朱登纳生酮饮食治疗儿童难治性癫痫课

1、朱登纳生酮饮食治疗儿童难治性癫痫课神奇的食物疗法 生酮饮食什么是生酮饮食(ketogenic diet,KD) ？是一种将身体的主要代谢能源从利用葡萄糖转化为利用脂肪的饮食，在医学上用来控制癫痫；是一种高比例脂肪、适量蛋白质、低碳水化合物的饮食组合。蛋白质足够生长发育。通常以4：1开始，即脂肪/（蛋白质碳水化合物）4：1；是一种治疗儿童难治性癫痫的有效治疗方法。具有副作用较少、不会影响患者的心智发育、费用低、疗效好等优点。什么是难治性癫痫？国际抗癫痫联盟：通过2种正规的抗癫痫方案规范治疗后，发作仍然得不到控制的，即为难治性癫痫；目前有2030的癫痫患者属于难治性。2种正规药物治疗后发作仍得不到

2、控制的，选用第3种药控制发作的可能性不到5；反复的癫痫发作对大脑损伤非常严重，从而影响患儿的智力、语言、运动。 难治性癫痫现状尽管有很多新的药物问世，但癫痫治疗的现状与过去二十多年以前相比并无大的改善，相同比率的患者过去对药物不起反应，现在对药物也同样不起反应。47%36%4%13%第一种单药控制第二种单药控制第三种单药或多药联合应用控制药物抵抗性癫痫Kwan P, Brodie MJ. N Engl J Med. 2000;342:314-319.未接受过治疗的癫痫病人 (n=470)怎么办?脑瘫合并癫痫脑瘫合并癫痫的比率报道不一，最少为12%，最多为90%，大多数为25%-45%；本中心研

3、究发现1198例脑瘫患儿中合并癫痫的比率为19.28%。 中国当代儿科杂志, 2010, 12(12): 22-24.脑瘫合并癫痫发病年龄早：超过50%患儿首次发作在1岁以内；多为继发性癫痫，常难控制，部分需2种或2种以上药物治疗，剂量较大，疗程偏长；易转为难治性癫痫及癫痫持续状态；发作类型多，往往为癫痫综合征，且常伴精神发育迟滞。脑瘫合并癫痫的发作类型多数报道以全面性发作为主，其次是肌阵挛发作，癫痫持续状态发生率高。也有报道复杂部分性发作和部分继发全面性发作是最常见的癫痫发作类型；婴儿痉挛、Lennox-Gastaut综合征（LGS）是常见的癫痫综合征类型。脑瘫合并的癫痫多种发作类型有失张力

4、并部分性发作，强直并肌阵挛发作，失张力并不典型的失神发作，强直并不典型的失神发作，复杂部分、强直并肌阵挛发作。Knezevi-Pogancev M. Cerebral palsy and epilepsy . Med Pregl. 2010 Jul-Aug;63(7-8):527-30.脑瘫合并癫痫发作类型作者癫痫发作类型Nathanel等65例全面性强直阵挛发作33.8%部分发作29.2%Rahman等60例全面性强直阵挛发作最多见66%其次是肌阵挛发作29%Senbil等74例全面性强直阵挛发作最多见45.2%其次是肌阵挛发作16.2%和部分性发作15.8%Aneja等85例全面性强直阵挛

5、发作32.9%部分发作24.7%Carlsson等55例全面性发作23.6%部分性发作及部分继发全面性发作43.6%J Eur Pae Neurol, 2010. 1; J Mymensingh Med, 2004脑瘫合并癫痫发作类型 本中心研究：215例脑瘫合并癫痫患儿中，临床表现为全面性发作103例（47.9%）， 部分性发作67例（31.2%）， 多种发作类型35例（16.3%）， 癫痫持续状态10例（4.7%）； 实用儿科临床杂志,2007,22(8): 613-614.脑瘫合并癫痫的治疗迅速而有效地控制癫痫发作对脑瘫的恢复有促进作用。治疗较单纯癫痫更难，大多需多药联用，发作控制率在3

6、7% -65.2%；有报道脑瘫合并癫痫患儿中，26%至少需要6个月的多药联用；需多药联用的以痉挛性四肢瘫和痉挛性偏瘫占最多（35%和28%)，而痉挛性单瘫较少（11%）。脑瘫合并癫痫的预后完全控制率为65.2%， 75.3%病人在3年以上时间无发作可以撤药，24.7%仍需服用抗癫痫药物；脑瘫合并癫痫患儿病死率明显高于单纯癫痫患儿，其影响因素很多，包括脑瘫类型、智力水平、发作形式是否单一以及是否单药治疗等；脑瘫合并癫痫的10年病死率为10%，均合并严重的智力障碍；痉挛性四肢瘫10年病死率为80%。Dimitrios I,et al.Characteristics and Prognosis of

7、 Epilepsy in Children With Cerebral Palsy.J Child Neurol ,1999 14: 289 13Add Your TextAdd Your Text影响预后的因素A脑电图改变dd Your Text药物控制的时间部分性或全身性发作癫痫发作的频率生酮饮食疗法的起源与发展 生酮饮食是从观察饥饿能减少癫痫发作而开始的。很早以前，Hippocrates用饥饿疗法来治疗癫痫，Bible提到饥饿疗法作为癫痫治疗的一种方法。 20世纪20年代，美国医生Hugh Conklin采用禁食而不禁水的办法治疗癫痫患儿，取得了很高的治疗成功率，较多患者很长时间无癫痫发

8、作。 1921年，美国Mayo Clinic的Wilder 医生首先提出一种生酮饮食（高脂肪、低碳水化合物饮食）可模拟饥饿的代谢效果，首次应用于癫痫治疗已被证明是一种有效的疗法。 1924年美国Peterman医生报道，应用该生酮饮食最初治疗的17例病人中有10例癫痫发作完全控制，其中9例仅用生酮饮食；1938年由于苯妥因的问世而减少应用；近二十年来，尽管各种新型抗癫痫药的不断问世，人们发现这些药物并不能治愈所有的癫痫，难治性癫痫的比例始终在30左右，于是生酮饮食作为一种有效的疗法又得到了人们的重视； 1990s由于Charlie的治疗和基金会的创立得到大力发展；1998年，Johns Hop

9、kins Hospital(JHH)报道了150例难治性癫痫患儿，采用生酮饮食治疗3、6、12月，以及3到6年随访情况：一半患儿发作减少超过50%，约1/3发作减少90%。约10%达到无癫痫发作且不再使用药物的效果；自1920年以来，对不同年龄组、不同癫痫频率、不同国家报道的生酮饮食疗效结果基本一致。目前国际上普遍认为生酮饮食对50-80的难治性癫痫儿童对有效，30的儿童可减少90的发作，10-20%的患者可完全控制发作；许多患者能减少抗癫痫药的应用，减少药物副作用，并能改善认知和行为障碍。通常接受饮食治疗的年龄是1-10岁，但不排除其他年龄患者试用。目前在世界范围的应用Worldwide U

10、se of the Ketogenic Die. Kossoff, Epilepsia, 2005目前，生酮疗法在世界范围内已得到较广泛的开展，已有45个国家约80个中心可提供生酮饮食治疗。非多种治疗无效后的最后选择：当癫痫患者对两或三种抗癫痫药无反应的时候，生酮饮食就可以考虑使用了。对某些特殊癫痫发作的患者如肌阵挛、失张力发作癫痫，可以作为首选疗法。在很多药物治疗无效后，它确实还有效。有研究发现：即使在6种抗癫痫药物治疗无效的情况下，30的患者在治疗1年后仍能减少90的发作。 良好耐受；生酮饮食是一个高脂饮食，有些医生认为可能会引起高脂血症、心脏病和中风。实际上目前还没有发现增加心脏病和中风

11、发病风险的证据。 类型和原则经典KD （LCT，MCT）比例4:1（3:1）改良Atkins（MAD)比例1:1（2:1）日常生活比例0.2:1（0.3:1）90%8%2%2%64%30%6%49%16%35%低糖指数(LGIT)比例0.6:160%30%10%KDLGITMADMCT生酮饮食的原理机制 在进食过程中，葡萄糖通过促进葡萄糖转运载体（facilitated glucose transporter，GLUT1）进入脑部。在禁食过程中，脂肪酸为肌肉和其他组织提供能量，但它不能进入脑部。由脂肪酸产生的酮体和肝脏中的生酮氨基酸（ketogenic amino acids，ketogene

12、sis）通过转运载体（MCT1 transporter）进入大脑为其提供另一种能量。“酮体”包含了3种成分：乙酰乙酸, -羟丁酸, 丙酮。新生儿、幼童较成人更易产生和利用脑部酮体3-4倍。 生酮饮食是一个高脂、低碳水化合物和适当蛋白质的饮食，它模拟了人体饥饿的状态。脂肪代谢产生的酮体作为另一种身体能量的供给源可以产生对脑部的抗惊厥作用。其具体的抗惊厥机制还不清楚。一般认为可能有以下几方面： 改变脑的能量代谢方式。 改变细胞特性，降低兴奋性和缓冲癫痫样放电。 改变神经递质、突触传递的功能。 改变脑的细胞外环境, 降低兴奋性和同步性。 目前有以下假说：KD治疗过程中机体产生大量酮体（丙酮、乙酰乙酸

13、和-羟丁酸），可对钾离子和钠离子通道产生影响，从而发挥抗癫痫作用；KD使多不饱和脂肪酸合成增加，后者可抑制神经元电压门控钠离子通道，发挥抗癫痫作用；KD对脑内神经递质的影响。有研究显示，KD治疗的难治性癫痫患儿脑脊液中抑制性神经递质-氨基丁酸（GABA）水平较治疗前明显升高，疗效良好组患儿脑脊液中GABA含量高于疗效欠佳组；生酮饮食过程中，中间代谢产物的抗惊厥作用；乙酰乙酸可对抗兴奋性神经递质谷氨酸的作用。张月华, 中国实用儿科杂志2011,26(7):494-496什么时候考虑KD？2-3种药物失败又无手术适应症首选治疗： 葡萄糖载体蛋白缺乏症（GLUT-1） 丙酮酸脱氢酶（PDH）缺陷症

14、KD治疗有效的癫痫综合症WSMAE (oguni 2002,caraballo 2006,kilaru 2007)SME (Caraballo RH, Epilepsia ,2005,Fejerman 2005)Lennox-Gastaut (Freeman 1999)Tuberose Sclerosis (Kossoff 2005, coppola 2006)Early Onset Absence EpilepsyRett syndrome (Has 1986)Landau-Kleffner亚急性硬化性全脑炎生酮饮食禁忌症：禁忌症：脂肪酸氧化（-氧化）障碍，酮体生成/分解缺陷，丙酮酸羧化酶缺

15、乏症，严重肝脏疾病，某些线粒体病，卡尼丁缺乏等相对禁忌症：重度营养不良、没有办法维持足够营养者可以通过外科手术治疗者患者或家属缺乏耐心、不配合治疗的KD的疗效22个3-4级研究：系统回顾和Meta分析(3-6-12月) （summarised in J H Cross Epilepsia 49, 2008） -无发作：3-35% -减少90%：19-56% -减少50%：15-100%一个随机双盲对照研究（E.G Neal,J H Cross,the lancet Neurology,2008) -KDcontrol -MCT=LCT -Generalized=focal WS(婴儿痉挛症)快

16、速改善临床症状1岁，90%发作 Overby PJ&Kossoff EH, Curr Treat Options Neurol 2006; Kossoff EH pediatrics 2002 & Epilepsia,2008)SME （Dravet syndrome）2年后，75%的患者能减少75%的发作Dravet syndrome: Ketogenic dietDuration on the diet: sixteen of the original 24 children stayed on the dietSix patients remained on the diet for 2

17、 yearsFive patients remained on the diet for 3 yearsFive patients for 4 yearsEfficacy of the diet: two years after initiating the diet,16(66.5%) of the initial patients remained on the diet.Two (12.5%) patients were seizure freeTen (62.5%) patients had a 75-99% decrease in seizuresThe remaining four

18、 (25%) patients had a 50-74% decrease in seizuresTwo years after starting the diet,12(75%) children had achieved a75% decrease in their seizures.MAE(Doose syndrome)肯定有效的方法，可以更早期考虑Treatment MAE: Ketogenic Diet 81 pt MAE KD most effective treatmentACTH,ETX Oguni et al,Neuropeds 200211 pt MAE KD 6 pt50

19、%,4 pt 75-100% sz red Fejermen et al,Adv Neur 200530 pt MAE 11 KD, 6 on KD 18 mo,2 sz free 4 50%, red sz Caraballo et al Enilepsy Disord 2006 早发性儿童失神与GLUT-1缺陷10%的儿童早发失神是由于GLUT-1缺陷GLUT-1缺陷可能比以前认为的更多KD 是GLUT-1缺陷唯一有效的疗法Early onset absence epilepsy due to GLUT1 deficiency(4/34,10%)Onset: 2 at 3yrs, 2 at

20、 13-14 mths2 normal intellect, 2 mild intellectual disability2 seizure free on VPALTG2 ongoing absences3 GTCS-12 mths,7yrs,8yrs1 myoclonic seizures at 14 mthsMutations: 3 missense, 1 insertionInheritance: 2 de novo, 2 inherited结节性硬化66%患者减少90%的发作Ketogenic diet: TSC experience12 patients:7 MGH, 5JHH A

21、ges 8-18yr,mean duration of KD 2 years (range 2m-5yr) 11/12 experienced50 reduction in seizure frequency at 6mo 8/12 had a 90% response Kossoff et al,Epilepsia 20053 patients treated with KGD-2/3 seizure free Age 3.5 years 2/3 seizure free within 2 mo of diet initiation, other with significant decre

22、ase in seizure frequency Coppola,et al, Eur J Paed Neurol 2005FIRES发热诱发的学龄期严重难治性癫痫性脑病7/9:平均在2天内终止了发作FIRESFIRES: fever induced refractory epileptic encephalopathy in school age children Devastating epileptic encephatopathy in school age children(DESC)Ketogenic diet stopped seizured in 7 of 9 patients

23、 Mean=2daysOne stopped the diet and died after status recurredEpilepsy affected the other 6 patients long-term Nabbout et al, Epilepsia 2010 Aug 31KD:癫痫持续状态多个报道有效Ketogenic diet in status epilepticusIn FIRES (fever induced refractory epileptic encephalopathy)1 9 pts on 4:1 diet by gastric tubeLength

24、of status pre KD:4-55 daysSeizures stopped in 7 pts within 4-6 d of starting dietReports of success 2 adults used at 101 and 20th days of status22 children non-convulsive3Worsened focal epilepsy4 1, Nabbout et al. Epilepsia 2010,Aug,31 2, wusthoff,et.al Epilepsia 2010:51:1083-1085 3, Kumada.et.al.J.

25、Child Neurol 2010:25:485-4 4,Villeneuve.et.al DMCN 2009:51:276生酮饮食治疗难治性癫痫的有效率系列1：疗效显著人数（发作减少50%）；系列2：疗效不显著人数；系列3：失访人数。Journal of Child Neurology.2006,21(3),193-198生酮饮食的起效时间时 间人数比例生酮饮食的评估依据要求患者坚持使用3个月的生酮饮食使用生酮饮食有效控制发作的患者中有接近90%能继续坚持这种饮食对于有效的患者尽量要求坚持二年住院前的检测常规检查：见附表特殊检查：遗传代谢病的筛查注意存在的肾结石、家族性血脂异常、严重肝脏疾病

26、、慢性代谢性酸中毒和进食困难等情况。辅助检查1.肾脏超声和肾病诊断（肾结石家族史）5.心电图（心脏病家族史）与其他抗癫痫药物合用的问题应避免长期与碳酸酐酶抑制剂（如乙酰唑胺、唑尼沙胺、托吡酯）合用适量减少苯巴比妥丙戊酸可能加重肝功能损害的风险，妨碍酮体的产生住院期间的工作步骤第1日 患者禁食（必要时可服用鸡蛋和纯牛奶） 禁食可维持12-24小时，也可省略此步骤，直接开始生酮饮食。但禁食本身通常会引起戏剧性的发作改善，低血糖、呕吐和嗜睡可能在此阶段发生，但多为短暂性 确定患者全天热量摄入和蛋白质摄入第2日 予热卡总量的1/3作为饮食来源. 以健酮营养粉作为住院期间的主食 监测血糖（q6h-q8h

27、）；血酮/尿酮；必要时查血气分析 营养师对患者进行相关培训第3日 予热卡总量的2/3作为饮食来源 监测血糖（q6h-q8h）；血酮/尿酮；必要时查血气分析第4日 予以卡总量的全量为饮食来源 监测血糖（q6h-q8h）；血酮/尿酮；必要时查血气分析第5日第14日 视情况可予出院，出院前检查基础血糖，血尿常规，肝肾功能、电解质、血脂、白蛋白 医生需要再对患者进行教育，督促患者多与营养师主动交流。维持治疗和随诊2.主要是实验室评估（全血细胞计数、电解质（血清碳酸氢盐、钙、锌、镁、钾、钠和磷酸盐）、肝肾功能（ALT、AST、蛋白、尿酸、肌酐）、空腹血脂（甘油三酯、胆固醇）、尿常规、尿钙和肌酐、抗惊厥药

28、物浓度、尿有机酸、血清氨基酸3.随访时间：第一年，至少3个月复查一次，并听取相关建议，营养缺乏的高危患儿，需经常门诊复诊。开展生酮饮食所需物品电子秤：精确到克；生酮饮食专用软件及菜谱；尿酮试纸；血酮仪及其试纸；尿隐血试纸；生酮饮食成品：生酮营养粉；其他生酮饮食专用成品：专用蛋白粉，钙磷饮品，多维矿饮品，左旋肉碱，专用调和油等。生酮饮食一日三餐如何安排？早餐：生酮奶一杯（生酮营养粉）配生酮小蛋糕配鸡蛋（煮，煎，蒸）配少量蔬菜中晚餐：生酮奶生酮小蛋糕各式生酮配餐 NO 生酮配餐的计算很复杂？ 生酮配餐举例香菇蒸鳕鱼原料：鳕鱼，香菇（水发），姜少量调料：蒸鱼豉油1小匙橄榄油做法：1、把鳕鱼洗净，沥干

29、水分；香菇洗净，去蒂，切成薄片。2、取一个小碗，加入一匙蒸鱼豉油，少许姜末以及橄榄油搅拌均匀，做成味汁。3、把鳕鱼放入盘中，把切好的香菇片摆在鳕鱼上，均匀的浇上调制好的味汁，放入蒸锅大火蒸约6分钟可以了。 4、最后淋上健酮生酮调和油即可小贴士：在超市买到的鳕鱼一般都是冰冻的，在挑选的时候要选冰较薄，鳕鱼较厚的，鳞片分明。盐可不放，蒸鱼豉油本身就是咸的。KD早期副作用：住院 自行缓解困倦、嗜睡-低血糖、药物过分酮症 -恶心、呕吐、代谢性酸中毒、嗜睡、过度呼吸 -如果发生，10ml 含糖液，可重复脱水 -酮症引起困倦和降低饥渴感低血糖：（低于2-2.5) -如果发生，10ml 含糖液，可重复便秘:

30、纤维素或缓泻剂肝酶升高一过性甘油三酯和胆固醇升高KD长期副作用：监测 避免便秘肾结石 (3-7%) -尿隐血试纸监测，口服枸橼酸钾预防（Sampath A,Kossoff EH.Journal of child neurology 2007)生长缓慢 -小婴儿可能明显，但无证据与身高和健康相关，体重能正常增长（Vining DNCN 2002;44:796-802)骨折风险轻度升高(Groesbeck DK, KossoffEH.Dev Med and child neurol.2006) -补充钙和维生素 -骨密度扫描轻度甘油三酯和胆固醇升高 -最近的长程随访研究显示无显著影响(Groesb

31、eck DK, Kossoff EH.Dev Med and child neurol.2006)生酮饮食的停止生酮饮食的停止一般分为两种情况一是因无效或无法坚持而中止，二是患者的癫痫发作得到控制而逐渐恢复到正常饮食。如果有效，可坚持生酮饮食23年，然后视乎患者和家长是否愿意继续坚持。对于Glu-1、PDH缺乏症和结节性硬化的患者应延长治疗时间。应在营养师的协助下每2-3个月降低一次生酮饮食的比例，如将4:1降到3:1,3:1降到2:1，直到酮症消失。不建议家长自行中止生酮饮食。生酮饮食全套解决方案家属出院后工作细则每日：癫痫发作日记（发作次数，程度，类型）；测 量尿 酮，不良反应记录每周：测

32、量身高、体重、尿隐血每月：复诊、测量血酮每季：血脂，尿酸，肝、肾功能，血常规，尿常规，钙、磷等电解质，微量元素，胆囊、泌尿系超声，左手含腕关节X片正侧位片等必要时可调整监测项目。卡尼丁卡尼丁（左旋肉碱）主要存在于骨骼肌和心肌75%来源于食物（肉、鱼），25%在体内肝、肾和脑中由赖氨酸和蛋氨酸合成。在脂肪酸转运、解毒、调节线粒体功能和稳定细胞膜方面有重要意义。缺乏：肌张力低，进行性肌无力，昏睡，昏迷，惊厥，没有酮症的低血糖，脂肪肝，高血氨，急性心功能不全，循环衰竭。卡尼丁补充50100mg/kg/d (Devivo,1998;Berry-Kravis,2001)缓慢加量在酮体下降的时候可否用于“

33、升高酮体”？SupplementationDeVivo et al ,1998-if biochemically deficient-100mg/kg daily in 3-4 doses,max 2g dailyBerry-Kravis et al,2001-50mg/kg if deficientRisk of adverse affects if doses started too quickly without gradual build upUse of carnitine in dietary fine-tuningCan we use it as a fine-tuning to

34、ol even if levels normal, especially if ketones drop?Always discuss with medical teamStart slowly and build up dose graduallyMonitor free carnitine and ketone levelsOnly make one dietary change at onceMAD尤其适合青少年和成人 -不需住院 -10g/d碳水化合物开始 -没有热量、脂肪和蛋白质等限制 -不需称量，鼓励高脂饮食 -酮症和肾结石更少MAD疗效129儿童和成人: -44%减少50%发作

35、-28%减少90%发作 -起效快，（类似KD，2周） Koffoff Neurology 2003; Koffoff Epilepsia 2006;Kang Epilepsia 2007; Koffoff Epilepsy Behav 2007;Ito Brain Dev 2007; Koffoff Epilepsia 2008; Carrette Clin Neuro Neurosurg 2008;Weber Seizure 2008; porta Seizure 2009低糖指数饮食（Low Glycemic Index Treatment, LGIT)更能“解放”的饮食允许更多碳水化合物的摄入，选择升糖指数50% : 42%(1M);50%(3M),54%(6M),66%(12M). 不同种类生酮饮食的转换但在1-3个