第五章单基因遗传病5

1、第五章 单基因(jyn)遗传病2012年5月共七十七页遗传病 遗传因素作为唯一或主要病因的疾病(jbng)。垂直传播数量分布有规律（家族性）先天性终身性共七十七页显（隐）性基因：控制(kngzh)显（隐）性性状的基因（A）（a）,显、隐性基因同时存在时显性基因起作用。等位基因表型和基因型：可观察到的性状称为表型，控制这个性状的基因（如Aa）称为基因型。等位基因：位于一对(y du)同源染色体的相同位置上控制某一性状的不同形态的基因。 纯（杂）合体：等位基因中两个基因相（不）同，如AA、aa (Aa)。显（隐）性性状：相对性状中能（不）在杂合体中表达出来的性状。共七十七页单基因(jyn)遗传:由

2、一对等位基因控制的遗传性状。共七十七页单基因遗传病（single-gene disorder, monogenic disorder） 由一对等位基因控制而引起的遗传病称为单基因遗传病，其传递(chund)遵循孟德尔遗传律。 共七十七页人类单基因(jyn)遗传病的主要遗传方式常染色体遗传(ychun)X连锁遗传Y连锁遗传常染色体显性遗传（AD）常染色体隐性遗传（AR）X连锁显性遗传（XD）X连锁隐性遗传（XR）共七十七页研究(ynji)方法 系谱：从先证者入手(rshu)，追溯调查其所有家族成员的数目、亲属关系及某种遗传病（或性状）的分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制而成的图解。系谱应包括

3、家族的正常成员需综合多个家族的系谱作综合分析系谱分析步骤 A、绘制系谱 B、找出患者分布情况 C、分析患者的性别比例 D、判断遗传方式 E、分析各成员的基因型共七十七页共七十七页OMIM 在线人类(rnli)孟德尔遗传/sites/entrez?db=omim共七十七页共七十七页1开头的号(100000-)指常染色体(显性)基因座位(zu wi)或表型；2开头的号(200000-)指常染色体(隐性)基因座位或表型；3开头的号(300000-)指X连锁基因座位或表型；4开头的号(400000-)指Y连锁基因座位或表型；5开头的号(500000-)指线粒体基因座位或表型；6开头的号(600000-

4、)指常染色体基因座位或表型。 共七十七页共七十七页 常于3045岁开始缓慢起病，大脑基底神经节变性导致进行性加重的不自主舞蹈(wdo)样动作和智能障碍，最终出现痴呆，病程持续1020年，患者最终死于各种并发症。 致病基因定位于4p16.3 (CAG)n 正常人 n=934 患者 n36常染色体显性遗传(ychun)(AD) 显性致病基因位于122号常染色体上的遗传病的遗传。例1：Huntington舞蹈病（OMIM#143100） 共七十七页一个(y )Huntington舞蹈病系谱共七十七页例子2：手指(shuzh)（趾）畸形短指并指多指共七十七页1、典型婚配类型(lixng)（1）Aa x

5、 aa 患者 正常 共七十七页（2）Ad x Ad 患者(hunzh) 患者(hunzh)共七十七页常染色体完全显性遗传(ychun)的特征男女患病机会相等系谱可见连续遗传患者双亲中必有一个为患者，多为杂合子，同胞(tngbo)约有1/2可能性为患者，患者子女中约有1/2将患病双亲无病时子女一般不患病（除非突变）男女比例系谱情况双亲、子女、同胞其他共七十七页常染色体隐性遗传(ychun)（AR）病 隐性致病基因引起的疾病称为常染色体隐性遗传病。只有个体基因型为纯合隐性（aa）才发病。 当个体处于杂合状态时,由于有显性基因的存在，致病基因的作用不能表现，所以杂合子不发病。这种表型正常但带有致病基

6、因的杂合子称为携带者。只有当隐性基因处于纯合状态时，隐性基因所控制的性状才能表现出来。因此(ync)临床上所见到的常染色体隐性遗传病患者，往往是两个携带者婚配所生的子女。共七十七页镰型红细胞 例1：镰状细胞(xbo)贫血 间歇性疼痛、贫血（红细胞缺乏）、严重感染以及重要器官损伤。 共七十七页共七十七页 例2：白化病（基因定位 11q14-q21)(ALBINISM, OCULOCUTANEOUS ,OCA OMIM#203100) 酪氨酸酶酪氨酸 黑色素 皮肤呈白色，毛发银白或淡黄色；虹膜呈淡红色或淡灰色，半透明，瞳孔淡红，视网膜无色素、畏光，眼球震颤，视力下降；病人(bngrn)对阳光很敏感

7、，日晒后，皮肤可增厚并发生鳞状上皮癌。白化病的发病是由于黑色素代谢障碍所致。共七十七页共七十七页1、典型婚配类型(lixng)（1）Dd x Dd 正常(携) 正常(携) 共七十七页子代基因型： DD Dd dd 表现型：正常 正常(携) 患者 概率(gil)： 1/4 2/4 1/4 概率比： 3 : 1 在表现型正常的同胞中,杂合子的概率是多少? 2/3共七十七页（2）DD x Dd 正常(zhngchng) 正常(zhngchng)(携) 共七十七页子代(zdi)基因型： DD Dd 表现型：正常 正常(携) 概率： 1/2 1/2 概率比： 1 : 1共七十七页（3）dd x Dd 患

8、者(hunzh) 正常(携) 共七十七页子代(zdi)基因型： dd Dd 表现型：患者 正常(携) 概率： 1/2 1/2 概率比： 1 : 1这种情况与AD易混淆,称为类显性遗传(qusidominant inheritance)共七十七页常染色体隐性遗传病特点(tdin)：男女发病机会均等系谱中往往看不到连续遗传(ychun)现象，常为散发性患者的双亲往往表型正常，但他们都是致病基因的携带者，生育患儿可能性为1/4，患儿正常同胞有2/3可能性为携带者；近亲婚配导致子女发病率比非近亲婚配高得多。共七十七页常染色体隐性遗传病分析时应注意(zh y)问题完全确认不完全确认（截短确认） 选择偏倚

9、 Weinberg先证者法 C = a (r 1)/a (s 1)a:先证者数 r:同胞(tngbo)中受累人数 s:同胞组人数 共七十七页亲缘关系(gun x)和近亲婚配 医学遗传学上通常将3代内有共同祖先的一些个体称为近亲。 近亲婚配的危害主要是子女中患病风险比非近亲婚配高，这是由于近亲婚配后代基因(jyn)纯合的几率比随机婚配高。因此近亲婚配会增加群体中隐性遗传病的发病率。 亲缘系数：有共同祖先的两个人，在某一位点上具有同一基因的概率。共七十七页亲缘系数可用系谱中两者间连线的级数(j sh)来判别。一级亲属：彼此间连线(lin xin)只有一级，如红虚线所示2和5间；二级亲属：彼此间连线

10、有二级，如蓝虚线所示6和3间；三级亲属：彼此间连线有三级，如紫虚线所示2和4间。一级亲属：彼此间基因相同的概率为1/2的亲属。二级亲属：彼此间基因相同的概率为1/4的亲属。三级亲属：彼此间基因相同的概率为1/8的亲属。共七十七页 近亲婚配时子女患病风险比非近亲婚配者高，而且(r qi)疾病越少见，这种倾向越明显。这是由于近亲之间从共同祖先继承了某些相同的致病基因所致。婚配方式群体中携带者频率亲代同为携带者频率子代患病风险非近亲婚配1/1501/1501/1501/1501/150 1/4近亲婚配1/1501/1501/81/1501/8 1/4注：1/4为双亲都为肯定(kndng)携带者的子代

11、患病风 险，1/8为亲代间的亲缘系数（表亲）。共七十七页X连锁(lin su)遗传定义 控制某些(mu xi)性状的基因在X染色体上，这些基因将随X染色体的行动而传递。分类 X连锁隐性遗传（XR） X连锁显性遗传（XD）交叉遗传 X连锁遗传中，男性的致病基因只能从母亲传来，将来传给女儿，不存在由男性向男性的传递。共七十七页X连锁(lin su)显性遗传（XD）基本概念： 正常(zhngchng)：XbXb XbY 患者: XBXb XBXB XBY, 后二者病情严重定义：一种显性性状的基因位于X染色体上的遗传方式。共七十七页抗Vit D性佝偻病患者（左）体矮，生长(shngzhng)缓慢例：抗

12、Vit D性佝偻病 P、Ca吸收不良，骨骼发育畸形，导致O形腿、多发性骨折、生长(shngzhng)缓慢等、加大Vit D剂量亦不能改善。共七十七页1、典型婚配类型(lixng)（1）XHX x XY 女性患者 正常男性 共七十七页子代基因：XHX XHY XX XY 表现型：患者(女) 患者(男) 正常(女) 正常(男) 概率： 1/4 1/4 1/4 1/4 概率比： 1 ： 1 : 1 : 1每胎出生(chshng)患者的机会是1/2,男、女机会均等。共七十七页（2）XHY x XX 男性患者(hunzh) 正常女性 共七十七页子代基因: XHX XY 表现型: 女性患者(hunzh)

13、正常男性 概率: 1/2 1/2 概率比: 1 : 1女儿均得病，儿子均正常。共七十七页XD系谱特点 1、系谱中女性患者多于男性患者（2 :1）,女性 患者病情可较轻； 2、系谱中可见连续遗传； 3、患者双亲中有一方是患者； 4、男性患者的后代中，女儿都患病(hun bn)，儿子都正常，女性患者的后代中，子女各有1/2发病风险。一个(y )抗Vit D性佝偻病的系谱8122134567123456789共七十七页X连锁(lin su)隐性遗传（XR）基本概念： 正常女性：XBXB 正常男性(nnxng)：XBY 携带者： XBXb 患者：XbXb XbY 定义：一种隐性性状的基因位于X染色体上

14、的遗传方式。例：红绿色盲、甲型血友病共七十七页共七十七页血友病A患者(hunzh)皮下出血共七十七页共七十七页共七十七页携带血友病A致病基因(jyn)的Victoria女王（18191901） 共七十七页1、典型婚配类型（1）XhY x XX 男性(nnxng)患者 正常女性 共七十七页子代基因: XhX XY 表现型: 正常女性(nxng)(携) 正常男性 概率: 1/2 1/2 概率比: 1 : 1共七十七页（2）XhX x XY 女性(携) 正常(zhngchng)男性共七十七页子代基因: XhX XhY XX XY 表现型:女性(携) 男性患者 正常(zhngchng)女性 正常(zh

15、ngchng)男性 概率: 1/4 1/4 1/4 1/4 概率比: 1 : 1 : 1 : 1每胎出生患者的机会是1/4，儿子中患者的概率1/2，女儿全部正常,其中1/2的概率为携带者。共七十七页（3）XhX x XhY 女性(nxng)(携) 男性患者共七十七页子代基因: XhX XhY XhXh XY 表现型:女性(携) 男性患者 女性患者 正常男性 概率: 1/4 1/4 1/4 1/4 概率比: 1 : 1 : 1 : 1每胎出生(chshng)患者的机会是1/2,男、女机会均等。共七十七页XR遗传(ychun)特征人群中男性患者远多于女性患者，系谱中往往只有男性患者；家族性病例中，

16、一般无连续传递现象，但可能每一代都有人发病；男性患者的兄弟、姨表兄弟、外祖父、外孙、舅父、外甥也有可能是患者，母亲一定是携带者，姐妹可能为携带者；女性患者的父亲一定是患者，母亲一定是携带者;双亲(shungqn)无病时，儿子可能发病，女儿不会发病。共七十七页（四） Y连锁(lin su)遗传概念 一种(y zhn)遗传性状的基因在Y染色体上，此性状必将随Y染色体的行动而传递。特点 父传于子，女性无此性状。例：毛耳基因。毛耳：外耳道毛特长共七十七页影响(yngxing)单基因遗传病的因素表现度外显率拟表形基因(jyn)的多效性遗传异质性遗传早现从性遗传限性遗传遗传印记亲缘系数和近亲结婚延迟显性X

17、染色体失活不完全显性遗传不规则显性遗传共显性遗传基因突变共七十七页 一、表现度 基因在个体中的表现程度，或具有同一(tngy)基因型的不同个体或同一(tngy)个体的不同部位，由于遗传背景的不同所表现出的程度可有显著的差异。共七十七页二、外显率 一定基因型的个体形成(xngchng)一定表型的百分率完全外显率：外显率为100%不完全外显率：外显率100%共七十七页三、拟表形 由于环境因素的作用使个体(gt)的表型恰好与某一特定基因所产生的表型相同或相似。 如严重蛋白质缺乏引起的恶性营养不良症(kwashiokor)，症状类似于遗传性疾病白化病。共七十七页共七十七页返回(fnhu)共七十七页四、

18、基因多效性(pleiotropy)一个或一对(y du)突变基因产生的多种继发效应。如：半乳糖血症(galactosemia )(AR)原发缺陷：缺乏磷酸半乳糖尿苷酰转移酶 继发症状(zhngzhung)： 1、黄疸 2、腹水 3、肝硬化 4、白内障 5、智力障碍五、遗传异质性(genetic heterogeneity)一种性状可以由多个不同的基因控制。这样看是不顺眼点，这样看是不顺眼点，共七十七页十七、同一(tngy)基因可产生显性或隐性突变同一基因的不同突变可引起(ynq)不同方式的遗传病。六、表型异质性同一基因的不同突变可产生不同的表型。共七十七页七、遗传早现(genetic anti

19、cipation) 一些遗传病在世代传递过程中有发病(f bng)年龄提前且病情症状逐代加剧的现象。 遗传性小脑性运动共济失调（Marie型）共七十七页十一、遗传印迹 是指同一基因会随着它来自父源或母源而有不同的表现。如：Huntington舞蹈病 母源遗传：子女的发病年龄不会(b hu)提前，症状不会(b hu)加重。 父源遗传：子女的发病年龄会提前，症状会加重。共七十七页十一(ShY)、延迟显性杂合子在生命的早期，因致病基因不表达或表达尚不足以引起明显(mngxin)的临床表现，只在达到一定年龄后才表现出疾病。出生时已有症状：先天性肾上腺皮质增生症，某些耳聋出生后不久发病：苯丙酮尿症，半乳

20、糖血症儿童期发病：Duchenne肌营养不良症，黑朦性白痴青春期发病：肢带型肌营养不良症发病年龄差异较大： Huntington舞蹈病共七十七页八、不稳定性重复 一些遗传病由动态突变(tbin)所引起，即DNA分子中的某些短串联重复序列发生不稳定性重复导致疾病。如：脆性X染色体智力障碍综合征，FMR-1基因5不翻译区有不稳定的(CGG)n重复序列。 (CGG)n 正常人 n=650 患者 n=52200共七十七页九、从性遗传(sex-conditioned inheritance) 位于常染色体上的基因，由于性别的差异而显示(xinsh)出男女型分布上的差异或基因表达程度上的差异。 如：秃顶

21、原发性血色素病共七十七页十、限性遗传(sex-limited inheritance) 位于常染色体上的基因，由于基因表达的性别限制，只在一种性别表现，而在另一种性别完全(wnqun)不表现。 如：子宫阴道积水症 前列腺癌共七十七页十三 X染色体失活（X inactivation) X伴性隐性遗传的女性杂合子表现出临床(ln chun)症状。 这是因为女性X染色体有随机失活现象，机遇使她大部分细胞中带有正常基因的X染色体失活，而带有隐性致病基因的那条X染色体恰好有活性，从而表现出或轻或重的临床症状。共七十七页 十四、不完全(wnqun)显性遗传 某些单基因遗传的性状，杂合体(h t)的表型介于纯合体(h t)显性和纯合体(h t)隐性之间的遗传方式。AAAaaa共七十七页十五、不规则显性遗传多指（趾） 不完全(wnqun)外显率 & 表现度不一致I3 应患有多指而未表达出来不完全(wnqun)外显1234