲人群中规模较小RCT相对较少多为开放研究，缺乏疗效比较他克莫司（TAC）作者国家类型TAC剂量病例数入组患者随访时间(月)治疗效果Miyasaka 等2009日RCT3mg/d28+35Pred 10mg/d治疗8周仍有蛋白尿6激素治疗基础上加用TAC有效安全Szeto等 2008 中病例对照0.1-0.2mg/kg/d18+19LN V合并

26、肾病综合征12TAC治疗膜性LN安全有效Lee等2010韩开放0.1mg/kg/d9弥漫增殖型LN对IVCYC无效者12TAC治疗对标准治疗无效的增值型LN有效Uchino等2010日开放2-3mg/d23激素和/或免疫抑制剂治疗无效的III-V型LN6TAC作为维持治疗安全有效Tanaka等2009日开放3mg/d11接受激素联合免疫抑制治疗的III-V型LN24TAC治疗安全有效Asamiya等2009日开放3mg/d17诱导治疗后的III-V型LN12TAC作为维持治疗安全有效Mok等2005中开放0.1mg/kg/d 0.06mg/kg/d9活动性弥漫增殖型LN6TAC作为增殖型LN的

27、诱导治疗安全有效Lee et al , Lupus, 2013利妥昔单抗（RTX）LUNAR研究以失败告终144例LN III/IVV治疗组：RTX（第1,15,168和182天分别给予RTX 1000mg）+MMF安慰剂组：安慰剂+MMF主要终点：第52周时肾脏应答（完全应答、部分应答、无应答）结果：RTX并不优于安慰剂组Rovin BH, et al,Arthritis Rheum. 2012利妥昔单抗（RTX）Rovin BH, et al,Arthritis Rheum. 2012RTX治疗难治性LNRTX：失望? 希望？Rituxilup研究 激素应用最小化NCT01773616 进

28、行中观察性研究（50例患者）：治疗第1天和第15天分别静脉给予RTX（1g）和MP（500mg），序贯治疗给予MMF（2-3g/d）结果：中位随访期37周，72% CR，18%PR52周时，52% CR，34% PR11例患者发生12次肾脏复发6/50例患者发生全身复发Condon MB, et al, Ann Rheum Dis 2013Belimumab目前尚无针对LN的临床研究BLISS研究针对活动性SLE患者BLISS研究数据亚组分析显示狼疮肾炎患者可从治疗中获益基线267例肾脏受累患者，同时接受MMF治疗或具有血清学活动性的患者获益较大MA Dooley et al. Lupus,

29、2013 总 结LN治疗的现在分型治疗：根据病理类型和病变活动与否来 确定治疗方案分期治疗：诱导治疗及维持期治疗治疗目标：力求完全缓解特殊人群治疗：妊娠期LN的治疗与管理LN治疗的未来TAC，RTX，Belimumab激素应用最小化？仁济风湿科 戴岷系统性红斑狼疮患者的目标治疗2014年4月16日，系统性红斑狼疮的目标治疗：国际工作组推荐意见在线发布于Ann Rheum Dis杂志。参与该推荐建议制定的人员包括：风湿病学、肾脏病学、皮肤病学、内科学、临床免疫学医师及1名患者代表。68背 景过去50年中，许多慢性病的治疗策略已经从症状控制转向目标治疗，如高血压、糖尿病等。风湿病领域，类风湿关节炎的目标治疗（Treat to Target）策略获得了良好的效果。脊柱关节病的目标治疗推荐建议也于2014年初发布。系统性红斑狼疮（SLE）症状表现多样，并存在不可逆的器官损害，需要长期甚至终身治疗，工作组基于系统文献回顾，制定了SLE的目标治疗推荐建议。总体原则SLE的治疗应当基于患者与其治疗医师共同参与；SLE治疗目标在于控制疾病活动性，减少并发症及药物毒性，确保患者长期生存，防治器官损害并获得优化的生活质量；SLE治疗需要其治疗医师对疾病的不同表现及不同方