抗血小板治疗药物的作用机理和实际临床应用

1、抗血小板治疗药物的作用机理和实际临床应用目录1.概述2.血小板与血栓形成3.抗血小板聚集药物4 ACS非血运重建患者的抗血小板治疗概述动脉粥样硬化血栓形成是目前世界上导致死亡的主要原因动脉粥样硬化血栓形成*是目前世界上导致死亡主要原因16051015202530动脉粥样硬化血栓形成*感染和寄生虫性疾病癌症创伤肺疾病AIDS死亡率(%)*缺血性心脏病、脑血管病、感染性心脏病和高血压性心脏病; WHO各成员国通过的世界性的定义 (非洲、美洲、中东、欧洲、东南亚和西太平洋)动脉粥样硬化血栓形成明显缩短寿命Analysis of data from the Framingham Heart Study

2、AMI = 急性心肌梗死健康任何冠脉疾病史急性心梗病史卒中史1. Peeters et al. Eur Heart J 2002; 23: 45846602468101214161820Years-9.2 岁-7.4 岁-12 岁60岁时平均预期寿命 常见的血栓栓塞性疾病 心肌梗死（ MI）缺血性脑梗塞（ CI）外周血管病（ PAD）静脉血栓栓塞（ VTE）动脉粥样硬化血栓形成的临床表现 Drouet L. Cerebrovasc Dis 2002;13(suppl 1):16短暂性脑缺血缺血性脑卒中ACS：UA、MI外周动脉疾病： 间歇性跛行 静息痛 坏疽 坏死ACS中血栓形成是全身动脉粥样

3、硬化血栓形成在心血管系统的体现。动脉粥样硬化和血栓形成是一个进行性过程正常无临床特征 心绞痛 TIA 间歇性跛行年龄增长脂纹纤维斑块粥样硬化斑块斑块破裂/裂纹和血栓形成心肌梗死中风严重下肢缺血心血管死亡动脉粥样硬化血栓形成：ACS,卒中和PAD的病理基础不稳定心绞痛无Q波心梗Q波心梗卒中PAD共同病理生理机制：动脉粥样硬化血栓形成动脉粥样硬化血栓形成事件(心梗, 卒中, 心血管死亡)斑块破裂血小板激活、粘附、聚集血栓形成未阻塞的管腔血栓团块动脉粥样硬化血栓形成事件的重要临床表现通常由冠脉内部分阻塞的血小板血栓形成引起引起斑块破裂处GP IIb-IIIa介导的纤维蛋白原交联性血小板聚集GP II

4、b/IIIa纤维蛋白原动脉管壁血小板破裂的斑块二.血小板与血栓形成的关系血栓形成的机制血栓 由纤维蛋白网和血细胞组成，因此凝血 过程的激活在血栓形成中有极为重要的作用。FibrinPlateletsRBCs血栓的构成 RBCs, red blood cells.动脉血栓：血流速度快，更依赖血小板的作用，因此治疗以 抗血小板为主静脉血栓：血流速度慢，对血小板作用依赖性低，因此静脉 血栓以抗凝为主。附壁血栓：（心房心室中）血栓较大，比较复杂，未形成血 栓时危险度低，以预防为主，治疗以抗血小板为 主；已形成血栓时危险度高，治疗以抗凝为主要血栓形成的条件血管内膜的损伤血流状态的改变血液性质的改变正常内

5、皮细胞有强烈抑血栓作用 内皮损伤是血栓形成的基础内皮损伤暴露出胶原与组织因子分别激活血小板和凝血系统 胶原 组织因子凝血酶IIa血小板激活凝血酶原IIADPTXA2凝血瀑布纤维蛋白原纤维蛋白血小板聚集凝血酶是凝血过程中的重要介质，可催化纤维蛋白及诱发血小板聚集Pollack CV, et al. The Journal of Emergency Medicine. 2008(34)4: 417-428Platelet ActivationThrombusInjuryPlatelet AggregationThrombin GenerationThrombin Activity血小板是病理血栓形

6、成的最重要罪犯因子血栓形成过程中血小板的激活及药物干预Adhesion1PlateletsLipidcoreCollagenGP la/lla bindvon WillebrandFactor/GP lb bindActivation2ThrombinADP5 HTTXA2Aggregation3FibrinogenActivatedGP llb/llla黏附激活聚集 ASAUFH/LMWH、华法令、水蛭素氯吡格雷、噻氯吡啶、西洛他唑安步乐克GP 2b/3a受体拮抗剂三、药物分类（一）.抑制血小板花生四烯酸代谢药： 血栓素A2抑制剂：阿司匹林（二）.增高血小板内环核苷酸含量的药： 磷酸二脂酶抑

7、制剂：双密达莫（潘生丁）（三）.特异性抑制ADP活化血小板的药： 噻氯匹啶、氯吡格雷（四）.血小板纤维蛋白原受体（GPb/a）拮抗剂： 单克隆抗体：阿昔单抗 RGD类肽类抑制剂：tirofiban（替罗非班）不同种类抗血小板药的作用机理抑制作用 促进作用PGI2 （ 潘生丁）促进腺苷酸环化酶ATPcAMP5AMPPDE西洛他唑Ca2+CaCa2+Ca贮藏颗粒释放ADP，5羟色胺等膜磷脂花生四烯酸PGG2(H2)TXA2二次聚集诱导血小板聚集引起血管收缩血栓素合成酶氯吡格雷阿司匹林环氧化酶纤维蛋白原GPIIb/IIIa受体拮抗剂（一）抑制血小板花生四烯酸代谢药1.环氧酶抑制剂：阿司匹林2合成酶抑

8、制剂：苯酸咪唑2受体拮抗剂：利多格雷1.环氧酶抑制剂阿司匹林（Aspirin，ASA）作用及机制（一）抑制血小板上的环氧酶，阻断TXA2生成使该酶活性中心多肽链529位丝氨酸残基的羟基发生不可逆的乙酰化，使酶失活抗血小板作用：57天大剂量同时抑制血管内皮细胞环氧酶，抑制PGI2（二）抑制细胞间的相互作用1.抑制血小板与白细胞间相互作用2.抑制血小板与完整内皮细胞间的黏附3.通过清除自由基抑制wbc与激活的内皮细胞间的粘附4.抑制血小板与Rbc的相互作用阿司匹林 冠心病抗血小板治疗的基石慢性稳定型心绞痛既往心肌梗死史冠状动脉搭桥术*外周血管疾病冠心病合并糖尿病患者心房颤动瓣膜置换术后ST 段抬高

9、的 ACS非 ST 段抬高的 ACS择期 PCI ASA长期应用*术前无需停用ASA，术后24 h开始长期服用ASA 与氯吡格雷合用ASA在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用：2005中国专家共识 ATC荟萃分析(n=135 000)阿司匹林为冠状动脉疾病患者带来收益00.51.01.52.0不稳定心绞痛冠状动脉血运重建稳定型心绞痛总体危险比（可信区间）阿司匹林 vs. 对照组危险降低46%53%33%37%有利于阿司匹林有利于对照组Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002;324:71-86增加ASA剂量不能进一步减少 CVD事件发生率反

10、而增加出血的危险Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ. 2002;324:71-86.500-1500 mg34 19160-325 mg19 2675-150 mg12 3275 mg 3 13抗血小板更好抗血小板更差阿司匹林剂量 研究数 OR*(%)Odds Ratio0出血发生率 200mg 3.7% 200mg 2.8% 100mg 1.9%Any aspirin65 23 （P.0001）使用阿司匹林：效益-风险比是否合理阿司匹林的净获益？出血仍需关注！阿司匹林治疗获益远远大于风险16项试验55 462名患者，阿司匹林平均273mg/

11、d，平均治疗37个月14心血管病事件发生率（每1000例患者）1210864202总死亡率心血管病死亡心肌梗死致死心肌梗死总脑卒中出血性卒中获益风险12P0.0019.7P0.00113.7P0.0013.6P0.0013.1P=0.02+1.2P0.001二、增加血小板内环核苷酸的药物（一）增加cAMP药物前列环素（PGI2）机理与血小板膜特异受体，激活腺苷酸环化酶，促进cAMP生成 抑制磷脂酶、环氧酶 促进钙库对钙的再摄取抑制血小板聚集双嘧达莫（潘生丁）机制抑制血小板黏附（1）抑制磷酸二酯酶活性；增加cAMP（2）增强内源性PGI2；抑制腺苷再摄取；应用（1）人工心脏瓣膜，与阿司匹林或华法

12、林联用；（2）周围血管病；（3）不能耐受阿司匹林的患者不良反应头痛、潮红、眩晕【西洛他唑 】作用机制 是磷酸二酯酶抑制剂，它能阻断磷酸二脂酶III，从而使血小板内的cAMP浓度升高，进而可以使游离钙更多地变成钙的储存颗粒，使血小板惰性化而抑制血小板的一次聚集。此外，cAMP增多可以使血小板内TXA2生成减少，使ADP和5HT释放减少，从而使血小板的二次聚集量减少。 慢性周围动脉闭塞性疾病为其主要适应证，已经我国药监局（SFDA）批准在国内上市。临床试验显示，100mg每日12次，有效率达76%88%。在美国、中国有大型临床试验结果证明可用于冠状动脉支架放置后预防再狭窄，结果显示良好，而且再狭窄

13、率也较对照组低。在日本、韩国都已批准用于预防脑卒中再复发的适应证。目前正在中国进行增加预防脑卒中再复发适应证的临床试验。 【西洛他唑 】临床应用三、特异性抑制ADP活化的药物噻氯匹啶氯吡格雷氯吡格雷（Clopidogral，Plavix，波力维）氯吡格雷为第代噻吡啶类化合物,自身无药理活性,少量经肝脏转化为活性代谢物,后者非竞争性不可逆阻断与血小板受体结合而抑制血小板功能 对ADP诱导的血小板聚集抑制活性比噻氯匹啶高30倍须经体内代谢才具疗效作用机制剪切力 GP IIb/IIIa 激活血小板聚集ADPTxA2膜 磷酸化 颗粒释放持续激活胶元凝血酶P2Y12 受体激活 ADP促凝血 表面凝血Tx

14、A2放大放大Adapted from: Platelets (2001) 12, 197209 氯吡格雷临床应用用于预防心梗、中风或外周动脉疾病史患者的动脉粥样硬化急性冠脉综合征预防PTCA术后再狭窄 其适应证和阿司匹林相似。噻氯匹啶剂量为250mg，每日1次或2次。由于它可抑制骨髓，引起中性粒细胞减少等，因此逐渐被氯吡格雷代替。后者一般先采用300-600mg负荷剂量，然后每日75mg。氯吡格雷的抗血小板作用呈现量效关系，在不同个体中有明显差异。 【噻氯匹定/氯吡格雷】临床应用300mgVS600mgVS900mg氯吡格雷对ADP诱导的最大血小板聚集率的影响：600mg优于300mg，但90

15、0mg与600mg相似。目前不支持对稳定型心绞痛患者联合应用氯吡格雷和阿司匹林，通常在冠状动脉支架术后或急性冠脉综合征初期内联合应用。【氯吡格雷】氯吡格雷：药代动力学特性氯吡格雷是一个前体药(自身没有活性)；85%在肠道被脂酶水解灭活，15%在肝脏转化为活性代谢物；血浆消除半衰期为8小时，活性代谢物半衰期为30分钟肝硬化病人血药浓度明显增高，但活性代谢产物浓度和抗血小板药效与健康人相似氯吡格雷：药效动力学特性活性代谢物与血小板P2Y12受体不可逆结合,使血小板永久失活口服后2小时起效，连续用药3-7天达稳态(聚集率抑制40-60%),停药5天恢复负荷量300mg快速起效3小时内达到全面抑制血小

16、板聚集作用女性作用弱于男性，肾功能障碍病人作用减弱氯吡格雷/ 双重抗血小板治疗需要吗？理由？ASA的安全性和有效性已经过百年证明ASA已为超过3亿人服用ASA已成为治疗动脉血栓病(AT)的金标准约10%的病人不能耐受ASA（美国50000例CAD病人18%）约8-38%的病人有ASA抵抗对急性期患者，单用ASA作用较弱不耐受患者需要可替代ASA的抗血小板药急性期患者需要可增强ASA的抗血小板药四、血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂 单克隆抗体：ReoPro （abciximab 阿昔单抗） 肽类：KGD环肽 Integrelin（eptifibatide，依替非巴肽） 非肽类衍生物：Tiro

17、fiban（替罗非班）分 类【血小板IIb/IIIa受体拮抗剂】作用机制： 阻断或妨碍血小板IIb/IIIa受体与纤维蛋白原等配体的特异性结合，有效的抑制各种血小板激活剂诱导的血小板聚集，防止血栓形成，从而达到抗血栓的目的。临床评价： 直接抑制血栓形成的关键和唯一通路，作用最强，最直接，最昂贵的抗血小板制剂。 糖蛋白b / a是血小板聚集的最后的共同途径，因此糖蛋白b / a拮抗剂是最强的抗血小板药。【血小板IIb/IIIa受体拮抗剂】GPIIb/a受体拮抗剂的共识：.能使术后急性缺血事件的发生率下降，急性事件包括急性心梗，死亡，紧急血管重建术等。2.三种b/a受体拮抗剂在中的作用均已得到全面

18、评价。其中阿昔单抗能使术后天内主要心血管事件下降，而依替巴肽和替罗非班可使之下降。.虽然所有患者应用b/a受体拮抗剂都能获益，但获益最大的是肌钙蛋白阳性或是合并糖尿病的高危患者。GPIIb/a受体拮抗剂的共识：.b/a受体拮抗剂对各种操作都是有益的。.b/a受体拮抗剂带来的临床益处的大小与其抑制血小板聚集的程度相关，剂量是决定其临床效果的重要因素。.b/a受体拮抗剂和过量的普通肝素合用可能会增加患者出血的危险性。其他抗血小板药物替格瑞洛：药理学特性：非噻吩吡啶类新一代抗血小板药物本身即活性化合物，无需CYP代谢，直接抑制P2Y12受体，快速起效，与P2Y12受体结合为可逆性疗效的优势：PLAT

19、O研究结果表明替卡格雷降低ACS患者主要终点事件率优于氯吡格雷，且出血风险二者相当不可忽视的副作用：PLATO研究发现明显高于氯吡格雷呼吸困难、心动过缓、高尿酸血症、非CABG相关的大出血争议仍存：出血定义的划分、入排标准的限定？真实世界中出血比例更高？bid的服药方式，患者依从性？A Promising Drug？其它研发中的抗血小板药物：应用前景(?)蛋白酶激活抑制剂（PAR1 antagonists）E5555SCH530348 (II期临床试验：TRANSCENDENCE PCI)血小板粘附抑制剂 (Platelet adhesion antagonists)：抑制胶原蛋白诱导的血小板

20、聚集C1qTNF-related protein-1DZ-697b其它血栓素（Thromboxane）抑制剂NCX4016S18886Ridogrel (II期临床试验，抗血小板治疗以外的适应证）ACS非血运重建患者的抗血小板治疗中国专家共识 2009ACS非血运重建患者抗血小板治疗建议抗血小板药物及治疗建议阿司匹林氯吡格雷GPIIb/IIIa受体拮抗剂关于抗血小板药物“反应的多样性”特殊人群的抗血小板治疗 出血并发症及处理 非血运重建治疗ACS患者的长期抗血小板治疗 糖蛋白b/a受体抑制剂ADP受体拮抗剂 血小板 血小板 ADP受体 潘生丁ASA血管红细胞血小板 抗血小板药物及治疗建议 抗血

21、小板治疗贯穿了冠心病治疗始终血小板活化是ACS发病机制的关键环节，斑块破裂的急性期，以及防治粥样硬化血栓形成的长期过程中均需要抗血小板目前抗血小板治疗主要包括三类:水杨酸类-ASA噻吩吡啶类抵克力得/氯吡格雷GPb/a拮抗剂替罗非班阿司匹林治疗建议 (一) NSTE-ACS所有患者，应尽早给予阿司匹林，负荷剂量150300mg，维持剂量为75100mg, 长期治疗ACS患者拟行CABG术前不建议停药STEMI患者无论是否接受纤溶治疗，初诊时阿司匹林150300mg嚼服，随后每天75150mg长期治疗阿司匹林治疗建议(二)有出血危险因素的患者，选择较低剂量阿司匹林(75mg-100mg/天)不能

22、耐受或禁忌使用阿司匹林的患者，可考虑长期使用氯吡格雷75mg/d替代因胃肠道出血而使用氯吡格雷替代阿司匹林时，应同时给质子泵抑制剂氯吡格雷治疗建议(一)NSTE-ACS患者,不准备进行早期（5天内）诊断性冠脉造影或CABG术者，所有患者立即给予氯吡格雷负荷剂量300mg，继之75mg/天。除非有出血的高风险，应持续应用12个月STEMI患者,无论是否采用纤溶治疗，应给予首剂负荷剂量300mg（75岁以上和出血高危的患者不用负荷剂量）,继之75mg/天，应至少持续两周14天，可考虑长期治疗，如1年氯吡格雷治疗建议(二)服用氯吡格雷患者，拟行择期CABG术患者，建议术前停用氯吡格雷至少5天，最好7

23、天，除非血运重建紧急程度大于出血危险如果患者有长期抗凝治疗的适应证：如慢性房颤和房扑，左心室血栓，应用华法林使INR控制在2-3，但此时联合应用阿司匹林和/或氯吡格雷会增加出血风险，应该严密监测。将INR调整在，阿司匹林剂量建议为75mg，氯吡格雷剂量为75mgGPIIb/IIIa受体拮抗剂治疗建议中高危NSTE-ACS患者(尤其TnT、ST或糖尿病)，可在氯吡格雷+ ASA基础上，加用GPIIb/IIIa拮抗剂不建议STEMI患者溶栓时联合应用GPIIb/IIIa受体拮抗剂，尤其是年龄大于75岁的患者GPIIb/IIIa拮抗剂应在抗凝治疗基础上应用(UFH或LMWH)出血危险较高患者慎用或禁忌；若应用GPIIb/IIIa受体拮抗剂，应监测血红蛋白和血小板计数关于抗血小板药物“反应的多样性” “ASA抵抗”或“氯吡格雷抵抗”的说法是不准确的,其实是血小板对于抗血小板药物反应多样性的体现服用ASA和/或氯吡格雷的患者，均不需常规检测血小板聚集抑制情况服用ASA和/或氯吡格