ALK阳性非小细胞肺癌一线治疗策略的优化课件

1、ALK阳性非小细胞肺癌一线治疗策略的优化肺癌的“驱动基因”有哪些？目前已经鉴定出的肺癌驱动基因有:K-RAS、EGFR、HER2、BRAF、ALK融合基因等;已有研究表明，根据特定的驱动基因选择特异性的靶向治疗，可大大延长肺癌患者的生存期。家庭抗癌必修课肺癌/臧远胜主编.上海：上海科学技术出版社，2013.8:23Johnson BE,et al.2013 ASCO Abstract 8019.什么是ALK融合基因？间变性淋巴瘤激酶（ALK）是一种受体酪氨酸激酶，于2007年被发现；ALK基因可通过与棘皮动物微管相关蛋白样4（EML4）基因形成EML4-ALK 融合基因 ，从而促进肺癌细胞生长

2、。/?r=about&p=testing-whatsalk肺癌患者教育手册:28ALK阳性NSCLC患者的比例ALK阳性的NSCLC占全部NSCLC的5%，中国每年新发病例数约35000例。中国渐变性淋巴瘤激酶阳性非小细胞肺癌诊断专家共识（2013版)每年新增35000例怎么确定我的靶向治疗药物针对不同的肺癌驱动基因，科学家研发出针对性的靶向治疗药物。目前国内很多大型综合性医院和专科医院已经能开展肺癌驱动基因的检测。免疫组织化学（IHC）聚合酶链反应（PCR）荧光原位杂交（FISH）操作简易判断明确检测类型多样提供详尽结果准确可靠伴随诊断家庭抗癌必修课肺癌/臧远胜主编.上海：上海科学技术出版社

3、，2013.8:23/?r=about&p=testing-alkcons肺癌的分子分型与靶向治疗的地位ALK: Crizotinib, Ceritinib, Alectinib, AP26113, PF-06463922EGFR: Gefitinib, Erlotinib, Afatinib, DacomitinibROS1: CrizotinibRET: CabozantinibMET: CrizotinibBRAF: DabrafenibHER2: Dacomitinib, AfatinibKRAS: SelumetinibAdenocarcinomaASCO 2014, Educati

4、on BookMinuti G, et al. Expert Opin Biol Ther. 2013;13:1401-12Squamous cell carcinoma克唑替尼在ALK 阳性晚期非鳞非小细胞肺癌中一线治疗与化疗对比PROFILE 1014Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014;371:2167777研究背景PROFILE 1014 (NCT01154140) 是第一个在ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中比较克唑替尼一线治疗与标准化疗的前瞻性随机3期研究化疗组患者在疾病进展后允许交叉到克唑替尼组克唑替尼组患者在进展后允许继续使用克唑替尼

5、治疗主要终点PFS经独立影像学审核（IRR）Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014;371:216777研究设计主要入组标准FISH法测定ALK阳性a局部晚期，复发或转移非鳞NSCLC无既往治疗的晚期患者ECOG PS 02病灶可测量经治稳定的脑转移患者可入组N=343克唑替尼 250 mg BID PO, 连续用药(N=172)培美曲塞 500 mg/m2 + 顺铂 75 mg/m2 或卡铂 AUC 56 q3w, 6个周期(N=171)研究终点主要终点PFS (RECIST v1.1, IRR审核)次要终点ORROS安全性 患者生活质量报告(EORTC Q

6、LQ-C30, LC13, EQ-5D)随机分组疾病进展后允许交叉至克唑替尼组c aALK状态由中心实验室检测，采用Abbotts Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kitb分层因素：ECOG PS (0/1 vs. 2)，亚洲人 vs. 非亚洲人，脑转移 （有 vs. 无）cIRR审核b 研究时间：2011-01 2013-07Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014;371:2167779基线临床特征（ITT人群）a特征克唑替尼 组(N=172)化疗组 (N=171)年龄, 岁中位（范围）52 (2276)54 (1978)性

7、别, n (%)男68 (40)63 (37)种族, n (%)b高加索人亚洲人其他91 (53)77 (45)4 (2)85 (50)80 (47)6 (4)吸烟, n (%)无吸烟史既往吸烟目前吸烟106 (62)56 (33)10 (6)112 (65)54 (32)5 (3)组织学, n (%)腺癌大细胞癌腺鳞癌其他158 (92)3 (2)5 (3)6 (3)159 (93)8 (5)1 (1)3 (2)ECOG PS, n (%)c0/12161 (94)10 (6)163 (95)8 (5)疾病范围, n (%)局部晚期转移 4 (2)168 (98) 3 (2)168 (98)

8、距离首次诊断的时间, 月中位（范围）1.2 (0.0114.0)1.2 (0.093.6)脑转移, n (%)存在45 (26)47 (27)a两组间特征比较均无统计学意义b种族由患者自行报告C筛选时评分；克唑替尼组一个患者未报告Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014;371:21677710 克唑替尼组(N=172)化疗组(N=171)事件, n (%)100 (58)137 (80)中位, 月10.97.0HR (95% CI)0.45 (0.350.60)Pa0.001PFS率(%)10080604020005101520253035时间（月）17212

9、065381971017110536122100风险人数克唑替尼组化疗组Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014;371:216777主要终点：PFS（IRR审核，ITT人群）a根据基线分层因素分层的双侧log秩检验11克唑替尼组 (n=171)培美顺铂组(n=91)培美卡铂组(n=78)中位, 月10.96.97.0HRa (95% CI)0.49 (0.360.67)0.45 (0.320.62)Pb0.0010.001化疗方案亚组PFS（治疗人群）Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014;371:216777克唑替尼组ORR

10、（75%）明显高于培美-顺铂组（47%）和培美-卡铂组（44%）a与克唑替尼组比 ；b根据基线分层因素分层的双侧log秩检验PFS率 (%)100806040200事件（月）风险人数 克唑替尼组培美-顺铂组培美-卡铂组051015202530351711206538197109153208210078521640000亚组na HR (95% CI)患者总体3430.45 (0.350.60)年龄 65 岁550.37 (0.170.77)年龄 1年350.14 (0.040.51)诊断1 年3080.52 (0.400.68)ECOG PS 2180.19 (0.050.76)ECOG PS

11、 0/13240.47 (0.360.62)腺癌3220.49 (0.370.64)非腺癌210.37 (0.121.10)转移性疾病3360.48 (0.370.63)局部晚期70.54 (0.073.91)脑转移920.57 (0.350.93)无脑转移2510.46 (0.340.63)PFS 亚组分析（ITT人群）012HR支持化疗支持克唑替尼a无ECOG PS评分 (n=1)Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014;371:21677713治疗缓解率（IRR审核，ITT人群）克唑替尼组(N=172)化疗组a(N=171)反应类型 , n (%)完全缓解

12、(CR)3 (2)2 (1)部分缓解(PR)125 (73)75 (44)疾病稳定29 (17)63 (37)疾病进展8 (5)21 (12)无法评估b7 (4)10 (6)ORR, n (%)128 (74)77 (45)95% CI of ORRc67813753Pd0.001至中位缓解时间,e 月1.42.8范围0.69.51.28.5中位缓解持续时间,e, f 月11.35.395% CIg8.113.84.15.8a交叉至克唑替尼组之前b由于早期死亡，每组各有4个患者患者反应无法评估c基于F分布的方法计算其相应的精确95% CIdPearson 2 检验e在具有客观缓解的患者中分析f

13、KaplanMeier方法gBrookmeyerCrowley方法Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014;371:21677714靶病灶的最佳缓解百分比a早期死亡，无法评估，或无法测量的患者未显示b根据RECIST v1.1，淋巴结为靶病灶的完全缓解，与基线比变化可 100% 10080604020020406080100与基线相比的变化(%)克唑替尼组 (n=152)a最佳总体缓解 (RECIST v1.1)完全缓解部分缓解疾病稳定疾病进展10080604020020406080100与基线相比的变化(%)化疗组 (n=147)abbSolomon BJ,

14、et al. N Engl J Med 2014;371:216777OS （ITT 人群）数据截止时26%的患者死亡，两组中位OS均未达到未对交叉导致的混杂效应进行校正120个化疗组患者（171人，70%） 在疾病进展后接受克唑替尼治疗21个克唑替尼组患者（172人，12%）在疾病进展后接受含铂化疗数据截止： 2013-11-30；NR, 未达到a根据基线分层因素分层的双侧log秩检验生存率 (%)10080604020005101520253035时间（月）1721521238044243017114611274472140风险人数 克唑替尼组化疗组 克唑替尼组(N=172)化疗组(N=1

15、71)中位OS, 月NRNRHR (95% CI)0.82 (0.541.26)Pa0.36Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014;371:216777安全性克唑替尼组治疗时间长于化疗组（中位时间10.9个月 vs. 4.1个月）两组绝大部分不良事件为1或2级永久停药克唑替尼组和化疗组（交叉前）导致永久停药的不良事件发生率分别为12%和14%克唑替尼组和化疗组（交叉前）与药物相关导致永久停药的不良事件分别为5%和8%克唑替尼的安全性与之前在晚期ALK阳性NSCLC试验中的报告相一致Shaw AT, et al. N Engl J Med 2013;368:23

16、8594Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014;371:216777任何原因引起的克唑替尼组比化疗组发生率绝对值高5%的不良事件an (%)克唑替尼组 (n=171)化疗组 (n=169)b不良事件任何级别3/4级任何级别3/4级视觉异常c122 (71)1 (1)16 (9)0腹泻105 (61)4 (2)22 (13)1 (1)水肿d83 (49)1 (1)21 (12)1 (1)呕吐78 (46)3 (2)60 (36)5 (3)便秘74 (43)3 (2)51 (30)0转氨酶升高d61 (36)24 (14)22 (13)4 (2)上呼吸道感染d55

17、 (32)021 (12)1 (1)腹痛d45 (26)020 (12)0味觉障碍45 (26)09 (5)0头痛37 (22)2 (1)25 (15)0发热32 (19)018 (11)1 (1)眩晕d31 (18)017 (10)2 (1)肢体末端疼痛27 (16)012 (7)0a 15%的患者未校正两组间治疗时间的差异 b交叉至克唑替尼组之前；c组合名称包括视力损伤，闪光，视物模糊，飞蚊症，视敏度下降复视，畏光d组合名称Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014;371:216777任何原因引起的化疗组比克唑替尼组发生率绝对值高5%的不良事件an (%)克

18、唑替尼组 (n=171)化疗组 (n=169)b不良事件任何级别3/4级任何级别3/4级疲乏49 (29)5 (3)65 (38) 4 (2)中性粒细胞减少c36 (21)19 (11)51 (30) 26 (15)口腔炎c24 (14)1 (1)34 (20) 2 (1)无力22 (13)041 (24) 2 (1)贫血c15 (9)054 (32)15 (9)白细胞减少c12 (7)3 (2)26 (15) 9 (5)血小板减少c2 (1)031 (18)11 (7)a 15%的患者未校正 两组间治疗时间的差异b交叉到克唑替尼组之前c组合名称Solomon BJ, et al. N Eng

19、l J Med 2014;371:216777n (%)克唑替尼组 (n=171)化疗组 (n=169)b不良事件任何级别3/4级任何级别3/4级恶心95 (56)2 (1)99 (59)3 (2)食欲降低51 (30)4 (2)57 (34)1 (1)咳嗽c39 (23)033 (20)0神经病变c35 (20)2 (1)38 (22)0呼吸困难c30 (18)5 (3)26 (15)4 (2)Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014;371:216777任何原因引起的两组发生率比较绝对值小于5%的不良事件aa 15%的患者未校正 两组间治疗时间的差异b交叉到

20、克唑替尼组之前c组合名称患者报告结果：总体生活质量和功能模块（QLQ-C30）Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014;371:216777*P0.001; P0.05105051015与基线相比的平均变化克唑替尼组化疗组*改善总体生活质量躯体功能社交功能角色功能认知功能情感功能患者报告症状 （QLQ-C30）Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014;371:21677715100101520与基线相比的平均变化克唑替尼组化疗组*症状减轻疲乏恶心呕吐疼痛呼吸困难失眠食欲丧失*P0.001; P0.05 55便秘腹泻*患者报告结果：

21、特殊症状 （QLQ-LC13）Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014;371:216777105051020与基线评分相比的平均变化克唑替尼组化疗组*P0.001; P0.05 症状减轻15*呼吸困难咳嗽咯血口疮吞咽困难外周神经痛脱发胸痛手臂或肩膀疼痛任何部位的疼痛*0.100.05结 论研究结果显示在晚期ALK阳性NSCLC中克唑替尼一线治疗明显优于培美曲塞铂类双药化疗与化疗相比，克唑替尼一线治疗显著延长PFS结果不受铂类类型，功能状态，种族及有无脑转移的影响克唑替尼治疗：显著提高客观缓解率显著改善患者报告的躯体功能，肺癌主要症状（咳嗽，呼吸困难，胸痛和疲乏

22、）及总体生活质量克唑替尼治疗的安全性与之前在晚期ALK阳性NSCLC的研究1相一致克唑替尼一线治疗使ALK阳性患者获益最大Shaw AT, et al. N Engl J Med 2013;368:23852394 Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014;371:216777克唑替尼和常规化疗对未接受过系统治疗的非鳞状细胞性ALK阳性晚期NSCLC患者报告的一般健康状况影响的比较研究2015 ASCOabstract 8101Impact of crizotinib on patient-reported general health status compa

23、red with chemotherapy in patients with no prior systemic treatment for advanced non-squamous ALK-positive non-small cell lung cancer (NSCLC).Poster Board Number:Board #426研究方法在III期PROFILE 1014研究中，在基线状态、每个周期的第1天和治疗结束时，采用标准化健康状况量表EQ-5D对患者报告状况进行评估。EQ-5D指标量表：该量表包括一个由走动能力、自理能力、日常活动、疼痛/不适和焦虑/抑郁共5个维度，并分别进行

24、3级评分（无问题、有些问题或有严重问题）的描述体系。健康状况分值采用标准算法计算的指标（范围为0（死亡）至1（完全健康）。VAS量表：视觉模拟量表（visual analog scale，VAS）对健康状况进行评定，范围从“0”（最差）至“100”（最好）。具体做法是：在纸上面划一条10 cm的横线，横线的一端为0；另一端为10；中间部分表示不同程度。让病人根据自我感觉在横线上划一记号，表示严重的程度。为了对各种治疗方法和基线对照间的总VAS和指标分值进行比较，还进行了重复评定混合效应分析。基线患者报告健康状况的比例克唑替尼组和常规化疗组患者在基线状态时报告存在问题的比例分别为走动能力（27和

25、34）、自我照顾（13和13）、日常活动（44和46）、疼痛/不适（56和68）和焦虑/抑郁（41和39）。VAS和EQ-5D指标分值的均值基线状态：VAS和EQ-5D指标分值的均值（标准差）与克唑替尼组和常规化疗组相当，两者的VAS分别为70.78（19.65）和66.64（21.89）。EQ-5D指标分值分别为0.72（0.30）和0.71（0.26）。治疗状态：与常规化疗组相比，克唑替尼组治疗后的VAS总平均分值明显增高且具有统计学意义（p0.05），EQ-5D指标总平均分值亦明显增高（p0.001）。研究结论与常规化疗相比，采用克唑替尼对非鳞状细胞性ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者进行治