药物代谢动力学和体内过程

1、药物代谢动力学和体内过程 药物代谢动力学 药动学研究药物的吸收(absorption)、分布(distribution)、转化(biotransformation)、排泄(excretion)等体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律ADME系统第一节 药物跨膜转运载体转运主动转运简单扩散跨膜扩散滤过水溶性扩散被动转运一、跨膜扩散（被动转运）呈梯度转运 高 低不耗能浓度相等时，扩散停止无竞争抑制影响被动转运的因素脂溶性 大 易通过分子量 小 易通过解离度 极性高、解离度大、脂溶性小不 易通过细胞膜（可改变）离子障 ion trapping弱酸性药物弱碱性药物HA=H+A-Ka=H+A-HApKa

2、=pH-logA-HA10pH-pKa=A-HApH=pKaHA=A-BH+=H+BKa=H+BBH+pKa=pH-logBBH+10pKa-pH=BH+BpH=pKaBH+=B离子型非离子型 当pKa与pH的差值以数学值增减时，离子型与非离子型浓度的比值以指数值相应变化 苯巴比妥 碱化尿液二、载体转运需要载体具有饱和限速具有竞争抑制 使药物集中在某一器官或组织逆梯度差转运，需耗能 主动转运顺梯度差转运，不需耗能 易化扩散第二节药物的体内过程吸 收(absorption)分布(distribution)、转化(biotransformation)、排泄(excretion) 一、吸 收(abs

3、orption)指药物从给药部位进入体循环的过程 iv不存在吸收相吸收快 显效快吸收多 作用强给药途径1胃肠道给药口服(per os, po) 首关消除 生物利用度(F)2胃肠道外给药1) 注射给药静脉注射(intravenous, iv) 起效迅速肌肉注射(intramuscular, im) 可应用较大剂量皮下注射(subcutaneous, sc) 少2)吸入给药 肺泡3)经皮给药 首关消除 第一关卡效应(first pass elimination)有些口服药物通过胃肠壁和肝脏时可被酶代谢、失活，使进入体循环的药量减少影响吸收的因素1. 理化性质 脂溶性、分子量 2. 给药途径 口服

4、方便但有明显的首过消除舌下、直肠吸入 起效迅速 吸入 舌下、直肠 im sc po 经皮3. 其他 药物方面 剂型 机体方面 po与胃排空速度、蠕动快慢有关 注射时与注射部位血管多少有关生物利用度(F)血管外给药经吸收并经首关消除后进入体循环的相对量和速率 口服等量药物后的AUC 绝对生物利用度 = 100% 静注等量药物后的AUC 受试药物AUC 相对生物利用度 = 100% 标准药物AUCimportant二、分 布 (distribution) 血浆蛋白结合率 药物与血浆蛋白结合的程度，即血中 与蛋白结合的药物占总药量的百分数important药物与血浆蛋白结合的特点可逆性：结合后药理活

5、性暂时消失，结合物分子变大不能通过毛细管壁暂时“储存”于血液中结合特异性低：血浆蛋白结合点有限，两个药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换 能与内源性代谢物竞争结合而发生置换具饱和性药物分布的特点药物消除的方式之一，大多为被动转运药物的分布不均匀、不同步 强心苷如果主动转运，则药物集中在某一特定器官 氯喹、碘决定药物在体内分布的因素1.血浆蛋白结合率 2.药物本身的理化性质：脂溶性、分子量 3. 组织血流量和药物与组织的亲和力：心、脑、肾 pH值和药物的解离度cellpH7.0细胞间液pH7.4cell南京医科大学药理教研室 汪红仪 血脑屏障(blood-brain barrier) 脂溶性高的

6、药物 胎盘屏障(placenta barrier) 血眼屏障(blood-eye barrier)三、生物转化 biotransformation 药物代谢 metabolism药物在体内发生的化学结构上的变化转化的结果：药理活性下降或消失，转化为极性高的水溶性代谢物而利于排出体外，是药物从机体消除的方式之一前体激活 无活性的前体物质转化为有活性的物质 如 左旋多巴 多巴胺代谢激活 母体和转化物均有活性转化不是解毒生物转化的方式I相反应：氧化、还原、水解 - 使多数药物灭活II相反应：结合 - 形成水溶性代谢物生物转化的主要酶系统1.专一性酶MAOAchE肝药酶：存在于肝细胞内质网中，促使药物

7、生物转化的主要酶系统，主要是细胞色素P450酶系统 important肝药酶的特点3.酶活性有限 单位时间内代谢底物量少某些药物加强细胞色素P450酶系统 酶诱导剂：苯巴比妥 某些药物抑制细胞色素P450酶系统 酶抑制剂：西咪替丁、乙醇等四、排 泄(excretion) 药物及其代谢产物从排泄器官排出的过程是药物作用彻底清除的过程，大多以被动转运方式排泄排泄途径1. 肾脏 最主要的排泄器官1).肾小管直接排泄2).近曲小管主动分泌 排泄途径某些药物以原形或活性代谢产物排泄，在泌尿系统浓度较高，可治疗泌尿系统感染如链霉素肾功能低下时排泄变慢，易引起蓄积中毒，要改变给药时间间隔或剂量2.胆汁排泄

8、可治疗胆道感染，如红霉素、利福平肝肠循环(hepato-enteral circulation) 肝肠循环(hepato-enteral circulation)有些药物在肝细胞内与葡萄糖醛酸等结合后分泌入胆汁中，并随胆汁排入小肠后被水解，部分药物可被再吸收，称为肝肠循环乳腺：乳汁偏酸性 唾液腺、汗腺 ：利福平肺脏：挥发性药物，如乙醇 第三节 药物代谢动力学一、药物消除动力学二、时量关系与时量曲线三、药动学基本参数四、房室模型一、时量关系与时量曲线体内药量随时间变化的过程，即时量关系这种变化以浓度（或对数浓度）为纵坐标，以时间为横坐标作图，即为时量曲线 important吸收分布相、消除相峰值

9、浓度达峰时间MEC、MTCAUC吸收分布过程高峰起效代谢排泄过程中毒浓度 典型时量曲线图 生物利用度(F)血管外给药经首关消除后吸收进入体循环的相对量和速率 A (进入体循环的量) F = 100% D（口服剂量）南京医科大学药理教研室 汪红仪 口服等量药物后的AUC 绝对生物利用度 = 100% 静注等量药物后的AUC 受试药物AUC 相对生物利用度 = 100% 标准药物AUC药物吸收入血的相对量：常用AUC衡量 药物的吸收速度：可用Cmax和Tpeak衡量某药剂量相等的三种制剂的生物利用度比较 南京医科大学药理教研室 汪红仪药物消除动力学药物消除过程中血药浓度的衰减规律南京医科大学药理教

10、研室 汪红仪一级动力学消除（first-order kinetics)dCdt= -KCC：原始浓度一级消除动力学南京医科大学药理教研室 汪红仪一级消除动力学（线性动力学)药物消除速率与血药浓度成正比，体内药物按恒比消除一级消除动力学的特点 important单位时间内消除的药量与血药浓度成正比；消除的药量不恒定t1/2恒定；为等比消除，消除速率不变 t1/2=0.693K南京医科大学药理教研室 汪红仪纵坐标取对数时，时量关系曲线消除相呈直线大多数药物属此类消除一级消除动力学消除体内转运的能力非常大，大于药物浓度，按照一级消除动力学消除的药物，用量增至中毒也不会超过其消除能力。南京医科大学药理

11、教研室 汪红仪零级消除动力学(zero-order kinetics)dCdt=- k南京医科大学药理教研室 汪红仪零级消除动力学 (zero-order kinetics)药物消除速率与血药浓度无关，血药浓度按恒速（恒量）消除零级消除动力学特点单位时间内消除的药量恒定、不变，与血药浓度无关，为定量转运；以最大消除量消除南京医科大学药理教研室 汪红仪t1/2不恒定，随给药量而改变消除曲线是直线，纵坐标取对数时变为曲线零级消除动力学消除体内转运的能力有限，药物浓度超过了消除能力，属主动转运，需能量和载体，少数药物属此类t1/2=0.5CK二、药动学基本参数消除速率常数（Ke）表观分布容积（Vd）

12、清除率（CL）半衰期（t1/2）（ke、K） dC dtK值为转运速率常数（零级动力学消除时，K=Vmax） -KeCn-1t1/2t1/2=2.表观分布容积（Vd） （apparent volume of distribution）药物吸收在分布达到平衡或稳态时，体内药物总量（A）按血药浓度（C）推算，理论上应占有的体液容积 Vd值与药物本身性质，如pKa的值及血浆蛋白结合率、组织亲和力等有关 A(体内药物总量) C0(血药浓度)Vd =表观分布容积（Vd）意义进行血药浓度与药量的换算可推测药物在体内的分布情况, Vd值越大，药物进入组织越多 如一体重70kg的人，总体液约为42L 5L 血

13、浆中 10-20L细胞外液 40L全身体液 100l某一器官或组织间接反映药物与血浆蛋白的结合情况；3.清除率（CL） 单位时间内将多少容积血浆中的药物清除干净 , 为肝肾消除能力的总和 4.半衰期 half life time消除半衰期（ t1/2） 血药浓度下降一半所需时间，即药物消除一半时所用的时间 t1/2与浓度无关，恒比消除 t1/2=0.693Kt1/2=0.5CK一级消除动力学零级消除动力学南京医科大学药理教研室 汪红仪一级动力学消除与累积量半衰期 体内残留 被消除 反复用药 个数 药量(%) 药量(%) 累积量（%） 1 50 50 50 2 25 75 75 3 12.5 8

14、7.5 87.5 6 1.56 98.44 98.44 t1/2与Ke关系的推导 由 dC = - kCn ，当n=1， dt dC = - keC1 = -keC, 积分得 Ct = C0e-ket dt ke lnCt = lnC0 - ket logCt = logC0 - t C0 t = log 当Ct=1/2 C0时， Ct ke 2.303 2.303 t1/2 =log2 = 0.301 = ke ke ke 多次给药的时量关系1) 凡以恒定间隔t 1/2给相同剂量的药物，需经5 t 1/2个达Css At=A0（1- e-ket） At =A01- (1/2)n n=5At9

15、7%A0南京医科大学药理教研室 汪红仪Ass=Dm + Asse-ket Dm Dl = Ass = 当给药间隔时间为t1/2时 1-e-ket Dm Dm Dl = = = 2Dm 1-e-0.693 每隔一个t1/2 给药，采用首剂加倍的Dl可使血药浓度迅速达到Css南京医科大学药理教研室 汪红仪 2)单次给药约经5个t后，体内仅残存3%的剂量。 At = A0e-ket, ke = , t = n t1/2 At=A0e-0.693 n = A0(1/2)n t南京医科大学药理教研室 汪红仪连续恒速给药，仍需经5个t 1/2达CssAt=A0（1- e-ket）病情危急，则用负荷剂量RA=RE=CssCL=CssVdKe , Ass= Css Vd RA RA RA .1/2 Css = = = Vd.ke Vd.1/2 Vd RA RA Dl = Ass= CssVd = = = 1.44 t1/2 RA Ke 1/2在静脉滴注开始时，将第一个t1/2内静滴量的1.44倍的剂量静脉推注，然后开始恒速静滴，可即刻达到Csss. 连续恒速给药时的时量曲线约经5个半衰期血药浓度达到稳态。给药间隔越短，血药浓度波动越小。给药剂量越大，血药浓度越高 A.静脉